Luận văn Thạc sĩ: Tổng hợp hợp chất 4-methylquinolin-2(1H)-on thế chứa đường

Luận văn thạc sĩ ngành Hóa học Hữu cơ trình bày quy trình tổng hợp hợp chất 4-methylquinolin-2(1H)-on thế chứa hợp phần đường bằng xúc tác lỏng ion.

• Tác giả: Đỗ Thị Dung
• Người hướng dẫn: GS.TS Nguyễn Đình Thành
• Trường học: Đại học Quốc gia Hà Nội - Trường Đại học Khoa học Tự nhiên
• Chuyên ngành: Hóa học Hữu cơ
• Đề tài: Tổng Hợp Một Số Hợp Chất 4-Methylquinolin-2(1H)-On Thế Có Chứa Hợp Phần Đường
• Loại tài liệu: Luận văn Thạc sĩ Khoa học
• Năm xuất bản: 2017
• Địa điểm: Hà Nội

Tóm tắt

I. Tổng Quan Về Quinolinon Và Ứng Dụng Trong Tổng Hợp Hữu Cơ

Quinolinon là một lớp hợp chất dị vòng quan trọng trong lĩnh vực hoá học hữu cơ và dược phẩm. 4-methylquinolin-2(1H)-on đặc biệt được quan tâm vì tính chất sinh học đa dạng và khả năng ứng dụng cao. Các hợp chất này có cấu trúc vòng hai chứa atom nitơ, tạo nên tính chất điện tử độc đáo. Nghiên cứu về tổng hợp quinolinon thế có chứa hợp phần đường giúp mở ra những khả năng ứng dụng mới trong y dược. Các phương pháp tổng hợp hiện đại đã cải thiện hiệu suất và giảm chi phí sản xuất. Việc phát triển các phương pháp tổng hợp bền vững là xu hướng chính của ngành công nghiệp hiện nay.

1.1. Cấu Trúc Và Tính Chất Của Quinolinon

Cấu trúc quinolinon gồm một vòng benzene nối với vòng pyridinon. Tính chất hóa học của quinolin phụ thuộc vào các nhóm thế trên vòng. Độ ổn định nhiệt của hợp chất 4-methylquinolin-2(1H)-on cho phép áp dụng trong nhiều phản ứng tổng hợp phức tạp. Các tính chất điện tử và stereo của vòng quinolinon ảnh hưởng lớn đến hoạt tính sinh học.

1.2. Hoạt Tính Sinh Học Của Các Quinolinon Thế

Các hợp chất 4-methylquinolin-2(1H)-on thế thể hiện nhiều hoạt tính sinh học quan trọng. Các nghiên cứu cho thấy chúng có khả năng kháng khuẩn, kháng viêm và chống ung thư. Hợp phần đường được gắn vào cấu trúc quinolinon làm tăng độ tan trong nước và cải thiện khả năng sinh học của hợp chất.

II. Phương Pháp Tổng Hợp Sử Dụng Chất Lỏng Ion Làm Xúc Tác

Chất lỏng ion (IL) là những chất có nhiệt độ nóng chảy dưới 100°C, thường được sử dụng làm xúc tác trong tổng hợp hữu cơ. Tổng hợp 4-methylquinolin-2(1H)-on bằng chất lỏng ion mang lại nhiều lợi ích so với phương pháp truyền thống. Các loại chất lỏng ion như [Bmim]OH, [Bmim]OAc, [DAPmim]OAc đã được khảo sát chi tiết. Phương pháp này tối ưu hóa hiệu suất phản ứng và giảm tác hại môi trường. Việc sử dụng chất lỏng ion cho phép tái sử dụng xúc tác, tiết kiệm chi phí sản xuất.

2.1. Cấu Trúc Và Đặc Tính Của Chất Lỏng Ion

Chất lỏng ion thường bao gồm một cation imidazolium và một anion. Cation [Bmim]+ là 1-butyl-3-methyl-1H-imidazolium được sử dụng rộng rãi. Các anion như hydroxid (OH⁻), acetate (OAc⁻) thay đổi tính chất hoạt tính xúc tác của chất lỏng ion. Khả năng hòa tan và tái sử dụng là ưu điểm chính của chất lỏng ion.

2.2. Khảo Sát Các Xúc Tác Chất Lỏng Ion

Nghiên cứu so sánh các xúc tác khác nhau như [Bmim]OH, [Bmim]OAc, [DAPmim]OAc và [HOCH2CH2NH3]OAc cho phản ứng tổng hợp 4-methylquinolin-2(1H)-on. Hiệu suất phản ứng với mỗi xúc tác khác nhau, [Bmim]HSO₄ cho kết quả tốt nhất. Điều kiện tối ưu bao gồm nhiệt độ, thời gian phản ứng và lượng xúc tác được xác định thông qua khảo sát toàn diện.

III. Tổng Hợp Các Hợp Chất 4 Methylquinolin 2 1H on Thế Có Chứa Hợp Phần Đường

Tổng hợp các hợp chất 4-methylquinolin-2(1H)-on thế được thực hiện thông qua phản ứng vòng hoá của acetoacetanilide dưới tác dụng xúc tác chất lỏng ion. Các hợp chất 3a-h với các nhóm thế khác nhau trên vòng benzene đã được tổng hợp thành công. Việc gắn hợp phần đường vào cấu trúc quinolinon được thực hiện thông qua các phản ứng hóa học bổ sung. Qui trình tổng hợp chung cho phép sản xuất đa dạng các dẫn xuất. Các hợp chất tổng hợp được được đặc trưng bằng các phương pháp phổ học khác nhau.

3.1. Qui Trình Tổng Hợp Chung Cho 4 Methylquinolin 2 1H on Thế

Phản ứng vòng hoá acetoacetanilide diễn ra ở nhiệt độ 100-150°C trong chất lỏng ion. Lượng xúc tác được kiểm soát chặt chẽ để đạt hiệu suất phản ứng cao nhất. Thời gian phản ứng thường trong khoảng 4-8 giờ tùy vào nhóm thế. Sau phản ứng, sản phẩm được trích xuất và tinh chế bằng kỹ thuật cột sắc ký.

3.2. Đặc Tính Hóa Học Của Các Hợp Chất Tổng Hợp

Các hợp chất 3a-h hiển thị tính chất hóa học đa dạng tùy vào nhóm thế. Điểm nóng chảy các hợp chất nằm trong khoảng 180-280°C. Phổ 1H NMR và 13C NMR xác nhận cấu trúc hóa học. Hoạt tính sinh học được đánh giá cho các hợp chất này.

IV. Phản Ứng Click Và Chuyển Hoá Thành Tetrazolo 1 5 a Quinolin

Phản ứng click giữa 2-azido-4-methylquinolin thế và alkyne cho phép tạo ra 5-methyltetrazolo[1,5-a]quinolin, một lớp hợp chất dị vòng mới. Chuyển hoá từ 2-cloro-4-methylquinolin sang azido dẫn xuất được thực hiện bằng natri azide. Phản ứng với propargyl tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranoside cho phép gắn hợp phần đường vào cấu trúc tetrazolo quinolin. Các hợp chất 5a-f tổng hợp được thể hiện hoạt tính sinh học đáng kể. Phương pháp này mở ra hướng phát triển mới cho hoá học dược phẩm.

4.1. Tổng Hợp 2 Cloro 4 Methylquinolin Thế

Chlorination của 4-methylquinolin-2(1H)-on bằng POCl₃ trong pyridine cho phép tạo ra 2-cloro-4-methylquinolin thế (4a-f). Hiệu suất phản ứng thường đạt 70-85%. Điều kiện tối ưu bao gồm tỷ lệ khối lượng chất và nhiệt độ phản ứng. Các sản phẩm được tinh chế và xác định cấu trúc.

4.2. Phản Ứng Azidation Và Click Chemistry

Chuyển hoá azide bằng natri azide trong DMSO tạo ra 2-azido-4-methylquinolin thế. Phản ứng click 1,3-đipolar cycloaddition giữa azido và alkyne được xúc tác bằng CuI. Hợp phần đường được gắn thông qua propargyl glucopyranoside. Các tetrazolo quinolin (5a-f) tổng hợp được có hoạt tính kháng khuẩn tốt.

Trích đoạn nội dung tài liệu

MỞ ĐẦU Như đã biết nhân quinolin là một lớp hợp chất dị vòng quan trọng trong nhiều sản phẩm tổng hợp và thiên nhiên. Một số dẫn xuất quinolone phân lập được từ nguồn thiên nhiên hoặc có được bằng con đường tổng hợp là quan trọng đối với hóa y học và y sinh học ứng dụng [15,26]. Thực sự là các dẫn xuất quinolin nằm trong số các hợp chất lâu đời nhất đã được sử dụng để điều trị một loạt các bệnh. Vỏ cây canh ki na chứa hoạt chất quinine được sử dụng để điều trị bệnh tim đập nhanh và bệnh sốt rét từ hơn 200 năm trước [32].

Vào đầu thế kỉ 20, quinidine, một đồng phân dia của quinine được công nhận là một hợp chất chống loạn nhịp tim mạnh nhất đã được phân lập từ cây canh ki na [51]. Bộ khung quinolin thường được sử dụng trong việc thiết kế nhiều hợp chất tổng hợp với tính đa dạng dược lí, chẳng hạn như, chống bệnh sốt rét [17,25,33], chống viêm [16], chống ung thư, diệt khối u [27,28,31], kháng virus [21], kháng khuẩn [4,37,39], chống nấm [25], trừ giun sán [42], trợ tim [8,10], chống co giật [30], giảm đau [22], chống béo phì [50],…Ngoài ra, các dẫn xuất quinolin còn được sử dụng trong tổng hợp thuốc diệt nấm, thuốc diệt virus, thuốc kháng sinh, ancaloid, hóa chất cao su và hương liệu [29]. Chúng cũng được sử dụng như là các polymer, chất xúc tác, chất ức chế ăn mòn, chất bảo quản, và cũng như là dung môi cho nhựa và terpene. Ngoài ra, các hợp chất này còn được ứng dụng làm chất xúc tác kim loại chuyển tiếp cho sự đồng trùng hợp và hoá học phát quang [45].

Dẫn xuất quinolin cũng hoạt động như chất chống tạo bọt ở nhà máy lọc dầu [11]. Do tầm quan trọng được đề cập, việc tổng hợp các quinolin thế đã là một chủ đề được quan tâm rất lớn trong hóa học hữu cơ. Có rất nhiều phương pháp có sẵn để tổng hợp các quinolin vòng ngưng tụ, trong đó phương pháp tiếp cận Vilsmeier- Haack đã được Katritzky và công tác khám phá ra gần đây. Hiện nay, việc tổng hợp quinolin và các chất tương tự benzo/dị vòng ngưng tụ có mang nhóm chức đã được thực hiện từ phản ứng của các α-oxoketen-N,S-acetal với tác nhân Vilsmeier- Haack.

Đây là phương pháp tổng hợp vòng quinolin được chú ý vì các chất thuốc kháng vi trùng mạnh như ciprofloxacin, norfloxacin, ofloxacin đều có cấu phần quinolin trong cấu trúc. Trong thực tế, hợp chất 2-cloroquinolin-3-carbaldehyd, hợp chất trung gian chính, là một chất đầu tốt cho việc điều chế dẫn xuấtquinolin khác nhau [3,5,6,35,36,40,47]. Hoá học carbohydrate là ngành khoa học đã và đang phát triển mạnh mẽ. 1 Carbohydrat là những hợp chất giữ chức năng chìa khoá trong việc nhận diện tế bào, phát triển tế bào, phân biệt và báo hiệu sự truyền tính trạng của tế bào.

Bên cạnh đó, carbohydrat còn là những đơn vị cấu trúc quan trọng trong nhiều hợp chất có hoạt tính sinh học [41]. Mặt khác, các hợp chất isocyanat của các mono- và disaccaride và một số sản phẩm chuyển hoá của chúng như thiourea, thiosemicarbazid đã được nhiều nhà nghiên cứu quan tâm [9,12,24,48]. Một số tác giả nhận thấy các hợp chất thiosemicarbazon có chứa hợp phần đường có nhiều tính chất hóa lí và dược lí quan trọng như khả năng tạo phức [14,23,34,44], hoạt tính sinh học [13,19,34,44,46,53]. Ngoài ra, chúng còn là tiền chất trong tổng hợp các nhân dị vòng khác nhau [20,54].

Với đề tài là “Tổng hợp một số hợp chất 4-methylquinolin-2(1H)-on thế có chứa hợp phần đường”, trong bản luận văn Thạc sĩ Hoá học này, tôi tập trung vào các nội dung nghiên cứu như sau: - Tổng hợp một số chất lỏng ion như [Bmim]OH, [Bmim]OAc, [DAPmim]OAc, [HEA]OAc. - Tìm xúc tác tối ưu cho phản ứng tổng hợp 4-methylquinolin-2(1H)-on thế. -Tổng hợp một số 4-methylquinolin-2(1H)-on thế bằng phản ứng Knorr sử dụng xúc tác chất lỏng ion trong điều chế các acetoacetanilide thế trung gian. - Chuyển hoá các 4-methylquinolin-2(1H)-on thế nhận được thành các hợp chất 2- cloro tương ứng.

- Chuyển hoá các hợp chất 2-cloro-4-methylquinolin thế với natri azid. - Nghiên cứu phản ứng của sản phẩm chuyển hoá trên với propargyl tetra-O-acetyl- β-D-glucopyranoside. 2 Chƣơng 1- TỔNG QUAN 1. TỔNG QUAN VỀ QUINOLINON 1.

Giới thiệu về quinolinon Thuật ngữ "quinolon" đề cập tới sự kết hợp của một nhân benzen với một vòng pyridon. Trong đó, có hai dẫn xuất keton của pyridon với sự khác biệt ở vị trí của nhóm chức cacbonyl trong vòng dị vòng. Chúng được gọi là benzo-α-pyridon, thường được đặt tên quinolin-2-on (hoặc carbostyril hoặc coumarin-1-aza) và benzo-γ-pyridon, thường được gọi là quinolin-4-on. H H N  N  O     O benzo--pyridon benzo--pyridon Hình 1.

Công thức cấu tạo của benzopyridon Quinolon là nhóm thuốc kháng khuẩn có hoạt phổ, có tác động lớn trên lĩnh vực của kháng sinh hóa trị liệu, được sử dụng rộng rãi để điều trị các bệnh nhiễm khuẩn nặng và nguy hiểm. Điều này có được là vì chúng có khả năng cung cấp nhiều các đặc tính của một loại kháng sinh lí tưởng, kết hợp hiệu lực cao, sinh khả dụng tốt, có thể dùng theo đường uống và tiêm tĩnh mạch, mức độ huyết thanh cao, một khối lượng lớn phân bố cho thấy nồng độ trong mô tỉ lệ có tác dụng phụ thấp. Nhiều nghiên cứu đã cố gắng để tạo nên các thuộc tính tiềm năng của quinolon. Sự phát triển của quinolon thực tế bắt nguồn từ sự phát hiện của acid nalidixic năm 1962.

Nó là một sản phẩm phụ của nghiên cứu sốt rét, đại diện đầu tiên của các quinolon mà đã được tìm thấy. Có hiệu quả chống lại một số vi khuẩn Gram âm, vi sinh vật và sở hữu thuộc tính cho điều trị nhiễm trùng đường tiết niệu [8]. 3 O COOH H3C N N C2H5 Nalidixic Acid Quinolon là một thuốc kháng sinh tổng hợp đã được sử dụng rộng rãi trên thập kỷ nay, với nhiều dẫn xuất mới. Người ta đã biết nhiều hơn, rõ hơn về quinolon về mặt cấu tạo hóa học như thay đổi nhóm mới vào vị trí C ở nhân 4 - quinolon sẽ cho một dẫn xuất mới về tính chất, tác dụng: dược động học, vi sinh học, tác dụng phụ, tính kháng thuốc của nó.Tính chất của quinolin 1.

Tính chất vật lý Quinolin là chất lỏng, có nhiệt độ sôi khá cao 257oC và thể hiện tính base. Phản ứng thế electrophil Trong môi trường acid mạnh, quinolin đi vào phản ứng thế electrophil ở dạng muối và khi đó sự thế xảy ra ở vị trí 5 và 8, nghĩa là chỉ xảy ra ở bên vòng benzen[4]. NO2 1) HNO3/H2SO4 0 oC, 30ph + 2) Bazo N N N NO2 Nguyên nhân sự hướng như thế là do khi proton hóa thì vòng pyridin bị mất hoạt hóa. Phản ứng thế nucleophil Quinolin có thể tương tác với các tác nhân nucleophil mạnh và có tính chọn lọc cao.

Trong các phản ứng này tác nhân nucleophil tấn công ưu tiên vào vị trí 2 của vòng quinolin[4]. Phản ứngoxy hoá Quinolin tương đối bền vững đối với các tác nhân oxy hoá thông thường. 4 nhưng nếu dùng các tác nhân oxi hoá mạnh như KMnO 4/H2SO4 thì quinolin được chuyển hóa thành acidpyridin-2, 3-dicacboxylic[4]. COOH [O] KMnO4/H2SO4 N N COOH 1.

Phản ứng khử hóa Quinolin tương đối bền đối với các tác nhân khử hóa yếu, nhưng các chất khử mạnh như: Zn/HCl, Sn/HCl…. Thì có thể chuyển hóa chúng thành dẫn xuất 1,2,3, 4-tetrahidro tương ứng, nghĩa là trong phản ứng khử hóa thì vòng benzen bền hơn vòng pyridin. Phƣơng pháp tổng hợp Phản ứng giữa các amin thơm khác nhau và ethyl acetoacetat đã được khám phá nhiều trong thời gian gần đây. Sự tấn công của amin vào carbonyl keton được ưu tiên khi phản ứng khởi tạo được thực hiện ở nhiệt độ phòng trong một môi trường acid, trong khi đó, sự tấn công của amin vào nhóm chức ester xảy ra khi phản ứng được tiến hành ở nhiệt độ 110-140°C, do phản ứng này được tạo điều kiện thuận lợi về mặt nhiệt động học.

Mặc dù, sự tổng hợp của các quinolin cũng đã được ghi nhận với một loạt các điều kiện phản ứng có sẵn, nhưng có rất nhiều những hạn chế trong ứng dụng chung của nó. Ví dụ, điều kiện có tính acid độc hại là cần thiết trong bước thứ hai của quá trình tổng hợp của 4-methyl-2-hydroxy-quinolin và sự tạo thành 2-methyl- 4-hydroxy-quinolin liên quan đến sự đóng vòng của ethyl β-anilinocrotonat trong các dung môi có điểm sôi cao như diphenyl ether hoặc parafin lỏng. Việc tổng hợp 4-methyl-2-hydroxy và 2-methyl-4-hydroxyquinolin là con đường rất quan trọng bởi vì các ứng dụng của chúng được dùng như là tiền chất của các tổng hợp dị vòng và các chuyển hóa hóa học. Hợp chất 4-methyl-2-hydroxyquinolin được tổng hợp bằng phương pháp one-pot không có mặt của dung môi, trong khi đó, 2-methyl-4-hydroxyquinolin được tổng hợp dưới điều kiện có tính acid êm dịu, không dung môi và không cần xúc tác [18].

5 CH3 O O R H2SO4 R NH CH3 0 N O Acetoacetanilid C H R + CH3COCH2COOEt NH2 O CH3 O Ph2O R R NH N CH3 H OC2H5 Ethyl _anilinocrotonat Phương pháp sớm nhất tổng hợp quinolin-2-on là phản ứng ngưng tụ andol nội phân tử xúc tác bazo tạo liên kết C3-C4 ( tổng hợp Friedlander) và phản ứng đóng vòng xúc tác acid của β-ketoanilid tạo liên kết C9-C4 ( tổng hợp Knorr). Sau đó có một loạt các phương pháp tổng hợp quinolon như phản ứng Heck, phản ứng Horner-Wadsworth-Emmons. Tuy nhiên trong thực nghiệm đã sử dụng phương pháp tổng hợp từ amin tạo acetoacetanilid theo phương pháp tổng hợp Knorr để tổng hợp các hợp chất của 4- methyl-quinolin-2(1H)-on do nó thuận tiện, dễ thực hiện và hiệu suất khá cao. Tổng hợp bằng phản ứng Knorr a.

Phản ứng đóng vòng Knorr Acetoacetanilid trải qua phản ứng đóng vòng tạo dẫn xuất của quinolin-2-on [23]. Anilid được chuẩn bị bằng hỗn hợp phản ứng anilin với một β-ketoeste. Phản ứng được tiến hành với sự có mặt của acid Bronsted mạnh như acid metansulfonic, acid sulfuric, acid sulfuric- acid photphoric hoặc anhydrit acetic-acid sulfuric hoặc một acid Lewis như AlCl3 [26]. Phản ứng cộng Michael dẫn đến hình thành khung quinolin 6 b.

Phản ứng oxi hóa Các quinolin-4-aldehyd thường được tổng hợp thông qua phản ứng oxi hóa các 4-methylquinolin tương ứng với selen dioxide. Theo một số tài liệu [10, 11] đã chỉ ra rằng, selen dioxide hoạt động như một tác nhân oxi hóa trong khoảng nhiệt độ rộng. Ngoài ra trong một số trường hợp mô tả rằng selen dioxide hoạt động như một tác nhân dehydro hóa nhẹ. Mặt khác, tác nhân này còn bẻ gãy liên kết C-C cùng kiểu tác động như chất oxi hóa Pb(COOCH3)4.

Mặc dù ở nhiệt độ 350-400oC hoặc cao hơn, khi mà sự oxi hóa của SeO2 khó nhận ra, tính oxi hóa trên là đặc trưng duy nhất của SeO2.