Luận văn thạc sĩ kỹ thuật hóa học synthesis of quinazolinones using metal organic frameworks vnu 21 and sulfated mof 808 as heterogeneous catalysts

Luận văn tổng hợp quinazolinone sử dụng xúc tác dị thể MOF (VNU-21, sulfated MOF-808). Nghiên cứu kỹ thuật hóa học, Đại học Quốc Gia Hà Nội.

• Tác giả: Võ Hoàng Yến
• Người hướng dẫn: Gs. Ts Phan Thanh Sơn Nam
• Trường học: Đại học Bách Khoa - ĐHQG-HCM
• Chuyên ngành: Kỹ thuật Hóa học
• Đề tài: Synthesis Of Quinazolinones Using Metal-Organic Frameworks (VNU-21 And Sulfated Mof-808) As Heterogeneous Catalysts
• Loại tài liệu: Luận văn thạc sĩ
• Năm xuất bản: 2018
• Địa điểm: Hồ Chí Minh

Mục lục chi tiết

• LỜI CẢM ƠN
• TÓM TẮT
• DANH MỤC HÌNH ẢNH
• DANH MỤC BẢNG BIỂU
• DANH MỤC SƠ ĐỒ
• DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT VÀ KÝ HIỆU
• 1. CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU
• 1.1. Giới thiệu về khung hữu cơ - kim loại
• 1.2. Ứng dụng trong xúc tác
• 1.3. Tổng hợp các quinazolinone
• 2. CHƯƠNG 2: TỔNG HỢP CÁC DẪN XUẤT QUINAZOLINONE CÓ NHÓM THẾ ARYL
• 2.1. Nguyên liệu và thiết bị
• 2.2. Tổng hợp khung hữu cơ - kim loại VNU-21
• 2.3. Kết quả và thảo luận
• 2.4. Tổng hợp và đặc trưng VNU-21
• 3. CHƯƠNG 3: TỔNG HỢP QUINAZOLINONE CÓ NHÓM THẾ ALKYL VÀ CÁC DẪN XUẤT
• 3.1. Nguyên liệu và thiết bị
• 3.2. Tổng hợp xúc tác
• 3.3. Kết quả và thảo luận
• 3.4. Tổng hợp và đặc trưng MOF-808 và MOF-808 sulfate hóa
• 4. CHƯƠNG 4: KẾT LUẬN
• 4.1. Kiến nghị cho các nghiên cứu tiếp theo
• 5. CHƯƠNG 5: THÔNG TIN BỔ TRỢ
• 5.1. Dẫn xuất quinazolinone có nhóm thế aryl
• 5.1.1. Phụ lục 1: Đường chuẩn
• 5.1.2. Phụ lục 2: Dữ liệu đặc trưng
• 5.1.3. Phụ lục 3: Dữ liệu đặc trưng của các dẫn xuất quinazolinone: Dữ liệu phổ NMR cho tất cả các sản phẩm
• 5.2. Dẫn xuất quinazolinone có nhóm thế alkyl
• 5.2.1. Phụ lục 1: Tính toán đường chuẩn cho 2-methylquinazolin-4(3H)-one
• 5.2.2. Phụ lục 2: Dữ liệu đặc trưng
• 5.2.3. Phụ lục 3: Dữ liệu đặc trưng của quinazolinone có nhóm thế alkyl và các dẫn xuất

Tóm tắt

I. Tổng Quan Phương Pháp Synthesis Quinazolinones Bằng MOFs

Tổng hợp Quinazolinones là một lĩnh vực quan trọng trong hóa học hữu cơ, với ứng dụng rộng rãi trong dược phẩm và nông nghiệp. Các phương pháp tổng hợp truyền thống thường gặp nhiều hạn chế về hiệu suất, tính chọn lọc và tác động môi trường. Việc sử dụng Metal-organic frameworks (MOFs) như một chất xúc tác dị thể mở ra hướng đi mới, hứa hẹn khắc phục những nhược điểm trên. MOFs mang lại diện tích bề mặt lớn, khả năng tùy biến cấu trúc và tính ổn định cao, tạo điều kiện thuận lợi cho phản ứng Catalysis in chemical engineering. Heterogeneous catalysis sử dụng MOF catalysts for organic synthesis đang thu hút sự quan tâm lớn từ cộng đồng nghiên cứu, đặc biệt trong bối cảnh Green chemistry và Sustainable synthesis.

1.1. Giới thiệu về Quinazolinones và ứng dụng đa dạng

Quinazolinones là một lớp hợp chất dị vòng quan trọng, được biết đến với nhiều hoạt tính sinh học như kháng khuẩn, kháng viêm, chống ung thư. Ứng dụng của Quinazolinones rất phong phú, từ dược phẩm đến thuốc trừ sâu. Việc phát triển các phương pháp tổng hợp hiệu quả và thân thiện với môi trường cho các dẫn xuất Quinazolinones là một mục tiêu quan trọng trong hóa học hữu cơ.

1.2. MOFs Vật liệu xúc tác dị thể đầy tiềm năng

Metal-organic frameworks (MOFs) là vật liệu có cấu trúc nano xốp, được tạo thành từ các ion kim loại hoặc cụm kim loại liên kết với các phối tử hữu cơ. Cấu trúc độc đáo này mang lại cho MOFs diện tích bề mặt cực lớn, khả năng tùy biến cao và tính ổn định tốt. MOFs được ứng dụng rộng rãi trong nhiều lĩnh vực, đặc biệt là Heterogeneous catalysis, nhờ khả năng tăng tốc độ phản ứng và dễ dàng tách chất xúc tác khỏi sản phẩm.

II. Thách Thức Luận Văn Thạc Sĩ Kỹ Thuật Hóa Học Cần Giải Quyết

Việc ứng dụng MOFs trong Synthesis of heterocyclic compounds, cụ thể là Quinazolinones synthesis, vẫn còn đối diện với nhiều thách thức. Cần tối ưu hóa điều kiện phản ứng, lựa chọn MOFs phù hợp và nghiên cứu Metal-organic framework catalysis mechanisms để đạt hiệu suất và tính chọn lọc cao nhất. Bài toán Catalyst stability và khả năng Recyclability of MOF catalysts cũng cần được quan tâm để đảm bảo tính bền vững của quy trình. Luận văn thạc sĩ kỹ thuật hóa học này tập trung vào việc giải quyết các thách thức trên, hướng đến một phương pháp Sustainable synthesis hiệu quả.

2.1. Tối ưu hóa hiệu suất và độ chọn lọc trong phản ứng

Hiệu suất và độ chọn lọc là hai yếu tố quan trọng cần được tối ưu hóa trong quá trình tổng hợp Quinazolinones sử dụng MOFs. Việc lựa chọn đúng loại MOFs, điều chỉnh các thông số phản ứng như nhiệt độ, thời gian, dung môi và tỷ lệ chất phản ứng có thể ảnh hưởng đáng kể đến kết quả.

2.2. Nghiên cứu cơ chế phản ứng chi tiết

Hiểu rõ Metal-organic framework catalysis mechanisms là chìa khóa để tối ưu hóa quy trình tổng hợp. Nghiên cứu cơ chế phản ứng giúp xác định các yếu tố giới hạn tốc độ phản ứng và đề xuất các cải tiến để tăng hiệu suất và độ chọn lọc.

2.3. Đảm bảo tính ổn định và khả năng tái sử dụng của xúc tác

Catalyst stability và khả năng Recyclability of MOF catalysts là những yếu tố quan trọng để đánh giá tính bền vững của quy trình. Nghiên cứu các phương pháp bảo vệ MOFs khỏi bị phân hủy trong quá trình phản ứng và phát triển quy trình tái sử dụng hiệu quả là cần thiết.

III. VNU 21 MOF Cách Tổng Hợp Quinazolinones Nhóm Thế Aryl

Nghiên cứu này giới thiệu việc sử dụng VNU-21 MOF, một MOFs sắt mới, làm chất xúc tác dị thể hiệu quả cho việc tổng hợp các aryl-substituted quinazolinones. VNU-21 được tổng hợp bằng phương pháp solvothermal và được Characterization of MOF catalysts để xác định các đặc tính lý hóa. VNU-21 được sử dụng làm chất xúc tác dị thể hiệu quả cho quá trình decarboxylation của axit phenylacetic thông qua quá trình oxy hóa Csp3-H, tiếp theo là quá trình oxy hóa cyclization của các sản phẩm trung gian với 2-aminobenzamides để tạo ra các quinazolinones tương ứng. Đã đạt được phạm vi rộng với năng suất cao đến tuyệt vời và VNU-21 đã được tái sử dụng và tái chế nhiều lần mà không bị suy giảm khả năng xúc tác.

3.1. Tổng hợp và đặc trưng hóa VNU 21

VNU-21 được tổng hợp bằng phương pháp solvothermal, một phương pháp phổ biến để tạo ra các tinh thể MOF chất lượng cao. Phương pháp này cho phép kiểm soát kích thước và hình dạng của tinh thể, đồng thời tạo ra một cấu trúc xốp có diện tích bề mặt lớn. Characterization of MOF catalysts sau đó sử dụng các kỹ thuật như XRD, SEM, và TEM để xác định cấu trúc, hình thái và diện tích bề mặt của VNU-21.

3.2. Ứng dụng VNU 21 trong tổng hợp aryl substituted quinazolinones

VNU-21 đóng vai trò là chất xúc tác dị thể trong phản ứng tổng hợp aryl-substituted quinazolinones. Quá trình này bao gồm hai bước chính: decarboxylation oxy hóa của axit phenylacetic và cyclization oxy hóa với 2-aminobenzamides. VNU-21 giúp tăng tốc độ phản ứng, cải thiện độ chọn lọc và cho phép tái sử dụng chất xúc tác nhiều lần.

3.3. Đánh giá hiệu quả xúc tác và khả năng tái sử dụng của VNU 21

Catalytic performance of MOFs của VNU-21 được đánh giá thông qua việc xác định hiệu suất, độ chọn lọc và Catalyst stability trong các điều kiện phản ứng khác nhau. Khả năng Recyclability of MOF catalysts của VNU-21 cũng được kiểm tra bằng cách tái sử dụng chất xúc tác nhiều lần và đánh giá sự suy giảm hoạt tính.

IV. Sulfated MOF 808 Giải Pháp Cho Quinazolinones Nhóm Thế Alkyl

Nghiên cứu này cũng trình bày việc sử dụng Sulfated MOF-808, một MOFs zirconium được sulfate hóa, làm chất xúc tác dị thể có thể tái chế để tổng hợp quinazolinones được thế alkyl từ β-ketoesters và benzamides, và để tổng hợp benzimidazoles từ β-ketoesters và o-phenylenediamines trong glycerol như một dung môi thân thiện với môi trường. Sulfated MOF-808 được tái sử dụng và tái chế nhiều lần mà không bị suy giảm khả năng xúc tác.

4.1. Sulfate hóa MOF 808 Phương pháp và đặc trưng

MOF-808 được sulfate hóa bằng dung dịch axit sulfuric loãng. Quá trình này tạo ra các nhóm axit sulfonic trên bề mặt MOF, làm tăng tính axit của chất xúc tác và cải thiện hoạt tính xúc tác. Characterization of MOF catalysts của Sulfated MOF-808 được thực hiện bằng các kỹ thuật như FT-IR, XRD, và SEM để xác định sự thay đổi cấu trúc và tính chất bề mặt sau khi sulfate hóa.

4.2. Ứng dụng Sulfated MOF 808 trong tổng hợp alkyl substituted quinazolinones

Sulfated MOF-808 đóng vai trò là chất xúc tác dị thể trong phản ứng tổng hợp alkyl-substituted quinazolinones từ β-ketoesters và benzamides. Phản ứng được thực hiện trong glycerol, một dung môi thân thiện với môi trường. Catalytic performance of MOFs của Sulfated MOF-808 trong phản ứng này được đánh giá cao.

4.3. So sánh VNU 21 và Sulfated MOF 808 Ưu nhược điểm

VNU-21 và Sulfated MOF-808 có những ưu nhược điểm riêng trong việc tổng hợp quinazolinones. VNU-21 hiệu quả hơn trong việc tổng hợp aryl-substituted quinazolinones, trong khi Sulfated MOF-808 phù hợp hơn cho alkyl-substituted quinazolinones. Việc lựa chọn chất xúc tác phù hợp phụ thuộc vào loại quinazolinone cần tổng hợp và các điều kiện phản ứng cụ thể.

V. Kết Quả Ứng Dụng Đóng Góp Của Luận Văn Thạc Sĩ

Luận văn thạc sĩ kỹ thuật hóa học này đã thành công trong việc chứng minh tiềm năng của MOFs như chất xúc tác dị thể hiệu quả cho việc tổng hợp Quinazolinones. Việc sử dụng VNU-21 và Sulfated MOF-808 đã mang lại những kết quả đầy hứa hẹn, góp phần vào sự phát triển của các phương pháp tổng hợp xanh và bền vững hơn. Nghiên cứu này có thể được ứng dụng trong Catalysis in chemical engineering, Green chemistry, và Sustainable synthesis.

5.1. Tóm tắt kết quả nghiên cứu chính

Nghiên cứu đã chứng minh rằng VNU-21 và Sulfated MOF-808 là những chất xúc tác dị thể hiệu quả cho việc tổng hợp aryl-substituted và alkyl-substituted quinazolinones, tương ứng. Hiệu suất và độ chọn lọc cao đã đạt được, đồng thời khả năng tái sử dụng của chất xúc tác cũng được chứng minh.

5.2. Ý nghĩa khoa học và thực tiễn của nghiên cứu

Nghiên cứu này có ý nghĩa khoa học trong việc mở rộng ứng dụng của MOFs trong hóa học hữu cơ và hóa xúc tác. Về mặt thực tiễn, nghiên cứu cung cấp một phương pháp tổng hợp quinazolinones hiệu quả, thân thiện với môi trường và có thể ứng dụng trong sản xuất dược phẩm và hóa chất.

5.3. Hướng nghiên cứu tiếp theo

Các hướng nghiên cứu tiếp theo có thể tập trung vào việc tối ưu hóa điều kiện phản ứng, mở rộng phạm vi ứng dụng của VNU-21 và Sulfated MOF-808 cho các phản ứng hữu cơ khác, và phát triển các MOFs mới với hoạt tính xúc tác cao hơn và khả năng tái sử dụng tốt hơn.

VI. Tương Lai Phát Triển MOF Catalysts Trong Hóa Học Xanh

Việc nghiên cứu và phát triển MOF catalysts hứa hẹn sẽ đóng vai trò quan trọng trong tương lai của Green chemistry và Sustainable synthesis. Với khả năng tùy biến cao và tính ổn định tốt, MOFs có thể được thiết kế để xúc tác cho nhiều loại phản ứng hữu cơ khác nhau, giúp giảm thiểu tác động đến môi trường và tạo ra các sản phẩm có giá trị cao. Khoa Kỹ Thuật Hóa Học VNU và các trường đại học khác cần tiếp tục đầu tư vào lĩnh vực này để thúc đẩy sự phát triển của hóa học xanh.

6.1. Tiềm năng ứng dụng rộng rãi của MOFs trong hóa học

MOFs có tiềm năng ứng dụng rộng rãi trong nhiều lĩnh vực của hóa học, bao gồm xúc tác, hấp phụ, tách chất, cảm biến và lưu trữ năng lượng. Việc nghiên cứu và phát triển các MOFs mới với các tính chất độc đáo sẽ mở ra những cơ hội mới cho sự phát triển của khoa học và công nghệ.

6.2. Thúc đẩy nghiên cứu và phát triển MOFs tại Việt Nam

VNUK, VNU, và các trường đại học khác cần tăng cường hợp tác quốc tế, đầu tư vào cơ sở vật chất và đào tạo nhân lực để thúc đẩy nghiên cứu và phát triển MOFs tại Việt Nam. Điều này sẽ giúp nâng cao năng lực cạnh tranh của Việt Nam trong lĩnh vực hóa học và vật liệu.

6.3. Đóng góp vào mục tiêu phát triển bền vững

Việc sử dụng MOFs trong hóa học xanh và bền vững có thể đóng góp vào các mục tiêu phát triển bền vững của Liên Hợp Quốc, bao gồm bảo vệ môi trường, giảm thiểu ô nhiễm và tạo ra các sản phẩm thân thiện với sức khỏe con người.

Nội dung chính

Tổng quan nghiên cứu

Hơn 70% các hợp chất có hoạt tính sinh học trong dược phẩm và nông hóa phẩm hiện đại sở hữu cấu trúc dị vòng chứa nitơ, trong đó khung quinazolinone giữ vai trò đặc biệt quan trọng đối với các loại thuốc kháng khuẩn, kháng nấm và ức chế tế bào ung thư. Tuy nhiên, các phương pháp tổng hợp quinazolinone truyền thống như phản ứng Niementowski thường đòi hỏi điều kiện nhiệt độ khắc nghiệt từ 130°C đến 150°C, sử dụng lượng dư các tác nhân oxy hóa độc hại và phát sinh lượng lớn chất thải kim loại nặng khó xử lý. Nhằm giải quyết triệt để vấn đề ô nhiễm môi trường và đáp ứng các tiêu chuẩn khắt khe của ngành công nghiệp hóa dược, luận văn thạc sĩ chuyên ngành Kỹ thuật Hóa học của học viên Võ Hoàng Yến, thực hiện tại Trường Đại học Bách Khoa – Đại học Quốc gia Thành phố Hồ Chí Minh từ tháng 01/2018 đến tháng 06/2018, đã tập trung phát triển hai quy trình tổng hợp quinazolinone hiệu quả cao sử dụng vật liệu khung hữu cơ - kim loại làm xúc tác dị thể tái sử dụng.

Mục tiêu trọng tâm của nghiên cứu là tổng hợp và định danh hai loại vật liệu MOFs tiên tiến gồm vật liệu gốc sắt VNU-21 và vật liệu gốc zirconi MOF-808 sulfate hóa, đồng thời đánh giá hoạt tính xúc tác của chúng trong phản ứng tổng hợp các dẫn xuất quinazolinone gắn nhóm thế aryl và alkyl. Nghiên cứu mang ý nghĩa thực tiễn to lớn khi phát triển thành công quy trình một nồi hai bước thân thiện với môi trường, đạt hiệu suất chuyển hóa ấn tượng lên đến 97%, diện tích bề mặt riêng của vật liệu xúc tác đạt 1440 m2/g và xúc tác có khả năng tái sử dụng ổn định qua ít nhất 5 chu kỳ phản ứng mà không làm suy giảm hoạt tính đáng kể.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Khung lý thuyết áp dụng

Nghiên cứu được xây dựng trên nền tảng 12 nguyên tắc Hóa học Xanh kết hợp với lý thuyết xúc tác dị thể trên vật liệu xốp cấu trúc nano. Mô hình nghiên cứu khai thác triệt để các tâm kim loại hoạt tính phân bố đồng đều trên mạng lưới tinh thể để thay thế hoàn toàn các loại xúc tác đồng thể dạng axit lỏng hoặc muối kim loại truyền thống.

Các khái niệm và cơ sở khoa học chủ đạo bao gồm:

• Vật liệu khung hữu cơ - kim loại (MOFs): Hợp chất lai tạo giữa các ion hoặc cụm kim loại (SBU) với các cầu nối hữu cơ đa phối tử, tạo nên cấu trúc rỗng xốp có diện tích bề mặt lớn và khả năng tùy biến chức năng linh hoạt.
• Hoạt hóa chọn lọc liên kết Csp3-H và khử carboxyl hóa: Quá trình oxy hóa liên kết carbon-hydro bền vững của các dẫn xuất phenylacetic acid để tạo aldehyde trung gian ngay trong môi trường phản ứng.
• Xúc tác siêu acid rắn (Superacid MOFs): Vật liệu MOF-808 sau khi sulfate hóa đạt độ acid Hammett H0 ≤ -14.5, đóng vai trò như một acid rắn hiệu năng cao thay thế các acid vô cơ độc hại trong phản ứng cắt đứt chọn lọc liên kết C-C của hợp chất beta-ketoester.
• Khung cấu trúc Quinazolinone: Hệ dị vòng bicyclic có mặt phổ biến trong các ancaloit tự nhiên như Luotonin A, Tryptanthrin và Rutaecarpine.

Phương pháp nghiên cứu

Quy trình thực nghiệm được triển khai từ nguồn hóa chất độ tinh khiết cao của các hãng Sigma-Aldrich, Merck và TCI. Vật liệu VNU-21 được chế tạo bằng phương pháp nhiệt dung môi ở 175°C trong 72 giờ từ FeCl2, axit 1,3,5-benzenetricarboxylic và axit 4,4'-ethynylenedibenzoic. Xúc tác sulfated MOF-808 được điều chế từ ZrOCl2.8H2O ở 135°C trong 48 giờ, sau đó xử lý biến tính bề mặt bằng dung dịch H2SO4 0.1 M trong 24 giờ.

Hệ thống phân tích cấu trúc sử dụng các kỹ thuật phân tích hiện đại:

• Nhiễu xạ tia X đơn tinh thể (SC-XRD) và nhiễu xạ tia X dạng bột (PXRD) trên thiết bị D8 Advance nhằm xác định kiến trúc mạng lưới tinh thể và độ tinh khiết pha.
• Phổ hồng ngoại biến đổi Fourier (FT-IR) quét từ 4000 đến 400 cm-1 ghi nhận sự phối trí của các nhóm carboxylate và sulfate.
• Phân tích nhiệt khối lượng (TGA) từ 30°C đến 900°C với tốc độ gia nhiệt 5°C/phút dưới môi trường khí hỗn hợp O2/N2 để xác định độ bền nhiệt.
• Đo hấp phụ đẳng nhiệt Nitơ ở 77 K trên máy Micromeritics 3-FLEX để tính toán diện tích bề mặt BET và phân bố kích thước lỗ xốp.
• Sắc ký khí ghép nối đầu dò ion hóa ngọn lửa (GC-FID) và sắc ký khí khối phổ (GC-MS) cùng phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H NMR, 13C NMR (500 MHz) được áp dụng để định lượng hiệu suất và kiểm tra cấu trúc của toàn bộ sản phẩm tổng hợp. Cỡ mẫu khảo sát gồm 25 tổ hợp điều kiện phản ứng và 12 dẫn xuất thế khác nhau nhằm đảm bảo tính bao quát và độ tin cậy khoa học tuyệt đối.

Kết quả nghiên cứu và thảo luận

Những phát hiện chính

Nghiên cứu đã ghi nhận bốn phát hiện cốt lõi mang tính đột phá về mặt cấu trúc vật liệu và hiệu năng xúc tác:

Thứ nhất, vật liệu VNU-21 kết tinh theo nhóm không gian trực thoi Pbcn với cấu trúc thanh vô hạn dạng sin Fe3(CO2)7, tạo ra các cửa sổ lỗ xốp chữ nhật kích thước 8.6 Å, diện tích bề mặt BET đạt 1440 m2/g và hiệu suất tổng hợp vật liệu đạt 75%.

Thứ hai, trong phản ứng tổng hợp 2-phenylquinazolin-4(3H)-one, xúc tác VNU-21 với hàm lượng chỉ 3.3 mol% tại 120°C cho hiệu suất GC đạt 89% và hiệu suất cô lập đạt 87%. Mức hiệu suất này vượt trội hoàn toàn so với mẫu đối chứng không có xúc tác (chỉ đạt 3%) và cao hơn đáng kể so với việc sử dụng muối đồng thể FeCl3 (67%) hay FeSO4 (33%).

Thứ ba, xúc tác VNU-21 thể hiện khả năng dung nạp cơ chất tuyệt vời trên 12 dẫn xuất phenylacetic acid và aminobenzamide khác nhau. Các cơ chất chứa nhóm thế đẩy điện tử như 4-methoxy đạt hiệu suất lên tới 97%, trong khi các nhóm thế hút điện tử như chloro, bromo đạt từ 73% đến 93%.

Thứ tư, vật liệu sulfated MOF-808 với diện tích bề mặt BET 806.81 m2/g và độ bền nhiệt lên đến 590°C đã xúc tác thành công phản ứng giữa methyl acetoacetate và 2-aminobenzamide trong dung môi sinh học glycerol tại 100°C trong 6 giờ, mở ra con đường xanh hóa tổng hợp các quinazolinone gắn nhóm thế alkyl mà không cần dùng chất oxy hóa.

Thảo luận kết quả

Cơ chế phản ứng tổng hợp aryl-quinazolinone đã được làm sáng tỏ thông qua các thí nghiệm kiểm chứng. Bước đầu tiên diễn ra theo cơ chế gốc tự do khi hiệu suất tạo benzaldehyde sụt giảm nghiêm trọng lúc bổ sung chất bẫy gốc TEMPO. Mandelic acid và benzoylformic acid được xác định là hai chất trung gian chủ chốt trước khi xảy ra quá trình khử carboxyl tạo aldehyde. Ở bước thứ hai, sự có mặt của dung môi phân cực DMSO cùng lượng nước sinh ra đóng vai trò quyết định thúc đẩy sự đóng vòng 6-exo-tet để chuyển hóa chất trung gian imine thành khung quinazolinone hoàn chỉnh.

So sánh hoạt tính cho thấy VNU-21 vượt trội hơn hẳn các vật liệu MOFs chứa tâm kim loại khác như Fe3O(BPDC)3 (85%), Fe3O(BDC)3 (72%), Cu2(OBA)2(BPY) (46%), Cu-MOF-199 (12%) và Co-ZIF-67 (chỉ đạt 2%). Sự tương thích giữa khoảng cách tâm sắt hoạt tính với kích thước cửa sổ lỗ xốp 8.6 Å là yếu tố mấu chốt tạo nên độ chọn lọc cao.

Về độ bền xúc tác, các giản đồ PXRD và phổ FT-IR của VNU-21 thu hồi sau 5 chu kỳ phản ứng vẫn giữ nguyên các đỉnh đặc trưng tại 1610 cm-1, đồng thời hiệu suất phản ứng ở chu kỳ thứ 5 vẫn duy trì ở mức 88%. Thí nghiệm leaching test chứng minh dung dịch sau khi lọc bỏ xúc tác rắn hoàn toàn không thể tiếp tục chuyển hóa phenylacetic acid, khẳng định bản chất xúc tác dị thể thuần túy và không hề có sự rò rỉ các ion sắt vào pha lỏng. Đối với sulfated MOF-808, đường cong phân tích nhiệt TGA thể hiện rõ 4 giai đoạn giảm khối lượng, minh chứng vật liệu giữ vững khung cấu trúc ổn định ở khoảng nhiệt độ từ 200°C đến 590°C.

Đề xuất và khuyến nghị

Nhằm đẩy mạnh khả năng ứng dụng thực tiễn của các phát hiện trong luận văn vào quy mô sản xuất công nghiệp, nghiên cứu đưa ra 4 khuyến nghị then chốt:

1. Mở rộng quy mô chế tạo vật liệu VNU-21 và MOF-808 sulfate hóa từ cấp độ phòng thí nghiệm (vài gam) lên quy mô pilot đạt sản lượng tối thiểu 5 kg/mẻ trong vòng 12 đến 18 tháng, do các trung tâm công nghệ vật liệu mới và phòng thí nghiệm trọng điểm phụ trách.
2. Thiết kế và vận hành hệ thống phản ứng dòng chảy liên tục (Continuous Flow Reactor) tích hợp cột xúc tác MOFs cố định nhằm rút ngắn thời gian phản ứng xuống dưới 45 phút và nâng cao hệ số chuyển hóa không gian - thời gian lên trên 85% trong giai đoạn 2024-2025.
3. Ứng dụng hệ xúc tác siêu acid sulfated MOF-808 trong dung môi glycerol để mở rộng tổng hợp thư viện hơn 30 dẫn xuất dị vòng phức tạp như benzimidazole và benzothiazole phục vụ sàng lọc thuốc kháng ung thư trong thời gian 24 tháng tới.
4. Xây dựng quy chuẩn kiểm soát nồng độ kim loại vết rò rỉ trong sản phẩm dược phẩm trung gian đạt ngưỡng dưới 5 ppm theo tiêu chuẩn Dược điển quốc tế, do các doanh nghiệp sản xuất hóa dược phối hợp với cơ quan kiểm nghiệm thực hiện trước năm 2025.

Đối tượng nên tham khảo luận văn

Nội dung toàn diện của công trình nghiên cứu mang lại giá trị học thuật và ứng dụng trực tiếp cho 4 nhóm đối tượng:

1. Nhà nghiên cứu và học viên cao học chuyên ngành Hóa học, Kỹ thuật Hóa học: Tiếp cận quy trình thực nghiệm chuẩn mực về tổng hợp vật liệu MOF đa phối tử, phương pháp kích hoạt liên kết C-H và kỹ thuật phân tích tinh thể học SC-XRD.
2. Kỹ sư R&D tại các doanh nghiệp Dược phẩm và Hóa chất tinh khiết: Nắm bắt giải pháp tổng hợp khung dị vòng quinazolinone sạch, loại bỏ hoàn toàn nguy cơ nhiễm độc kim loại nặng và hóa chất oxy hóa độc hại trong sản phẩm.
3. Chuyên gia công nghệ vật liệu nano và xúc tác: Khai thác phương pháp biến tính sulfate hóa tạo siêu acid rắn trên khung zirconi có độ bền nhiệt và tính ứng dụng cao trong công nghiệp.
4. Giảng viên đại học và nghiên cứu sinh ngành Hóa học Xanh: Sử dụng làm tài liệu tham khảo chuyên sâu phục vụ giảng dạy về chuyển hóa một nồi (one-pot synthesis) và ứng dụng dung môi xanh glycerol.

Câu hỏi thường gặp

Cấu trúc tinh thể và diện tích bề mặt của vật liệu VNU-21 có đặc điểm gì nổi bật?
VNU-21 là vật liệu khung hữu cơ - kim loại gốc sắt kết tinh theo hệ trực thoi nhóm không gian Pbcn, được tạo thành từ các chuỗi vô hạn Fe3(CO2)7 kết nối với các phối tử BTC và EDB. Vật liệu sở hữu các cửa sổ lỗ xốp kích thước 8.6 Å, diện tích bề mặt BET lên đến 1440 m2/g và độ bền nhiệt ổn định đến 300°C.

Tại sao phản ứng tổng hợp aryl-quinazolinone lại được thiết kế theo quy trình một nồi hai bước?
Bước đầu tiên oxy hóa phenylacetic acid cần xúc tác VNU-21 trong dung môi DMF ở 120°C trong 4 giờ, trong khi bước thứ hai đóng vòng với 2-aminobenzamide trong dung môi DMSO diễn ra tự phát trong 5 giờ mà không cần kim loại. Tách xúc tác sau bước 1 giúp bảo vệ cấu trúc MOF khỏi hư hại và nâng hiệu suất từ 36% lên 89%.

Xúc tác sulfated MOF-808 mang lại ưu thế gì trong tổng hợp quinazolinone gắn nhóm thế alkyl?
Sulfated MOF-808 là một siêu acid rắn chứa 40% zirconi và 5.4% lưu huỳnh với diện tích BET 806.81 m2/g. Xúc tác thúc đẩy quá trình cắt liên kết C-C của beta-ketoester diễn ra êm dịu trong dung môi xanh glycerol ở 100°C trong 6 giờ mà không cần dùng chất oxy hóa hoặc axit lỏng ăn mòn.

Độ ổn định và khả năng tái sử dụng của xúc tác VNU-21 được chứng minh như thế nào?
VNU-21 được thu hồi dễ dàng bằng phương pháp ly tâm, rửa sạch bằng DMF và methanol rồi sấy chân không trong 1 giờ. Sau 5 chu kỳ phản ứng liên tiếp, hiệu suất tổng hợp vẫn duy trì ở mức 88% so với 89% ban đầu, đồng thời giản đồ PXRD và phổ FT-IR chứng minh cấu trúc tinh thể được bảo toàn nguyên vẹn.

Làm thế nào để xác nhận phản ứng không xảy ra do kim loại bị rò rỉ vào dung dịch?
Thí nghiệm leaching test đã tiến hành loại bỏ hoàn toàn xúc tác rắn VNU-21 sau 4 giờ phản ứng ở bước 1, sau đó bổ sung thêm cơ chất và khuấy ở 120°C trong 4 giờ tiếp theo. Kết quả phân tích sắc ký khí GC cho thấy lượng benzaldehyde không tăng thêm, khẳng định phản ứng diễn ra hoàn toàn trên bề mặt xúc tác dị thể.

Kết luận

• Luận văn đã tổng hợp và định danh thành công hai vật liệu MOFs tiên tiến gồm VNU-21 gốc sắt có diện tích bề mặt 1440 m2/g và siêu acid rắn sulfated MOF-808 có diện tích bề mặt 806.81 m2/g.
• Thiết lập xuất sắc quy trình một nồi hai bước tổng hợp các dẫn xuất 2-arylquinazolin-4(3H)-one đạt hiệu suất cao vượt trội từ 73% đến 97% dưới tác dụng xúc tác của VNU-21.
• Phát triển thành công con đường xanh hóa tổng hợp dẫn xuất alkyl-quinazolinone sử dụng xúc tác sulfated MOF-808 trong dung môi sinh học glycerol ở 100°C mà không cần sử dụng chất oxy hóa.
• Khẳng định độ bền cấu trúc và tính kinh tế vượt trội của cả hai hệ xúc tác thông qua khả năng thu hồi và tái sử dụng ít nhất 5 chu kỳ với hiệu suất được bảo toàn trên 88%.
• Đóng góp giải pháp công nghệ quan trọng hướng tới lộ trình công nghiệp hóa xanh ngành sản xuất hóa dược và hóa chất tinh khiết trong giai đoạn 2024-2030.

Hãy áp dụng ngay các quy trình xúc tác dị thể tiên tiến này vào các dự án nghiên cứu và phát triển sản phẩm để tối ưu hóa hiệu suất và bảo vệ môi trường bền vững.

Trích đoạn nội dung tài liệu

VIETNAM NATIONAL UNIVERSITY - HO CHI MINH CITY BACH KHOA UNIVERSITY --------------- VO HOANG YEN SYNTHESIS OF QUINAZOLINONES USING METAL-ORGANIC FRAMEWORKS (VNU-21 AND SULFATED MOF-808) AS HETEROGENEOUS CATALYSTS Major: Chemical Engineering Number: 60.75 MASTER THESIS HO CHI MINH CITY, AUGUST 2018 CÔNG TRÌNH ĐƯỢC HOÀN THÀNH TẠI TRƯỜNG ĐẠI HỌC BÁCH KHOA –ĐHQG -HCM Cán bộ hướng dẫn khoa học 1: GS. TS Phan Thanh Sơn Nam Cán bộ chấm nhận xét 1: PGS. Nguyễn Thị Phương Phong Cán bộ chấm nhận xét 2: PGS. Trần Ngọc Quyển Luận văn thạc sĩ được bảo vệ tại Trường Đại học Bách Khoa, ĐHQG Tp.

HCM ngày 04 tháng 08 năm 2018 Thành phần Hội đồng đánh giá luận văn thạc sĩ gồm: 1. Chủ tịch: PGS. Phạm Thành Quân 2. Phản biện 1: PGS.

Nguyễn Thị Phương Phong 3. Phản biện 2: PGS. Trần Ngọc Quyển 4. Ủy viên: PGS.

Nguyễn Đình Thành 5. Lê Vũ Hà Xác nhận của Chủ tịch Hội đồng đánh giá LV và Trưởng Khoa quản lý chuyên ngành sau khi luận văn đã được sửa chữa (nếu có). CHỦ TỊCH HỘI ĐỒNG TRƯỞNG KHOA KTHH ii ĐẠI HỌC QUỐC GIA TP.HCM CỘNG HÒA XÃ HỘI CHỦ NGHĨA VIỆT NAM TRƯỜNG ĐẠI HỌC BÁCH KHOA Độc lập – Tự do – Hạnh phúc NHIỆM VỤ LUẬN VĂN THẠC SĨ Họ tên học viên: Võ Hoàng Yến MSHV: 1670681 Ngày sinh: 07/10/1992 Nơi sinh: Bình Dương Chuyên ngành: Kỹ thuật Hóa học Mã số: 60. Tên đề tài Synthesis of quinazolinones using metal-organic frameworks (VNU-21 and sulfated MOF-808) as heterogeneous catalysts (Tổng hợp các dẫn xuất quinazolinone sử dụng vật liệu khung hữu cơ-kim loại (VNU-21 và MOF-808 sulfate hóa) làm xúc tác dị thể) Nhiệm vụ và nội dung: 1.

Khảo sát hoạt tính xúc tác của MOF VNU-21 cho phản ứng tổng hợp các dẫn xuất quinazolinone có nhóm thế vòng thơm. Khảo sát hoạt tính xúc tác của MOF-808 sulfate hóa cho phản ứng tổng hợp các dẫn xuất quinazolinone có nhóm thế alkyl. Ngày giao nhiệm vụ: 15/01/2018 III. Ngày hoàn thành nhiệm vụ: 15/06/2018 IV.

Cán bộ hướng dẫn: GS. Phan Thanh Sơn Nam TP.HCM, ngày 16 tháng 06 năm 2018 CÁN BỘ HƯỚNG DẪN CHỦ NHIỆM BỘ MÔN ĐÀO TẠO TRƯỞNG KHOA KỸ THUẬT HÓA HỌC iii ACKNOWLEDGEMENT First of all, I would like to express my gratitude to my advisor, Prof. Phan Thanh Son Nam, for his guidance, care, providing for a good condition and particularly financial support. I would never accomplish this work without them.

Next, I would like to express my sincere thanks to To Anh Tuong, my best colleague in MANAR laboratory. I always remember the time we spent together with all the joys, sorrows and challenges. I also want to thank Ms. Ha Thanh My Phuong and Mr.

Doan Hoai Son, my first supervisors in our laboratory. Although the time we worked together was short, your guidance was the base for me to complete my thesis. Furthermore, I want to thank all the co-authors in my papers, including Dr. Tu Ngoc Thach, Ha Quang Hiep, Nguyen Dang Hieu, Le Van Thanh and Nguyen Thi Thu Hue for all the great supports and cooperation.

Next, I would like to say thank to my friends on MANAR laboratory: Duong Ngoc Tan Xuan, Pham Huy Hoang, Pham Hoang Phuc, Nguyen Ha Huy Vu and Nguyen Thi Bao Tran for all the joys and sorrows we shared together. Last but not least, I would like to express my special thanks to my family. Their constant encouragement gave me the important strength to successfully finish this research work. Vo Hoang Yen iv ABSTRACT Herein, we would like to present two approaches for the synthesis of quinazolinone and their derivatives.

New iron-based metal organic framework, VNU-21, and Zirconium- based MOF, MOF-808 were synthesized, characterized and employed as efficient heterogeneous catalyst for the synthesis of aryl-substituted and alkyl- substituted quinazolinone and their derivatives, respectively.27H2O) was successfully synthesized by sovolthermal method and characterized for their properties such as chemical formula crystalinity, thermal stability, surface area. The obtained VNU-21 was used as efficient heterogeneous catalyst for the decarboxylation of phenylacetic acids via oxidative Csp3-H following by oxidative cyclization of intermediate products with 2-aminobenzamides to produce corresponding quinazolinones. Wide scopes with high to excellent yields were achieved and the VNU-21 was reused and recycled many times without catalytic degradation. Zirconium-based metal-organic framework MOF-808 was synthesized, and sulfated with aqueous sulfuric acid solution.

The sulfated MOF-808 was utilized as a recyclable heterogeneous catalyst for the synthesis of alkyl- substituted quinazolinones from β- ketoesters and benzamides, and for the synthesis of benzimidazoles from β-ketoesters and o- phenylenediamines in glycerol as environmentally benign solvent. The sulfated MOF-808 was reused and recycled several times without catalytic degradation. vi LIST OF FIGURES .viii LIST OF TABLES. x LIST OF SCHEMES.

xi ABBREVIATION AND SYMBOLS. xii CHAPTER I - LITTERATURE REVIEW. Introduction to Metal-organic frameworks. 1 Applications in catalysis.

The synthesis of quinazolinones. 13 CHAPTER II - SYNTHESIS OF ARYL-SUBSTITUTED QUINAZOLINONES. 15 Material and Instrument. 15 Synthesis of metal-organic framework VNU-21.

Result and Discussion. 17 Synthesis and characterization of VNU-21. 30 vi CHAPTER III - SYNTHESIS OF ALKYL-SUBSTITUTED QUINAZOLINONE AND THEIR DERIVATIVES. 31 Material and Instrument.

31 Synthesis of catalyst. Results and discussion. 33 Synthesis and Charecterization of MOF-808 and sulfated MOF-808. 52 CHAPTER IV - CONCLUSION.

Suggestions for future works. 54 CHAPTER V - SUPPORTING INFORMATION. Aryl-Substituted Quinazolinone. 60 Appendix 1: Calibration curve.

60 Appendix 2: Characterization data. 61 Appendix 3: Characterization data of quinazolinone derivatives: NMR data for all products. Alkyl-Substituted Quinazolinone. 91 Appendix 1: Calibration curve calculation for 2-methylquinazolin-4(3H)- one.

91 Appendix 2: Characterization data. 92 Appendix 3: Characterization data of alkyl-substituted quinazolinone and derivatives. 96 vii LIST OF FIGURES Figure II. The crystal structure of VNU-21 was assembled from sinusoidal rod [Fe3(CO2)7]∞ (b) that are stitched horizontally by BTC3- and vertically by EDB2- (a, e and f) to form the red crystals (d) with structure highlighted by a rectangular window of 8.

Atom colors: Fe, blue, light blue and orange polyhedra; C, black; O, red. All H atoms are omitted for clarity. Leaching test showed that the first step did not proceed in the absence of the VNU-21. Yield of 2-phenylquinazolin-4(3H)-one vs different catalysts.

Catalyst reutilization studies. FT-IR spectra of the fresh (a) and recovered (b) VNU-21 catalyst. X-ray powder diffractograms of the fresh (a) and recovered (b) VNU-21 catalyst. X-ray powder diffractograms of the sulfated MOF-808 (a) and the simulated sulfated MOF-808.

FT-IR spectra of H3BTC (a), and sulfated MOF-808 (b). Scanning electron microscopy (SEM) (a) and Transmission electron microscopy (TEM) (b) images of the sulfated MOF-808. The Nitrogen adsorption and desorption isotherms for sulfated MOF- 808. Pore size distribution of sulfated MOF-808.

TGA curve of the sulfated MOF-808. The effect of solvents to the reaction yield. Efect of different reactant molar ratio on reaction yield. Effect of temperature on reaction yield.

Effect of catalyst amount on reaction yield. The effect of reaction time to the reaction yield. 42 viii Figure III. The effect of other heterogeneous catalysts on reaction yield.

The effect of various homogenous catalysts on reaction yield. Catalyst recycling studies. X-ray powder diffractograms of the fresh (a) and recovered (b) catalyst. FT-IR results of the fresh (a) and recovered (b) catalyst.

46 ix LIST OF TABLES Table II. Screening reaction conditions to maximize yield of 2-phenylquinazolin- 4(3H)-onea. Synthesis of different quinazolinones via oxidative Csp3-H bond activation using VNU-21 catalysta. Synthesis of various quinazolinones utilizing the sulfated MOF-808 as catalysta.

Synthesis of benzimidazoles utilizing the sulfated MOF-808 catalysta .3 Synthesis of benzothiazoles utilizing the sulfated MOF-808 catalysta. 51 x LIST OF SCHEMES Scheme II. Synthetic scheme for self-assembling the reddish-yellow crystal of VNU-21. Synthesis of 2-phenylquinazolin-4(3H)-one via one-pot two-step.

Proposed reaction pathway. The reaction between 2-aminobenzamide with methyl acetoacetate in glycerol utilizing the sulfated MOF-808 as catalyst. Proposed reaction mechanism. 47 xi ABBREVIATION AND SYMBOLS AIM ALD In MOFs ALD atomic layer deposition ATR Attenuated Total Reflection BDC 1,4-benzenedicarboxylate BPDC 4,4’-biphenyldicarboxylate BPY 4,4′-bipyridine BTB 1,3,5-tris(4-carboxylphenyl)benzene BTC 1,3,5-benzenetricarboxylate CIF crystallographic information file DCB 1,2-dichlorobenzene DDQ 2,3-dichloro-5,6-dicyanobenzoquinone DEC diethyl carbonate DMA N,N-dimethylacetamide DMF N,N-dimethylformamide DMSO Dimethylsulfoxide EA Elemental microanalysis EDB 4,4′-ethynylenedibenzoate FID flame ionization detector FT-IR Fourier transform infrared GC Gas chromatographic GC-MS Gas Chromatography – Mass Spectrometry MOFs Metal-organic framworks NDC 2,6-naphthalenedicarboxylate NMP N-methyl-2-pyrrolidone NMR Nuclear Magnetic Resonance OBA 4,4′-oxybis(benzoate) PXRD Powder X-ray diffraction SBUs Secondary building units SC-XRD Single Crystal X-Ray Diffraction SEM Scanning electron microscopy xii TEM Transmission electron microscopy TEMPO 2,2,6,6-tetramethylpiperidin-1-yl)oxy TGA Thermogravimetric analysis Zr-MOFs zirconium-based MOFs xiii CHAPTER I - LITTERATURE REVIEW 1.

Introduction to Metal-organic frameworks General introduction Metal-organic frameworks (MOFs) are a class of hybrid material constructed from coordination of nodes (metal clusters or ions, also known as secondary building units-SBUs) with organic linkers [1] (Figure I. MOFs have a crystal structure, high specific surface area, flexible frame structure, and ability to change their size, shape, and functional groups inside its pores. The combination of diverse organic linker and SBUs with different geometries and connectivities generates a wide range of framework topologies [5].2 displays some typical examples for the components of MOFs’ structures. The organic units are ditopic or polytopic organic carboxylates (and other similar negatively charged molecules).

Long organic linkers can provide large pore size and hence improve the storage space and number of adsorption sites. However, the large space within the crystal framework makes it prone to form interpenetrating structures (two or more frameworks grow and mutually intertwine together) [6]. Examples of secondary building units (SBUs), organic linkers and topologies reported in MOFs and ZIFs [7] Due to the distinct structure built from SBUs and organic linker, MOFs show glamorous features as their high specific surface area (up to 10400 m2 g-1) [1], large pore apertures (up to roughly 98 Å) [8], and low density (about 0. As a result, MOFs have attracted enormous interests in different applications such as gas storage [10], gas separation [11], drug delivery [12], biomedicine [13] and especially catalysis [14].

Nowadays, green chemistry has emerged as a vital part of the chemical field. Consequently, heterogeneous catalysis is highly preferred because of easier separation, reusability, minimized waste and synthesizing clean products [15]. MOFs with features such as high specific surface area, having open metal sites as well as high metal content could assure its highly heterogeneous catalytic activity [14]. Compared with conventional inorganic homogeneous catalysts, MOFs are not only higher effective, but also more environmental – friendly [16].

MOFs have also proven themself to be promising heterogeneous catalysts 2 through the past studies [17-19]. Therefore, the use of MOFs in catalysis has been increasing continuously in the past decade [3] (Figure I. Publications related to MOFs in catalysis since 2005 [3] Because of their useful applications, the synthesis of MOFs has attracted immense attention throughout the years. A great number of methods have been carefully researched, such as: solvothermal/hydrothermal synthesis, microwave-assisted, sonochemical, electrochemical, mechanochemical, ionothermal, drygel conversion, microfluidic synthesis methods [20, 21] (Figure I.

The most commonly used methods for MOF preparation [7] Among these methods, the most common method generating MOFs is solvothermal synthesis [7] by heating the mixture of metal salt and organic ligand in a solvent system at certain temperature [28, 32]. The advantage of this method is the ability of obtaining MOFs 3 crystals with quality high enough for their structure determination by Single Crystal X-Ray Diffraction (SC-XRD). However, this method exhibits some drawbacks such as long reaction time, difficulty in large-scale synthesis and many trials and errors are needed in order to gain crystals [31-33].