ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư là nguyên nhân gây tử vong hàng đầu trên toàn thế giới, chiếm gần 10 triệu ca tử vong vào năm 2020 [1]. Trên thế giới tỷ lệ mắc bệnh ung thư có xu hướng tăng theo độ tuổi. Ở Việt Nam, bệnh ung thư ngày càng tăng lên về số lượng cũng như thể loại bệnh [2]. Cho đến nay các hoá chất điều trị ung thư được những cơ quan quản lý dược phẩm lớn như Cục quản lý dược và thực phẩm Hoa Kỳ (FDA), Cơ quan quản lý dược châu Âu (EMA) cấp phép sử dụng trong lâm sàng, song, hiệu quả lại bị cản trở bởi những độc tính giới hạn liều.
Do vậy nhu cầu tìm kiếm những thuốc mới ngày càng tăng cao và nhanh chóng đi đến giai đoạn thử nghiệm lâm sàng, hoạt động nghiên cứu để thăm dò và xác định hiệu quả của thuốc trên người [3]. Trong giai đoạn đầu tiên của quá trình thử nghiệm lâm sàng, các nhà nghiên cứu tìm hiểu xem liệu phương pháp điều trị mới có an toàn hay không, tác dụng phụ của nó là gì và liều lượng tốt nhất là bao nhiêu. Một liệu pháp mới – liệu pháp miễn dịch – đang góp phần làm phong phú các phương pháp điều trị ung thư nhằm cải thiện tình trạng bệnh, giảm tổng khối u, cải thiện triệu chứng, tăng thời gian sống thêm toàn bộ và thời gian sống thêm không tiến triển. Với những cải thiện đáng kể của liệu pháp miễn dịch ngày càng thúc đẩy việc tìm kiếm ra các loại thuốc dựa trên nguyên lý miễn dịch, do đó thuốc sinh học được nghiên cứu và thử nghiệm ngày càng nhiều.
Các chế phẩm sinh học được phân biệt với các loại thuốc khác bởi có nguồn gốc từ sinh vật sống và thường có cấu trúc phân tử phức tạp [4]. Các nước phát triển thì miễn dịch - ung thư được coi là một trong những lĩnh vực nghiên cứu hứa hẹn nhất trong điều trị ung thư. Trong những năm gần đây, liệu pháp miễn dịch trong điều trị ung thư đã được chứng minh là có khả năng tạo ra các phản ứng bền vững trong nhiều loại ung thư [5]. Ở Việt Nam, chính sách phát triển thuốc generic còn chưa phù hợp với điều kiện thực tế, ngành công nghiệp dược Việt Nam cần nâng cao năng lực nghiên cứu phát minh và ứng dụng công nghệ sẵn có hướng tới sản xuất thuốc phát minh, thuốc có dạng bào chế mới, hiện đại, vaccine, sinh phẩm với mục tiêu trở thành trung tâm sản xuất gia công/nhượng quyền các dược phẩm phát minh của khu vực [6].
Tuy nhiên, việc nghiên cứu và phát triển ra thuốc mới tốn kém chi phí 1 và thời gian rất lớn, những thuốc này chỉ có thể được nghiên cứu bởi các hãng dược phẩm lớn hoặc ở các nước phát triển, nên nhiều thuốc đang được nghiên cứu trong giai đoạn 1 của thử nghiệm lâm sàng. Việc tiếp tục các thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 2, 3, 4 hay không phụ thuộc hoàn toàn vào việc thành công của thử nghiệm giai đoạn 1. Thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 1 là một bước thiết yếu của quá trình phát triển thuốc [7]. Từ việc khái quát sơ lược tổng quan bên trên Em nhận thấy rằng vẫn còn một khoảng trống kiến thức thực sự cần thiết nhưng chưa được quan tâm.
Do đó Em tiến hành đề tài: “Tổng quan thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 1 thuốc sinh học điều trị ung thư” nhằm góp phần đánh giá xu hướng phát triển các thuốc sinh học trong tương lai tại Việt Nam với mục tiêu cụ thể như sau: 1. Tổng quan hệ thống các nghiên cứu lâm sàng giai đoạn 1 thuốc sinh học điều trị ung thư.1 Đại cương về thử nghiệm lâm sàng 1.1 Khái niệm Theo luật Dược năm 2016, thuốc và thuốc sinh học được khái niệm: - Thuốc là chế phẩm có chứa dược chất hoặc dược liệu dùng cho người nhằm mục đích phòng bệnh, chẩn đoán bệnh, chữa bệnh, điều trị bệnh, giảm nhẹ bệnh, điều chỉnh chức năng sinh lý cơ thể người bao gồm thuốc hóa dược, thuốc dược liệu, thuốc cổ truyền, vắc xin và sinh phẩm [8]. - Thuốc sinh học (còn gọi là sinh phẩm) là thuốc được sản xuất bằng công nghệ hoặc quá trình sinh học từ chất hoặc hỗn hợp các chất cao phân tử có nguồn gốc sinh học bao gồm cả dẫn xuất của máu và huyết tương người. Sinh phẩm không bao gồm kháng sinh, chất có nguồn gốc sinh học có phân tử lượng thấp có thể phân lập thành những chất tinh khiết và sinh phẩm chẩn đoán invitro [8].
- Theo thông tư 29/2018-BYT: Thử thuốc trên lâm sàng là hoạt động khoa học nghiên cứu thuốc trên người tình nguyện nhằm thăm dò hoặc xác định sự an toàn và hiệu quả của thuốc; nhận biết, phát hiện phản ứng có hại do tác động của thuốc; khả năng hấp thu, phân bố, chuyển hóa, thải trừ của thuốc [3]. - Theo ICH: Thử nghiệm lâm sàng (TNLS) là bất kỳ nghiên cứu nào trên đối tượng con người nhằm phát hiện, xác định tác động lâm sàng, dược lý, dược lực học và phản ứng không mong muốn của sản phẩm nghiên cứu [9]. - Theo WHO: TNLS là nghiên cứu có hệ thống về dược phẩm ở người (bao gồm cả người tình nguyện và người bệnh) để xác định hay phát hiện các ảnh hưởng và/hoặc bất kỳ phản ứng bất lợi nào của các nghiên cứu; nghiên cứu sự hấp thu, phân bố, chuyển hoá, thải trừ của các thuốc nhằm chứng minh hiệu quả và an toàn của thử nghiệm. Trong quá trình TNLS, các cơ sở luôn cần tuân thủ các quy tắc của Thực hành tốt thử thuốc trên lâm sàng (Good Clinical Practice - GCP).
GCP 3 là bộ nguyên tắc, tiêu chuẩn cho việc thiết kế, tổ chức triển khai, thực hiện, giám sát, kiểm tra, ghi chép, phân tích và báo cáo về thử thuốc trên lâm sàng nhằm bảo đảm tính tin cậy, chính xác của dữ liệu và báo cáo kết quả nghiên cứu, bảo vệ quyền, sự an toàn và bảo mật thông tin của đối tượng nghiên cứu [3]. Hoạt động TNLS gồm các mục đích chính: - Đánh giá hiệu quả của sản phẩm nghiên cứu - Đánh giá dược động học, dược lực học - Đánh giá an toàn Mục đích và yêu cầu của TNLS là đảm bảo tính an toàn và được thể hiện trong từng giai đoạn của TNLS.2 Các giai đoạn TNLS Thử nghiệm lâm sàng là các nghiên cứu để kiểm tra các loại thuốc mới, các loại thuốc, thiết bị đã được phê duyệt hoặc các hình thức điều trị khác, trong từng giai đoạn của TNLS đều có mục đích và yêu cầu rõ ràng nhằm đảm bảo tính an toàn trên đối tượng được thử nghiệm [3] [2] [4] [12] [13]. Các nhà nghiên cứu sử dụng những thử nghiệm lâm sàng để tìm hiểu một loại thuốc, phương pháp điều trị hoặc kết hợp mới có an toàn để sử dụng cho con người hay không. Các thử nghiệm lâm sàng rất quan trọng trong việc phát triển các phương pháp điều trị mới cho các bệnh nghiêm trọng như ung thư.
Thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 1 Các nghiên cứu giai đoạn 1 về thuốc mới hay một loại hoạt chất mới, công thức mới thường là những nghiên cứu đầu tiên có sự tham gia của con người. TNLS giai đoạn 1 thuốc điều trị ung thư thường tiến hành trên bệnh nhân. Cỡ mẫu trong nghiên cứu giai đoạn 1 cần cân nhắc thận trọng dựa trên kết quả nghiên cứu tiền lâm sàng. Cỡ mẫu khuyến cáo là 10-30 đối tượng (bao gồm cả nhóm can thiệp và nhóm chứng, nếu có).
4 Việc thực hiện các nghiên cứu ở giai đoạn 1 để tìm ra liều cao nhất của phương pháp điều trị mới có thể được đưa ra một cách an toàn mà không gây ra tác dụng phụ nghiêm trọng. Nó đánh giá sơ bộ về tính an toàn, dược lực học và dược động học của thuốc trên đối tượng con người. Thử nghiệm giai đoạn 1 có thể mang nhiều rủi ro tiềm ẩn nhất. Nhưng các nghiên cứu ở giai đoạn 1 có giúp ích cho một số bệnh nhân.
Đối với những người mắc bệnh đe dọa tính mạng, việc cân nhắc các rủi ro và lợi ích tiềm ẩn một cách kỹ lưỡng là rất quan trọng. Đôi khi mọi người lựa chọn tham gia thử nghiệm giai đoạn 1 khi đã thử tất cả các phương pháp điều trị khác mà không có hiệu quả. Thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 2 Nếu trong thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 1 của một phương pháp điều trị mới được phát hiện là an toàn, thì thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 2 sẽ được thực hiện để xem nó có hiệu quả với một số loại ung thư xác định hay không, nghĩa là xem liệu ung thư có thu nhỏ hoặc biến mất hay không. Hoặc có thể là trong một khoảng thời gian dài mà ung thư không phát triển thêm nữa hoặc kéo dài thời gian dài nhiều hơn trước khi ung thư tái phát, hay để cải thiện cuộc sống.
Mục đích nghiên cứu TNLS giai đoạn 2 là nhằm đánh giá trên các bệnh nhân tác dụng trị liệu, tính an toàn của thuốc, điều chỉnh liều lượng, cách dùng thích hợp để đưa ra phác đồ trị liệu tối ưu cho TNLS giai đoạn tiếp theo. TNLS giai đoạn 2 được tiến hành trên số lượng đối tượng hạn chế, nhưng với số lượng lớn hơn giai đoạn thử lâm sàng giai đoạn 1, có thể từ vài chục đến vài trăm đối tượng, tối thiểu là 50 người bệnh. Số lượng lớn hơn bệnh nhân được điều trị trong các thử nghiệm giai đoạn 2, do đó các tác dụng phụ ít gặp hơn có thể được nhìn thấy. Nếu đủ số bệnh nhân điều trị cho kết quả tích cực và các tác dụng phụ không quá nghiêm trọng thì các thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 3 sẽ được bắt đầu.
5 Thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 3 Nếu kết quả sau giai đoạn 2 cho thấy thuốc có hiệu lực điều trị, thuốc sẽ được xét chuyển sang TNLS giai đoạn 3. Các thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 3 so sánh tính an toàn và hiệu quả của phương pháp điều trị mới so với phương pháp điều trị tiêu chuẩn hiện tại. TNLS giai đoạn 3 thường được tiến hành trên một số lượng bệnh nhân lớn hơn tối thiểu 100 người bệnh, có thể từ vài trăm đến vài nghìn đối tượng. Mục đích của TNLS giai đoạn 3 là để đánh giá hiệu quả trị liệu ngắn hạn và dài hạn của thuốc, đánh giá giá trị trị liệu ở mức tổng thể, đánh giá các biến cố bất lợi thường xuyên xảy ra, phát hiện các đặc điểm đặc biệt của sản phẩm nghiên cứu.
TNLS giai đoạn 3 cũng so sánh hiệu quả điều trị của thuốc với các phác đồ hiện đang dùng. Trong một số trường hợp có thể so sánh với giả dược.