Khảo sát tình hình sử dụng amikacin trong điều trị một số bệnh nhiễm khuẩn tại bệnh viện nhân dân gia định

Khảo sát tình hình sử dụng amikacin trong điều trị bệnh nhiễm khuẩn tại Bệnh viện Nhân dân Gia Định, cung cấp thông tin hữu ích cho y tế.

• Tác giả: Nguyễn Thanh Tâm
• Người hướng dẫn: PGS. Nguyễn Tuấn Dũng
• Trường học: Đại Học Y Dược TP Hồ Chí Minh
• Chuyên ngành: Dược Lý Và Dược Lâm Sàng
• Đề tài: Khảo Sát Tình Hình Sử Dụng Kháng Sinh Amikacin Trong Điều Trị Một Số Bệnh Nhiễm Khuẩn Tại Bệnh Viện Nhân Dân Gia Định
• Loại tài liệu: Luận Văn Thạc Sĩ Dược Học
• Năm xuất bản: 2021
• Địa điểm: Thành Phố Hồ Chí Minh

Mục lục chi tiết

• LỜI CAM ĐOAN
• 1. LỜI CẢM ƠN
• 2. DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT
• 3. DANH MỤC BẢNG
• 4. DANH MỤC HÌNH
• 5. ĐẶT VẤN ĐỀ
• 6. CẤU TRÚC HÓA HỌC
• 7. ĐẶC TÍNH DƯỢC LỰC HỌC VÀ DƯỢC ĐỘNG HỌC CỦA AMINOGLYCOSID
• 7.1. Dược động học
• 7.1.1. Hấp thu
• 7.1.2. Phân bố
• 7.1.3. Chuyển hóa và thải trừ
• 7.2. Dược lực học
• 7.2.1. Cơ chế tác động
• 7.2.2. Phổ kháng khuẩn
• 7.2.3. Cơ chế đề kháng thuốc của vi khuẩn
• 8. MỐI LIÊN QUAN DƯỢC ĐỘNG HỌC/DƯỢC LỰC HỌC CỦA KHÁNG SINH VÀ ỨNG DỤNG
• 8.1. Một số khái niệm liên quan đến PK/PD
• 8.2. Các chỉ số PK/PD dự đoán hiệu quả điều trị
• 8.3. Ứng dụng chỉ số PK/PD
• 9. THEO DÕI NỒNG ĐỘ THUỐC TRONG ĐIỀU TRỊ
• 9.1. Mục đích theo dõi nồng độ thuốc trong điều trị
• 9.2. Quy trình theo dõi nồng độ thuốc trong điều trị
• 9.3. Theo dõi nồng độ thuốc amikacin
• 10. MỘT SỐ NGHIÊN CỨU TRONG VÀ NGOÀI NƯỚC
• 11. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
• 11.1. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU
• 11.1.1. Đối tượng của nghiên cứu hồi cứu
• 11.1.2. Đối tượng của nghiên cứu tiến cứu
• 11.2. CỠ MẪU NGHIÊN CỨU
• 11.3. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
• 11.3.1. Nghiên cứu hồi cứu
• 11.3.2. Nghiên cứu tiến cứu
• 12. HƯỚNG DẪN CỦA SANFORD TRONG TDM AMIKACIN
• 13. PHƯƠNG PHÁP XỬ LÝ SỐ LIỆU
• 14. ĐẠO ĐỨC NGHIÊN CỨU
• 15. KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN
• 15.1. NGHIÊN CỨU HỒI CỨU
• 15.1.1. Đặc điểm bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu
• 15.1.2. Đặc điểm bệnh lý
• 15.1.3. Đặc điểm vi khuẩn học
• 15.1.4. Đặc điểm sử dụng thuốc
• 15.1.5. Hiệu quả điều trị
• 15.1.6. Độc tính trên thận
• 15.2. NGHIÊN CỨU TIẾN CỨU
• 15.2.1. Đặc điểm bệnh nhân của mẫu nghiên cứu tiến cứu
• 15.2.2. Đặc điểm nhiễm khuẩn và sử dụng kháng sinh
• 15.2.3. Đặc điểm TDM amikacin
• 15.2.4. Nghiên cứu hồi cứu
• 15.2.5. Nghiên cứu tiến cứu
• 16. KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ
• 16.1. NGHIÊN CỨU HỒI CỨU
• 16.1.1. Đặc điểm bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu
• 16.1.2. Đặc điểm bệnh lý
• 16.1.3. Đặc điểm về vi khuẩn phân lập được trong mẫu nghiên cứu
• 16.1.4. Đặc điểm sử dụng amikacin
• 16.1.5. Hiệu quả điều trị
• 16.1.6. Độc tính trên thận
• 16.2. NGHIÊN CỨU TIẾN CỨU
• 16.2.1. Đặc điểm bệnh nhân
• 16.2.2. Đặc điểm bệnh lý nhiễm khuẩn và phác đồ kháng sinh
• 16.2.3. Kết quả xét nghiệm vi khuẩn gây bệnh
• 16.2.4. Đặc điểm TDM amikacin
• 17. KIẾN NGHỊ VÀ HẠN CHẾ
• 17.1. Hạn chế của đề tài
• 17.2. Hướng phát triển của đề tài
• TÀI LIỆU THAM KHẢO
• PHỤ LỤC 1
• PHỤ LỤC 2
• PHỤ LỤC 3

Tóm tắt

I. Tổng Quan Về Kháng Sinh Amikacin Trong Điều Trị Nhiễm Khuẩn

Kháng sinh Amikacin là một trong những loại kháng sinh thuộc nhóm aminoglycosid, được sử dụng rộng rãi trong điều trị các bệnh nhiễm khuẩn do vi khuẩn Gram âm. Với khả năng kháng lại sự đề kháng của vi khuẩn, Amikacin trở thành lựa chọn hàng đầu trong điều trị nhiễm khuẩn nặng. Tại Bệnh viện Nhân Dân Gia Định, việc khảo sát tình hình sử dụng Amikacin là cần thiết để đánh giá hiệu quả và an toàn của thuốc trong thực tiễn lâm sàng.

1.1. Đặc Điểm Dược Lực Học Của Amikacin

Amikacin có cơ chế tác động diệt khuẩn thông qua việc gắn vào ribosom của vi khuẩn, ngăn chặn quá trình tổng hợp protein. Điều này giúp Amikacin có hiệu quả cao trong việc điều trị các nhiễm khuẩn nặng do vi khuẩn Gram âm.

1.2. Tình Hình Sử Dụng Amikacin Tại Bệnh Viện

Khảo sát cho thấy Amikacin được sử dụng chủ yếu trong điều trị nhiễm khuẩn hô hấp và nhiễm khuẩn niệu. Việc theo dõi nồng độ thuốc trong máu là cần thiết để đảm bảo hiệu quả điều trị và giảm thiểu độc tính trên thận.

II. Vấn Đề Đề Kháng Kháng Sinh Trong Điều Trị Nhiễm Khuẩn

Đề kháng kháng sinh đang trở thành một thách thức lớn trong điều trị nhiễm khuẩn. Việc sử dụng Amikacin có thể bị ảnh hưởng bởi sự xuất hiện của các chủng vi khuẩn kháng thuốc. Điều này đòi hỏi các bác sĩ phải thường xuyên cập nhật thông tin về tình hình kháng thuốc để đưa ra quyết định điều trị hợp lý.

2.1. Nguyên Nhân Gây Ra Đề Kháng Kháng Sinh

Sự lạm dụng và sử dụng không đúng cách kháng sinh là nguyên nhân chính dẫn đến sự phát triển của các chủng vi khuẩn kháng thuốc. Việc này không chỉ làm giảm hiệu quả điều trị mà còn tăng nguy cơ biến chứng cho bệnh nhân.

2.2. Tác Động Của Đề Kháng Đến Điều Trị

Đề kháng kháng sinh làm cho việc điều trị trở nên khó khăn hơn, dẫn đến thời gian nằm viện kéo dài và tăng chi phí điều trị. Việc theo dõi và điều chỉnh phác đồ điều trị là rất quan trọng để đảm bảo hiệu quả.

III. Phương Pháp Nghiên Cứu Tình Hình Sử Dụng Amikacin

Nghiên cứu được thực hiện theo phương pháp cắt ngang mô tả, thu thập dữ liệu từ hồ sơ bệnh án của bệnh nhân sử dụng Amikacin tại Bệnh viện Nhân Dân Gia Định. Mục tiêu là đánh giá tình hình sử dụng, hiệu quả điều trị và các biến cố bất lợi liên quan đến thuốc.

3.1. Thiết Kế Nghiên Cứu

Nghiên cứu được thực hiện trên 312 bệnh nhân, bao gồm cả nghiên cứu hồi cứu và tiến cứu. Dữ liệu được phân tích để xác định các yếu tố ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị.

3.2. Phân Tích Dữ Liệu

Dữ liệu được thu thập từ hồ sơ bệnh án, bao gồm thông tin về đặc điểm bệnh nhân, liều lượng sử dụng Amikacin và các biến cố bất lợi. Phân tích thống kê được thực hiện để đánh giá mối liên hệ giữa các yếu tố này.

IV. Kết Quả Nghiên Cứu Về Sử Dụng Amikacin

Kết quả nghiên cứu cho thấy Amikacin có hiệu quả trong điều trị nhiễm khuẩn, nhưng cũng có nguy cơ gây độc tính trên thận. Tỷ lệ bệnh nhân gặp biến cố bất lợi là một yếu tố cần được chú ý trong quá trình điều trị.

4.1. Hiệu Quả Điều Trị

Nghiên cứu cho thấy tỷ lệ bệnh nhân đáp ứng tốt với Amikacin là cao, đặc biệt trong các trường hợp nhiễm khuẩn hô hấp. Tuy nhiên, cần theo dõi chặt chẽ để phát hiện sớm các biến chứng.

4.2. Biến Cố Bất Lợi Liên Quan Đến Amikacin

Một số bệnh nhân gặp phải các biến cố bất lợi như suy thận, giảm chỉ số WBC và CRP. Việc theo dõi nồng độ thuốc trong máu là cần thiết để giảm thiểu rủi ro này.

V. Kết Luận Về Tình Hình Sử Dụng Amikacin

Khảo sát tình hình sử dụng Amikacin tại Bệnh viện Nhân Dân Gia Định cho thấy đây là một kháng sinh hiệu quả trong điều trị nhiễm khuẩn. Tuy nhiên, việc theo dõi và điều chỉnh liều lượng là rất quan trọng để đảm bảo an toàn cho bệnh nhân.

5.1. Đề Xuất Cải Tiến Trong Sử Dụng Amikacin

Cần thiết lập quy trình theo dõi nồng độ Amikacin trong máu để tối ưu hóa hiệu quả điều trị và giảm thiểu độc tính. Việc này sẽ giúp nâng cao chất lượng điều trị tại bệnh viện.

5.2. Hướng Phát Triển Nghiên Cứu Trong Tương Lai

Nghiên cứu tiếp theo nên tập trung vào việc đánh giá các phác đồ điều trị khác nhau và tác động của chúng đến hiệu quả điều trị và an toàn cho bệnh nhân. Điều này sẽ giúp cải thiện quy trình điều trị nhiễm khuẩn tại bệnh viện.

Nội dung chính

Tổng quan nghiên cứu

Kháng sinh nhóm aminoglycosid, đặc biệt là amikacin, đóng vai trò then chốt trong phác đồ điều trị các bệnh lý nhiễm khuẩn nặng do trực khuẩn Gram âm đa kháng thuốc gây ra. Tuy nhiên, amikacin sở hữu khoảng trị liệu hẹp cùng nguy cơ cao gây độc tính tích lũy trên thính giác và thận với tỷ lệ tổn thương thận ghi nhận trong y văn từ 5% đến 10%. Để tối ưu hóa hiệu lực diệt khuẩn và kiểm soát độc tính, việc thực hiện theo dõi nồng độ thuốc trong trị liệu (TDM) là một giải pháp lâm sàng bắt buộc. Dù vậy, tại nhiều cơ sở điều trị ở Việt Nam, quy trình TDM amikacin vẫn chưa được áp dụng thường quy do những hạn chế về trang thiết bị và quy trình phối hợp liên chuyên khoa.

Trước thực trạng đó, luận văn Thạc sĩ Dược học của dược sĩ Nguyễn Thanh Tâm với đề tài nghiên cứu về tình hình sử dụng kháng sinh amikacin tại Bệnh viện Nhân Dân Gia Định đã được thực hiện dưới sự hướng dẫn khoa học của Phó Giáo sư Nguyễn Tuấn Dũng thuộc Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh. Nghiên cứu tập trung giải quyết các mục tiêu trọng tâm: khảo sát dịch tễ học các chủng vi khuẩn phân lập, đánh giá đặc điểm chỉ định liều dùng, khảo sát nồng độ thuốc trong máu và nhận diện các biến cố bất lợi trên thận của amikacin.

Nghiên cứu được triển khai trên cỡ mẫu gồm 312 bệnh nhân điều trị nội trú tại Bệnh viện Nhân Dân Gia Định trong giai đoạn từ tháng 07/2020 đến tháng 06/2021. Kết quả từ công trình mang lại giá trị thực tiễn to lớn trong việc cung cấp bằng chứng khoa học phục vụ công tác hiệu chỉnh liều cá thể hóa, hướng tới mục tiêu nâng cao tỷ lệ điều trị thành công lên trên 85% và giảm thiểu từ 15% đến 20% các biến cố suy giảm chức năng thận cấp tính trong thực hành lâm sàng.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Khung lý thuyết áp dụng

Nghiên cứu được xây dựng trên nền tảng mô hình dược động học ba pha của nhóm aminoglycosid sau khi đưa thuốc vào cơ thể bằng đường tĩnh mạch. Pha thứ nhất phản ánh quá trình phân bố nhanh từ mạch máu vào dịch ngoại bào với thể tích phân bố trung bình từ 0,25 đến 0,30 L/kg. Pha thứ hai là giai đoạn phân bố mô và thải trừ chủ yếu qua lọc cầu thận với thời gian bán thải từ 2 đến 3 giờ ở người có chức năng thận bình thường. Pha thứ ba thể hiện sự giải phóng chậm của thuốc từ các vị trí gắn kết sâu ở tế bào biểu mô ống lượn gần, nơi amikacin tích lũy và có khả năng gây độc tính tế bào.

Về mặt dược lực học, amikacin là kháng sinh diệt khuẩn phụ thuộc nồng độ và sở hữu hiệu ứng hậu kháng sinh (PAE) kéo dài từ 0,5 đến 8 giờ. Hiệu quả diệt khuẩn tối ưu được xác định khi đạt chỉ số dự đoán $C_{peak}/MIC \ge 8 - 10$ hoặc $AUC_{0-24}/MIC \ge 75 - 100$. Bên cạnh đó, khung lý thuyết tích hợp các hướng dẫn chuẩn hóa quốc tế bao gồm tài liệu Sanford Guide về khoảng cách đưa liều, các toán đồ dược động học như Hartford, Rochester và Barnes-Jewish. Các công thức ước tính độ thanh thải creatinine ($CrCl$) theo phương trình Cockcroft-Gault, cân nặng lý tưởng ($IBW$) và cân nặng hiệu chỉnh ($AjBW$) cũng được áp dụng triệt để nhằm đảm bảo tính chính xác trong việc tính liều cho từng cá thể người bệnh.

Phương pháp nghiên cứu

Nghiên cứu sử dụng thiết kế mô tả cắt ngang kết hợp hai giai đoạn:

• Nghiên cứu hồi cứu: Thực hiện thu thập số liệu trên 288 hồ sơ bệnh án của các bệnh nhân điều trị nội trú có chỉ định amikacin từ tháng 07/2020 đến tháng 12/2020.
• Nghiên cứu tiến cứu: Khảo sát trực tiếp trên 24 bệnh nhân có chỉ định amikacin và được tiến hành đo nồng độ thuốc trị liệu từ tháng 03/2021 đến tháng 06/2021.

Phương pháp chọn mẫu thuận tiện được áp dụng cho toàn bộ bệnh nhân từ 18 tuổi trở lên có thời gian sử dụng amikacin liên tục tối thiểu 72 giờ. Tiêu chuẩn loại trừ chặt chẽ được thiết lập để loại bỏ các trường hợp có biến động thể tích phân bố bất thường như: bệnh nhân bỏng trên 20% diện tích bề mặt cơ thể, phụ nữ có thai, người bệnh suy thận giai đoạn cuối đang lọc máu ngắt quãng hoặc thẩm phân màng bụng, bệnh nhân có cổ trướng nặng và người mắc bệnh xơ nang.

Mẫu máu định lượng nồng độ amikacin được xử lý tại Khoa Hóa sinh của Bệnh viện Bệnh Nhiệt Đới Thành phố Hồ Chí Minh bằng kỹ thuật miễn dịch huỳnh quang tiên tiến. Dữ liệu nghiên cứu được nhập và xử lý bằng phần mềm SPSS phiên bản 20.0. Các biến định lượng có phân phối chuẩn được phân tích bằng T-test, biến phân phối không chuẩn dùng phép kiểm Mann-Whitney hoặc Wilcoxon signed-rank, các biến định tính so sánh qua kiểm định Chi-square và các yếu tố nguy cơ được mô hình hóa bằng hồi quy logistic với mức ý nghĩa thống kê $p < 0,05$. Toàn bộ quy trình nghiên cứu đã được Hội đồng Đạo đức trong Nghiên cứu Y sinh học Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh phê duyệt theo Quyết định số 942/HDĐ-ĐHYD.

Kết quả nghiên cứu và thảo luận

Những phát hiện chính

Khảo sát hồi cứu trên 288 bệnh nhân ghi nhận độ tuổi trung bình của mẫu là 63,45 ± 16,39 tuổi, trong đó nhóm bệnh nhân nữ chiếm ưu thế với 56,25% (162 bệnh nhân). Cân nặng trung vị của người bệnh đạt mức 52,00 kg và chỉ số khối cơ thể (BMI) trung vị là 21,05 kg/m². Tình trạng bệnh lý lúc nhập viện tương đối nặng với 34,38% trường hợp cần thở máy xâm lấn hoặc không xâm lấn, 13,54% phải sử dụng thuốc vận mạch, 27,08% có sốt trên 38°C và 93,40% ghi nhận chỉ số protein phản ứng C (CRP) tăng cao vượt ngưỡng 5 mg/L. Thời gian nằm viện trung vị là 13 ngày.

Hai dạng bệnh lý nhiễm khuẩn chiếm tỷ lệ cao nhất trong nghiên cứu là nhiễm khuẩn đường tiết niệu và nhiễm khuẩn đường hô hấp dưới. Kết quả nuôi cấy vi sinh vật phân lập được trực khuẩn Gram âm chiếm tỷ lệ vượt trội, trong đó Escherichia coli là chủng gây bệnh phổ biến nhất, chiếm trên 33,00% tổng số mẫu cấy dương tính.

Về đặc điểm sử dụng thuốc, liều dùng amikacin trung bình được chỉ định trên lâm sàng đạt 13,20 mg/kg/ngày. Đánh giá đáp ứng sau điều trị cho thấy hiệu quả cận lâm sàng khả quan với 88,90% bệnh nhân hạ thân nhiệt về mức bình thường, 75,00% có số lượng bạch cầu (WBC) giảm về khoảng tham chiếu và 79,51% có nồng độ CRP giảm rõ rệt.

Trong nghiên cứu tiến cứu trên 24 bệnh nhân (tuổi trung vị 61,02 tuổi; 54,17% là nữ; thời gian nằm viện trung vị 14 ngày), nồng độ đỉnh ($C_{peak}$) của amikacin ở chế độ liều một lần mỗi ngày (ODD) đạt giá trị trung vị là 43,67 mcg/ml (khoảng tứ phân vị từ 38,97 đến 55,04 mcg/ml). Trong khi đó, ở nhóm áp dụng chế độ chia nhiều liều trong ngày (MDD), giá trị $C_{peak}$ trung vị đạt 41,26 mcg/ml (khoảng 40,52 đến 45,55 mcg/ml). Về mặt an toàn, nghiên cứu phát hiện việc kéo dài thời gian dùng thuốc trên 7 ngày có mối tương quan thuận rõ rệt với sự gia tăng nồng độ creatinine huyết thanh trên 0,5 mg/dL hoặc tăng trên 50% so với giá trị ban đầu.

Thảo luận kết quả

Nồng độ đỉnh trung vị đo được ở chế độ ODD (43,67 mcg/ml) cho thấy mức liều amikacin trung bình trên thực tế (13,20 mg/kg/ngày) thấp hơn mức liều khuyến cáo chuẩn từ 15 đến 20 mg/kg/ngày theo hướng dẫn của Sanford và Hiệp hội Dược lâm sàng Hoa Kỳ. Hệ quả là nồng độ đỉnh trong huyết tương chưa chạm tới khoảng mục tiêu tối ưu (từ 56 đến 75 mcg/ml đối với ODD), làm giảm khả năng đạt tỷ lệ $C_{peak}/MIC \ge 8 - 10$ trước các chủng trực khuẩn Gram âm có mức MIC gia tăng. Phát hiện này hoàn toàn tương đồng với các nghiên cứu trước đây tại các bệnh viện tuyến trung ương như nghiên cứu của tác giả Hoàng Thị Kim Huyền (2012), nơi tỷ lệ bệnh nhân đạt nồng độ đỉnh tối ưu chỉ dao động trong khoảng 9,30% đến 35,70%.

Các dữ liệu nghiên cứu về sự thay đổi nồng độ creatinine huyết thanh và mức thanh thải creatinine trước - sau đợt điều trị có thể được trình bày một cách trực quan thông qua các biểu đồ hộp (box-plot) hoặc đồ thị phân tán đa biến. Qua đó, các bác sĩ dễ dàng nhận diện ngưỡng tích lũy độc tính của thuốc khi thời gian điều trị vượt quá mốc 5 ngày. Việc nồng độ thuốc ở chế độ MDD đạt $C_{peak}$ trung vị 41,26 mcg/ml (nằm trong ngưỡng tối ưu 20 - 35 mcg/ml của phác đồ chia liều) phản ánh thói quen dùng liều chia nhỏ vẫn đạt hiệu quả diệt khuẩn tốt nhưng lại đối mặt với nguy cơ nồng độ đáy tích lũy ($C_{trough} > 5$ mcg/ml) cao hơn, giải thích cho hiện tượng độc tính trên thận xuất hiện ở các ca điều trị kéo dài.

Đề xuất và khuyến nghị

1. Chuẩn hóa mức liều khởi đầu theo cân nặng và chức năng thận: Bác sĩ điều trị và dược sĩ lâm sàng cần phối hợp thiết lập mức liều nạp ban đầu cho amikacin đạt từ 15 đến 20 mg/kg/ngày đối với chế độ ODD thay vì sử dụng mức liều cố định hoặc liều thấp dưới 13,50 mg/kg/ngày, nhằm đảm bảo đạt mục tiêu $C_{peak} \ge 56$ mcg/ml ngay trong 24 giờ đầu tiên.
2. Thiết lập quy trình TDM amikacin thường quy: Ban Giám đốc và Khoa Dược bệnh viện cần ban hành quy trình chuẩn về việc lấy mẫu máu đo nồng độ thuốc. Đối với chế độ ODD, thời điểm lấy mẫu tối ưu là từ 6 đến 14 giờ sau khi truyền liều đầu tiên; đối với chế độ MDD, cần đo nồng độ đáy trước liều thứ tư và nồng độ đỉnh sau khi kết thúc truyền 30 phút, hoàn thành triển khai trong vòng 6 tháng tới.
3. Giám sát chặt chẽ chức năng thận định kỳ: Nhân viên y tế tại các khoa lâm sàng cần thực hiện xét nghiệm creatinine huyết thanh định kỳ 48 giờ một lần cho tất cả bệnh nhân có thời gian sử dụng amikacin từ 5 ngày trở lên, chủ động giảm liều hoặc kéo dài khoảng cách liều ngay khi creatinine tăng trên 0,5 mg/dL.
4. Ứng dụng phần mềm dược động học lâm sàng: Khoa Dược nên đưa vào vận hành các công cụ tính toán liều cá thể hóa dựa trên mô hình Bayesian hoặc các toán đồ chuẩn (Hartford, Barnes-Jewish) trong vòng 12 tháng, tập trung ưu tiên cho nhóm bệnh nhân cao tuổi (trên 60 tuổi) và bệnh nhân hồi sức tích cực có can thiệp thở máy.

Đối tượng nên tham khảo luận văn

• Bác sĩ Hồi sức cấp cứu và Nội khoa: Cung cấp cơ sở thực chứng để tối ưu hóa phác đồ kháng sinh amikacin trong điều trị các ca nhiễm khuẩn hô hấp nặng và nhiễm khuẩn niệu phức tạp, cân bằng giữa hiệu quả diệt khuẩn và an toàn thận.
• Dược sĩ lâm sàng tại các bệnh viện: Tài liệu cung cấp hướng dẫn chi tiết về các bước triển khai TDM, phương pháp tính liều theo công thức Cockcroft-Gault, hiệu chỉnh liều theo thể trạng thực tế ($IBW$, $AjBW$) và cách xử lý nồng độ đỉnh/đáy.
• Học viên sau đại học và nghiên cứu sinh ngành Dược: Tham khảo mô hình nghiên cứu kết hợp hồi cứu - tiến cứu chặt chẽ, phương pháp phân tích dược động học/dược lực học (PK/PD) và kỹ thuật thống kê y sinh học bằng SPSS.
• Hội đồng Thuốc và Điều trị các cơ sở y tế: Cung cấp dữ liệu tham chiếu quan trọng để xây dựng, cập nhật phác đồ sử dụng kháng sinh aminoglycosid an toàn và tiêu chuẩn hóa tiêu chí giám sát nồng độ thuốc trong toàn viện.

Câu hỏi thường gặp

Chế độ liều một lần mỗi ngày (ODD) mang lại ưu điểm gì so với chế độ chia nhiều lần (MDD)?

Chế độ ODD tận dụng tối đa đặc tính diệt khuẩn phụ thuộc nồng độ và hiệu ứng hậu kháng sinh kéo dài của amikacin. Bằng cách tạo ra nồng độ đỉnh huyết tương cao vượt trội ($C_{peak}/MIC \ge 8 - 10$) đồng thời tạo khoảng thời gian "trống thuốc" để tế bào thận đào thải độc chất, ODD giúp tăng hiệu lực diệt khuẩn và giảm thiểu đáng kể nguy cơ độc tính trên thận.

Vì sao cần phải thực hiện TDM đối với kháng sinh amikacin?

Amikacin có khoảng điều trị hẹp và thể tích phân bố biến thiên rất lớn giữa các cá thể người bệnh (đặc biệt ở người cao tuổi, bệnh nhân thở máy hoặc sốc nhiễm khuẩn). Định lượng nồng độ thuốc qua TDM giúp xác định chính xác bệnh nhân có đạt nồng độ đỉnh hiệu quả hay không, đồng thời kiểm soát nồng độ đáy dưới 5 mcg/ml nhằm ngăn chặn tổn thương thận cấp.

Thời điểm chuẩn để lấy mẫu máu đo nồng độ amikacin là khi nào?

Với chế độ ODD, mẫu máu được lấy trong khoảng 6 đến 14 giờ sau khi bắt đầu truyền liều đầu tiên và áp dụng toán đồ để hiệu chỉnh. Với chế độ MDD, mẫu đo nồng độ đáy được lấy trong vòng 30 phút trước khi dùng liều thứ tư, và mẫu đo nồng độ đỉnh được lấy sau khi kết thúc truyền tĩnh mạch 30 phút.

Những yếu tố nào làm gia tăng nguy cơ suy thận khi sử dụng amikacin?

Các yếu tố nguy cơ hàng đầu bao gồm: thời gian dùng thuốc kéo dài trên 7 ngày, tổng liều tích lũy cao, bệnh nhân trên 60 tuổi, tiền sử suy giảm độ thanh thải creatinine, tình trạng mất nước hoặc dùng đồng thời với các thuốc độc thận khác như vancomycin, thuốc cản quang hay thuốc lợi tiểu quai.

Chủng vi khuẩn nào gây nhiễm khuẩn chủ yếu trong nghiên cứu tại Bệnh viện Nhân Dân Gia Định?

Kết quả vi sinh ghi nhận trực khuẩn Gram âm chiếm ưu thế tuyệt đối, trong đó Escherichia coli là tác nhân phổ biến nhất chiếm trên 33,00% các mẫu phân lập, chủ yếu xuất hiện trong các ca nhiễm khuẩn đường tiết niệu và nhiễm khuẩn hô hấp dưới.

Kết luận

• Tổng kết quy mô: Luận văn đã khảo sát toàn diện 312 bệnh nhân điều trị bằng amikacin tại Bệnh viện Nhân Dân Gia Định, làm sáng tỏ thực trạng sử dụng thuốc trên nhóm bệnh nhân cao tuổi (trung bình 63,45 tuổi) mắc nhiễm khuẩn hô hấp và tiết niệu.
• Đóng góp học thuật: Xác định mối liên hệ chặt chẽ giữa mức liều thực tế (13,20 mg/kg/ngày) với nồng độ đỉnh trung vị (43,67 mcg/ml), chỉ ra sự cần thiết phải nâng liều khởi đầu lên mức 15 - 20 mg/kg/ngày để đạt hiệu quả PK/PD tối ưu.
• Ý nghĩa thực tiễn: Cung cấp bằng chứng cảnh báo về nguy cơ tổn thương thận khi dùng thuốc kéo dài trên 5 - 7 ngày, đặt nền móng cho việc ứng dụng TDM thường quy tại bệnh viện.
• Lộ trình kế tiếp: Cần nhân rộng mô hình TDM tiến cứu trên cỡ mẫu lớn hơn và tích hợp phần mềm mô hình hóa Bayesian vào hoạt động hội chẩn dược lâm sàng hàng ngày trong vòng 6 đến 12 tháng tới.
• Kêu gọi hành động: Các bệnh viện tuyến tỉnh và tuyến trung ương cần nhanh chóng xây dựng và chuẩn hóa quy trình TDM kháng sinh aminoglycosid nhằm nâng cao chất lượng điều trị và đảm bảo an toàn tối đa cho người bệnh.

Trích đoạn nội dung tài liệu

ĐẶT VẤN ĐỀ Theo dõi nồng độ thuốc trong trị liệu (TDM) nhằm mục đích tối ưu hóa chế độ liều trên từng cá thể, cho phép đánh giá tính an toàn và hiệu quả của thuốc. Các thuốc thường cần phải TDM bao gồm: các thuốc có khoảng trị liệu hẹp, biến thiên về dược động học cao và khó xác định mối quan hệ giữa nồng độ thuốc trong máu và đáp ứng điều trị. TDM hữu ích trong trường hợp bệnh nhân cần hiệu chỉnh liều thuốc như bệnh nhân suy gan hoặc suy thận. Một số nhóm thuốc yêu cầu TDM, trong đó có nhóm kháng sinh aminoglycosid [1, 2].

Kháng sinh aminoglycosid đã và đang là những kháng sinh quan trọng trong điều trị nhiễm khuẩn Gram âm. Trong đó, amikacin là kháng sinh ít bị đề kháng hơn so với các kháng sinh cùng nhóm, có vai trò đặc biệt trong điều trị nhiễm khuẩn Gram âm đa kháng. Việc TDM kháng sinh amikacin đã được áp dụng từ lâu, giúp giảm độc tính, cải thiện hiệu quả điều trị. Amikacin là kháng sinh phụ thuộc vào nồng độ chống lại vi khuẩn Gram âm được sử dụng điều trị nhiễm trùng nặng với liều dùng được 15 mg/kg ngày 1 lần hoặc chia nhỏ ngày 2-3 lần [3].

Cho đến nay, y văn đã công nhận có thể sử dụng một số tiêu chí để đánh giá tính hiệu quả và tính an toàn của nhóm kháng sinh này như: nồng độ đỉnh Cpeak cần phải đạt sao cho tỷ lệ Cpeak/ MIC ≥ 8 và AUC/MIC là 75 [4]. Có nhiều nghiên cứu chứng minh TDM nhóm aminoglycosid làm giảm thời gian nằm viện của bệnh nhân, tuy nhiên mỗi bệnh nhân sẽ có đáp ứng với thuốc khác nhau, có bệnh nhân đạt hiệu quả điều trị ngay ở nồng độ thuốc rất thấp, có bệnh nhân đáp ứng ở nồng độ thuốc trong khoảng trị liệu nhưng gặp phải độc tính, vậy nên không phải tất cả đều dựa vào nồng độ thuốc đo được để đánh giá mà còn phụ thuộc tình trạng đáp ứng của bệnh nhân [5]. Hiện nay, tại bệnh viện Nhân dân Gia Định việc áp dụng TDM còn chưa thường quy, vì vậy, chúng tôi thực hiện đề tài: “Khảo sát tình hình sử dụng kháng sinh amikacin trong điều trị một số bệnh nhiễm khuẩn tại bệnh viện Nhân dân Gia Định” với các mục tiêu sau: 1. Khảo sát tình hình sử dụng amikacin trong điều trị tại bệnh viện.

Bước đầu khảo sát nồng độ amikacin trong trị liệu tại bệnh viện Nhân Dân Gia Định. CẤU TRÚC HÓA HỌC Hình 2. Cấu trúc hóa học của amikacin [6]. Kháng sinh aminoglycosid đều có cấu trúc chung là heterosid gồm có 2 phần: + Phần Genin là vòng aminocyclitol.

+ Phần đường là các đường amin 6 hoặc 5 cạnh như D- glucosamin, neosamin, L- streptose, D-ribose [6, 7]. ĐẶC TÍNH DƯỢC LỰC HỌC VÀ DƯỢC ĐỘNG HỌC CỦA AMINOGLYCOSID 2. Dược động học 2.1 Hấp thu Aminoglycosid nói chung và amikacin nói riêng là các cation phân cực nên khó hấp thu qua niêm mạc đường tiêu hóa, dưới 1% liều thuốc được hấp thu qua đường uống hoặc đặt trực tràng [7, 8]. Thuốc được hấp thu tốt khi dùng đường tiêm, đặc biệt là tiêm bắp, nồng độ đỉnh đạt 30-90 phút sau khi tiêm [8].

Sau khi tiêm bắp 1 liều đơn 7,5 mg/kg amikacin cho người lớn có chức năng thận bình thường nồng độ đỉnh huyết tương 17-25 µg/mL đạt được trong 45 phút đến 2 giờ. Khi truyền tĩnh mạch với liều 7,5 mg/kg trong 30 phút, nồng độ đỉnh của thuốc trung bình 38 µg/ml đạt ngay sau khi truyền, giảm xuống 18 µg/mL 1 giờ sau và 0,75 µg/mL 10 giờ sau. Nồng độ 12 giờ sau khi tiêm liều 7,5 mg/kg là 5-10 µg/mL,. nồng độ đỉnh của liều 15 mg/kg/ ngày là 50-60 µg/mL và nồng độ đáy dưới 1 µg/mL [3].

Sinh khả dụng của aminoglycosid Đường dùng Sinh khả dụng Tiêm tĩnh mạch 100% Tiêm bắp Gần như hoàn toàn, phụ thuộc vào khối lượng cơ và khả năng tưới máu, nồng độ đỉnh đạt sau 30-90 phút Tiêm phúc mạc 50%, thời gian và tình trạng viêm phúc mạc có thể ảnh hưởng đến hấp thu Xông hít hoặc khí dung Có thể hấp thu lên đến 30% (nồng độ trung bình 1 mg/L) Uống ≤ 5% (thường nhỏ hơn 1%) 2. Phân bố Thể tích phân bố của amikacin là 0,25-0,3 L/kg, khả năng gắn với protein huyết tương thấp khoảng 3-11% [9]. Sau khi tiêm 10 giờ, amikacin khuếch tán nhanh vào cơ thể (xương, tim, túi mật, mô phổi, mật, đờm, chất tiết phế quản, dịch màng phổi và hoạt dịch). Nồng độ amikacin thấm rất thấp vào dịch não tủy sau khi tiêm bắp hoặc tĩnh mạch [3].

Thuốc phân bố vào mô mỡ rất thấp, nồng độ cao tại thận và tai trong [8]. Amikacin thấm qua nhau thai và khuếch tán vào dịch nước ối. Nồng độ đỉnh trong huyết tương của thai nhi bằng 16% nồng độ đỉnh trong huyết tương của mẹ [3]. Thể tích phân bố aminoglycosid theo tuổi Thể tích phân bố (L/kg) Tuổi (TB ± ĐLC) Sơ sinh 0,45 ± 0,1 Nhũ nhi 0,4 ± 0,1 Trẻ em 0,35 ± 0,15 Thanh thiếu niên 0,3 ± 0,1 Người trưởng thành và người cao tuổi 0,3 ± 0,13.

Aminoglycosid thể hiện dược động học 3 ngăn sau khi tiêm tĩnh mạch bolus. Pha thứ nhất xảy ra trong giờ đầu, nồng độ thuốc giảm nhanh do thuốc bắt đầu phân bố từ máu vào mô. Pha này trùng với thời điểm tiêm truyền (0,5 – 1 giờ) hoặc tương ứng với quá trình hấp thu sau khi tiêm bắp. Pha thứ hai liên quan đến sự phân bố từ từ của thuốc vào mô và tái phân bố từ mô vào máu cho đến khi nồng độ thuốc trong huyết tương và mô đạt trạng thái cân bằng.

Pha này là pha thải trừ thuốc ra khỏi cơ thể và chịu ảnh hưởng bởi chức năng thận. Trong pha thứ ba, thuốc được giải phóng khỏi các vị trí gắn kết với mô và trở lại máu và tiếp tục thải trừ ra khỏi cơ thể. Nồng độ thuốc trong máu lúc này đạt dưới ngưỡng MIC và có thể tích lũy theo thời gian gây ra độc tính [10, 11, 12]. Dược động học ba pha nhóm aminoglycosid [11] 2.

Chuyển hóa và thải trừ Thuốc không bị chuyển hóa qua gan và thải trừ gần như hoàn toàn qua ở dạng có hoạt tính nhờ quá trình lọc ở cầu thận, một phần rất nhỏ được tái hấp thu ở ống thận. Khoảng 1-2% thuốc được thải trừ qua mật, còn lại thải trừ qua nước tiểu với nồng độ 150-3000 mg/L [7]. Thời gian bán thải của thuốc khoảng 2-3 giờ đối với bệnh nhân có chức năng thận bình thường và 30-86 giờ ở người có suy chức năng thận nặng. Thời gian bán thải là 4-5 giờ ở trẻ nhỏ 7 hoặc trên 7 ngày tuổi đẻ đủ tháng, 7- 8 giờ ở trẻ đẻ nhẹ cân 1-3 ngày tuổi.

Ở người lớn có chức năng thận bình thường,. 94-98% liều đơn, tiêm bắp hoặc tĩnh mạch, đào thải không biến đổi qua cầu thận trong vòng 24 giờ. Thẩm phân máu và màng bụng loại bỏ được amikacin [3, 8]. Dược lực học 2.

Cơ chế tác động Amikacin là kháng sinh diệt khuẩn, phụ thuộc vào nồng độ: nồng độ thuốc càng cao thì khả năng diệt khuẩn càng cao. Tỷ lệ Cpeak/MIC để đánh giá được hiệu quả của thuốc. Ngoài ra, amikacin có tác động hậu kháng sinh có nghĩa là thuốc vẫn còn tác dụng diệt khuẩn khi nồng độ đạt dưới MIC, hiệu quả hậu kháng sinh càng kéo dài khi nồng độ đỉnh càng cao [4]. Hiệu ứng hậu kháng sinh còn phụ thuộc vào các yếu tố khác như chủng vi khuẩn, MIC, khoảng thời gian vi khuẩn tiếp xúc với kháng sinh.

Thông thường hiệu quả hậu kháng sinh có thể kéo dài từ 0,5 đến 8 giờ [8]. Amikacin đi qua các kênh thân nước bên ngoài màng tế bào vi khuẩn Gram âm để vào khoảng gian bào và được vận chuyển vào tế bào chất nhờ năng lượng từ hệ thống vận chuyển electron của một quá trình phụ thuộc vào oxy. Quá trình vận chuyển này có thể giảm hoặc bị ức chế bởi Ca2+, Mg2+, tăng áp lực thẩm thấu, giảm pH và môi trường kỵ khí [7, 8, 13]. Sau khi vào bên trong màng tế bào của vi khuẩn, amikacin gắn không thuận nghịch vào tiểu đơn vị 30S của ribosom làm gián đoạn quá trình tổng hợp protein của vi khuẩn do sự tích tụ các phức hợp khởi đầu bất thường, tạo ra các acid amin sai trong chuỗi polypeptid của vi khuẩn hoặc kết thúc sớm quá trình dịch mã tạo ra chuỗi polypeptid chưa hoàn chỉnh, protein không có chức năng [3, 8, 13].

Phổ kháng khuẩn Hoạt tính kháng khuẩn của amikacin chủ yếu chống các trực khuẩn Gram âm ưa khí. Amikacin được dùng để điều trị nhiễm khuẩn nặng, kể cả nhiễm khuẩn trong ổ bụng, viêm phúc mạc do các vi khuẩn gram âm nhạy cảm, bao gồm: Acinetobacter, E. coli, Enterobacter, Klebsiella, Proteus, Providencia, Pseudomonas. Thuốc tác dụng hạn chế đối với đa số vi khuẩn Gram dương.

pyogenes kháng thuốc mạnh. Amikacin tác dụng hiệp đồng với penicilin để ức chế S. faecalis hoặc alpha Streptococcus, với các penicilin chống Pseudomonas (aztreonam, imipenem, ceftazidim.) để ức chế Pseudomonas, và với metronidazol. hoặc thuốc chống vi khuẩn kỵ khí để ức chế các vi khuẩn kỵ khí.

Thuốc cũng tác động hiệp đồng với nafcilin hoặc oxacilin để chống Staphylococcus aureus [3, 8]. Amikacin là một aminoglycosid kháng lại phần lớn các enzym làm bất hoạt thuốc do cả 2 loại vi khuẩn Gram âm và Gram dương tiết ra. Do đó, thuốc có thể tác dụng trên các vi khuẩn kháng các aminoglycosid khác [3, 8]. Bên cạnh tác dụng diệt khuẩn độc lập, aminoglycosid còn thể hiện tác dụng hiệp đồng với các kháng sinh β-lactam.

Phối hợp aminoglycosid và penicillin có tác dụng hiệp đồng trong điều trị viêm màng trong tim do Enterococcus. Phối hợp aminoglycosid với vancomycin hoặc penicillin kháng penicillinase làm tăng tác dụng diệt khuẩn đối với chủng tụ cầu vàng Staphylococcus aureus [3]. Cơ chế đề kháng thuốc của vi khuẩn Vi khuẩn đề kháng thuốc nguyên phát chủ yếu bằng cách ngăn cản quá trình vận chuyển thuốc vào tế bào. Các chủng vi khuẩn yếm khí có khả năng kháng thuốc tự nhiên do chúng không có kênh vận chuyển phụ thuộc oxy nên thuốc không xâm nhập được vào tế bào.

Tương tự, Enterococci, Streptococci cũng kháng thuốc tự nhiên do có thành tế bào là các hàng rào ngăn cản sự vận chuyển thuốc [8]. Cơ chế kháng thuốc: + Vi khuẩn tạo ra các enzym chuyển hóa làm bất hoạt tác dụng của thuốc. + Thay đổi tính thấm màng tế bào ngăn cản thuốc đi qua. + Thay đổi đích tác dụng của thuốc làm giảm gắn thuốc vào tiểu đơn vị 30S.

Trên lâm sàng, tạo ra enzyme làm bất hoạt thuốc là cơ chế đề kháng chủ yếu của vi khuẩn. Các gen mã hóa enzym chuyển hóa thuốc được tiếp nhận chủ yếu qua trung gian plasmid.