ĐẶT VẤN ĐỀ Theo dõi nồng độ thuốc trong trị liệu (TDM) nhằm mục đích tối ưu hóa chế độ liều trên từng cá thể, cho phép đánh giá tính an toàn và hiệu quả của thuốc. Các thuốc thường cần phải TDM bao gồm: các thuốc có khoảng trị liệu hẹp, biến thiên về dược động học cao và khó xác định mối quan hệ giữa nồng độ thuốc trong máu và đáp ứng điều trị. TDM hữu ích trong trường hợp bệnh nhân cần hiệu chỉnh liều thuốc như bệnh nhân suy gan hoặc suy thận. Một số nhóm thuốc yêu cầu TDM, trong đó có nhóm kháng sinh aminoglycosid [1, 2].
Kháng sinh aminoglycosid đã và đang là những kháng sinh quan trọng trong điều trị nhiễm khuẩn Gram âm. Trong đó, amikacin là kháng sinh ít bị đề kháng hơn so với các kháng sinh cùng nhóm, có vai trò đặc biệt trong điều trị nhiễm khuẩn Gram âm đa kháng. Việc TDM kháng sinh amikacin đã được áp dụng từ lâu, giúp giảm độc tính, cải thiện hiệu quả điều trị. Amikacin là kháng sinh phụ thuộc vào nồng độ chống lại vi khuẩn Gram âm được sử dụng điều trị nhiễm trùng nặng với liều dùng được 15 mg/kg ngày 1 lần hoặc chia nhỏ ngày 2-3 lần [3].
Cho đến nay, y văn đã công nhận có thể sử dụng một số tiêu chí để đánh giá tính hiệu quả và tính an toàn của nhóm kháng sinh này như: nồng độ đỉnh Cpeak cần phải đạt sao cho tỷ lệ Cpeak/ MIC ≥ 8 và AUC/MIC là 75 [4]. Có nhiều nghiên cứu chứng minh TDM nhóm aminoglycosid làm giảm thời gian nằm viện của bệnh nhân, tuy nhiên mỗi bệnh nhân sẽ có đáp ứng với thuốc khác nhau, có bệnh nhân đạt hiệu quả điều trị ngay ở nồng độ thuốc rất thấp, có bệnh nhân đáp ứng ở nồng độ thuốc trong khoảng trị liệu nhưng gặp phải độc tính, vậy nên không phải tất cả đều dựa vào nồng độ thuốc đo được để đánh giá mà còn phụ thuộc tình trạng đáp ứng của bệnh nhân [5]. Hiện nay, tại bệnh viện Nhân dân Gia Định việc áp dụng TDM còn chưa thường quy, vì vậy, chúng tôi thực hiện đề tài: “Khảo sát tình hình sử dụng kháng sinh amikacin trong điều trị một số bệnh nhiễm khuẩn tại bệnh viện Nhân dân Gia Định” với các mục tiêu sau: 1. Khảo sát tình hình sử dụng amikacin trong điều trị tại bệnh viện.
Bước đầu khảo sát nồng độ amikacin trong trị liệu tại bệnh viện Nhân Dân Gia Định. CẤU TRÚC HÓA HỌC Hình 2. Cấu trúc hóa học của amikacin [6]. Kháng sinh aminoglycosid đều có cấu trúc chung là heterosid gồm có 2 phần: + Phần Genin là vòng aminocyclitol.
+ Phần đường là các đường amin 6 hoặc 5 cạnh như D- glucosamin, neosamin, L- streptose, D-ribose [6, 7]. ĐẶC TÍNH DƯỢC LỰC HỌC VÀ DƯỢC ĐỘNG HỌC CỦA AMINOGLYCOSID 2. Dược động học 2.1 Hấp thu Aminoglycosid nói chung và amikacin nói riêng là các cation phân cực nên khó hấp thu qua niêm mạc đường tiêu hóa, dưới 1% liều thuốc được hấp thu qua đường uống hoặc đặt trực tràng [7, 8]. Thuốc được hấp thu tốt khi dùng đường tiêm, đặc biệt là tiêm bắp, nồng độ đỉnh đạt 30-90 phút sau khi tiêm [8].
Sau khi tiêm bắp 1 liều đơn 7,5 mg/kg amikacin cho người lớn có chức năng thận bình thường nồng độ đỉnh huyết tương 17-25 µg/mL đạt được trong 45 phút đến 2 giờ. Khi truyền tĩnh mạch với liều 7,5 mg/kg trong 30 phút, nồng độ đỉnh của thuốc trung bình 38 µg/ml đạt ngay sau khi truyền, giảm xuống 18 µg/mL 1 giờ sau và 0,75 µg/mL 10 giờ sau. Nồng độ 12 giờ sau khi tiêm liều 7,5 mg/kg là 5-10 µg/mL,. nồng độ đỉnh của liều 15 mg/kg/ ngày là 50-60 µg/mL và nồng độ đáy dưới 1 µg/mL [3].
Sinh khả dụng của aminoglycosid Đường dùng Sinh khả dụng Tiêm tĩnh mạch 100% Tiêm bắp Gần như hoàn toàn, phụ thuộc vào khối lượng cơ và khả năng tưới máu, nồng độ đỉnh đạt sau 30-90 phút Tiêm phúc mạc 50%, thời gian và tình trạng viêm phúc mạc có thể ảnh hưởng đến hấp thu Xông hít hoặc khí dung Có thể hấp thu lên đến 30% (nồng độ trung bình 1 mg/L) Uống ≤ 5% (thường nhỏ hơn 1%) 2. Phân bố Thể tích phân bố của amikacin là 0,25-0,3 L/kg, khả năng gắn với protein huyết tương thấp khoảng 3-11% [9]. Sau khi tiêm 10 giờ, amikacin khuếch tán nhanh vào cơ thể (xương, tim, túi mật, mô phổi, mật, đờm, chất tiết phế quản, dịch màng phổi và hoạt dịch). Nồng độ amikacin thấm rất thấp vào dịch não tủy sau khi tiêm bắp hoặc tĩnh mạch [3].
Thuốc phân bố vào mô mỡ rất thấp, nồng độ cao tại thận và tai trong [8]. Amikacin thấm qua nhau thai và khuếch tán vào dịch nước ối. Nồng độ đỉnh trong huyết tương của thai nhi bằng 16% nồng độ đỉnh trong huyết tương của mẹ [3]. Thể tích phân bố aminoglycosid theo tuổi Thể tích phân bố (L/kg) Tuổi (TB ± ĐLC) Sơ sinh 0,45 ± 0,1 Nhũ nhi 0,4 ± 0,1 Trẻ em 0,35 ± 0,15 Thanh thiếu niên 0,3 ± 0,1 Người trưởng thành và người cao tuổi 0,3 ± 0,13.
Aminoglycosid thể hiện dược động học 3 ngăn sau khi tiêm tĩnh mạch bolus. Pha thứ nhất xảy ra trong giờ đầu, nồng độ thuốc giảm nhanh do thuốc bắt đầu phân bố từ máu vào mô. Pha này trùng với thời điểm tiêm truyền (0,5 – 1 giờ) hoặc tương ứng với quá trình hấp thu sau khi tiêm bắp. Pha thứ hai liên quan đến sự phân bố từ từ của thuốc vào mô và tái phân bố từ mô vào máu cho đến khi nồng độ thuốc trong huyết tương và mô đạt trạng thái cân bằng.
Pha này là pha thải trừ thuốc ra khỏi cơ thể và chịu ảnh hưởng bởi chức năng thận. Trong pha thứ ba, thuốc được giải phóng khỏi các vị trí gắn kết với mô và trở lại máu và tiếp tục thải trừ ra khỏi cơ thể. Nồng độ thuốc trong máu lúc này đạt dưới ngưỡng MIC và có thể tích lũy theo thời gian gây ra độc tính [10, 11, 12]. Dược động học ba pha nhóm aminoglycosid [11] 2.
Chuyển hóa và thải trừ Thuốc không bị chuyển hóa qua gan và thải trừ gần như hoàn toàn qua ở dạng có hoạt tính nhờ quá trình lọc ở cầu thận, một phần rất nhỏ được tái hấp thu ở ống thận. Khoảng 1-2% thuốc được thải trừ qua mật, còn lại thải trừ qua nước tiểu với nồng độ 150-3000 mg/L [7]. Thời gian bán thải của thuốc khoảng 2-3 giờ đối với bệnh nhân có chức năng thận bình thường và 30-86 giờ ở người có suy chức năng thận nặng. Thời gian bán thải là 4-5 giờ ở trẻ nhỏ 7 hoặc trên 7 ngày tuổi đẻ đủ tháng, 7- 8 giờ ở trẻ đẻ nhẹ cân 1-3 ngày tuổi.
Ở người lớn có chức năng thận bình thường,. 94-98% liều đơn, tiêm bắp hoặc tĩnh mạch, đào thải không biến đổi qua cầu thận trong vòng 24 giờ. Thẩm phân máu và màng bụng loại bỏ được amikacin [3, 8]. Dược lực học 2.
Cơ chế tác động Amikacin là kháng sinh diệt khuẩn, phụ thuộc vào nồng độ: nồng độ thuốc càng cao thì khả năng diệt khuẩn càng cao. Tỷ lệ Cpeak/MIC để đánh giá được hiệu quả của thuốc. Ngoài ra, amikacin có tác động hậu kháng sinh có nghĩa là thuốc vẫn còn tác dụng diệt khuẩn khi nồng độ đạt dưới MIC, hiệu quả hậu kháng sinh càng kéo dài khi nồng độ đỉnh càng cao [4]. Hiệu ứng hậu kháng sinh còn phụ thuộc vào các yếu tố khác như chủng vi khuẩn, MIC, khoảng thời gian vi khuẩn tiếp xúc với kháng sinh.
Thông thường hiệu quả hậu kháng sinh có thể kéo dài từ 0,5 đến 8 giờ [8]. Amikacin đi qua các kênh thân nước bên ngoài màng tế bào vi khuẩn Gram âm để vào khoảng gian bào và được vận chuyển vào tế bào chất nhờ năng lượng từ hệ thống vận chuyển electron của một quá trình phụ thuộc vào oxy. Quá trình vận chuyển này có thể giảm hoặc bị ức chế bởi Ca2+, Mg2+, tăng áp lực thẩm thấu, giảm pH và môi trường kỵ khí [7, 8, 13]. Sau khi vào bên trong màng tế bào của vi khuẩn, amikacin gắn không thuận nghịch vào tiểu đơn vị 30S của ribosom làm gián đoạn quá trình tổng hợp protein của vi khuẩn do sự tích tụ các phức hợp khởi đầu bất thường, tạo ra các acid amin sai trong chuỗi polypeptid của vi khuẩn hoặc kết thúc sớm quá trình dịch mã tạo ra chuỗi polypeptid chưa hoàn chỉnh, protein không có chức năng [3, 8, 13].
Phổ kháng khuẩn Hoạt tính kháng khuẩn của amikacin chủ yếu chống các trực khuẩn Gram âm ưa khí. Amikacin được dùng để điều trị nhiễm khuẩn nặng, kể cả nhiễm khuẩn trong ổ bụng, viêm phúc mạc do các vi khuẩn gram âm nhạy cảm, bao gồm: Acinetobacter, E. coli, Enterobacter, Klebsiella, Proteus, Providencia, Pseudomonas. Thuốc tác dụng hạn chế đối với đa số vi khuẩn Gram dương.
pyogenes kháng thuốc mạnh. Amikacin tác dụng hiệp đồng với penicilin để ức chế S. faecalis hoặc alpha Streptococcus, với các penicilin chống Pseudomonas (aztreonam, imipenem, ceftazidim.) để ức chế Pseudomonas, và với metronidazol. hoặc thuốc chống vi khuẩn kỵ khí để ức chế các vi khuẩn kỵ khí.
Thuốc cũng tác động hiệp đồng với nafcilin hoặc oxacilin để chống Staphylococcus aureus [3, 8]. Amikacin là một aminoglycosid kháng lại phần lớn các enzym làm bất hoạt thuốc do cả 2 loại vi khuẩn Gram âm và Gram dương tiết ra. Do đó, thuốc có thể tác dụng trên các vi khuẩn kháng các aminoglycosid khác [3, 8]. Bên cạnh tác dụng diệt khuẩn độc lập, aminoglycosid còn thể hiện tác dụng hiệp đồng với các kháng sinh β-lactam.
Phối hợp aminoglycosid và penicillin có tác dụng hiệp đồng trong điều trị viêm màng trong tim do Enterococcus. Phối hợp aminoglycosid với vancomycin hoặc penicillin kháng penicillinase làm tăng tác dụng diệt khuẩn đối với chủng tụ cầu vàng Staphylococcus aureus [3]. Cơ chế đề kháng thuốc của vi khuẩn Vi khuẩn đề kháng thuốc nguyên phát chủ yếu bằng cách ngăn cản quá trình vận chuyển thuốc vào tế bào. Các chủng vi khuẩn yếm khí có khả năng kháng thuốc tự nhiên do chúng không có kênh vận chuyển phụ thuộc oxy nên thuốc không xâm nhập được vào tế bào.
Tương tự, Enterococci, Streptococci cũng kháng thuốc tự nhiên do có thành tế bào là các hàng rào ngăn cản sự vận chuyển thuốc [8]. Cơ chế kháng thuốc: + Vi khuẩn tạo ra các enzym chuyển hóa làm bất hoạt tác dụng của thuốc. + Thay đổi tính thấm màng tế bào ngăn cản thuốc đi qua. + Thay đổi đích tác dụng của thuốc làm giảm gắn thuốc vào tiểu đơn vị 30S.
Trên lâm sàng, tạo ra enzyme làm bất hoạt thuốc là cơ chế đề kháng chủ yếu của vi khuẩn. Các gen mã hóa enzym chuyển hóa thuốc được tiếp nhận chủ yếu qua trung gian plasmid.