Luận án về kết quả điều trị ngoại khoa ung thư tuyến giáp thể biệt hóa kháng 131i

Luận án phân tích kết quả điều trị ngoại khoa ung thư tuyến giáp thể biệt hóa kháng ¹³¹i, cung cấp thông tin và nghiên cứu sâu sắc về phương pháp điều trị.

• Tác giả: Đặng Trung Dũng
• Trường học: Viện Nghiên Cứu Khoa Học Y Dược Lâm Sang
• Chuyên ngành: Ngoại Khoa/Ngoại Lồng Ngực
• Đề tài: Kết Quả Điều Trị Ung Thư Tuyến Giáp Thể Biệt Hóa Kháng 131I
• Loại tài liệu: luận án tiến sĩ
• Năm xuất bản: 2023
• Địa điểm: Hà Nội

Mục lục chi tiết

• ĐẶT VẤN ĐỀ
• 1. CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU
• 1.1. Ung thƣ tuyến giáp thể biệt hóa kháng 131I
• 1.2. Sinh lý chức năng tuyến giáp, dịch tễ và mô bệnh học ung thƣ tuyến giáp thể biệt hóa
• 1.3. Khái niệm và cơ chế ung thƣ tuyến giáp thể biệt hóa kháng 131I
• 1.4. Triệu chứng lâm sàng ung thƣ tuyến giáp thể biệt hóa kháng 131I
• 1.5. Triệu chứng cận lâm sàng ung thƣ tuyến giáp thể biệt hóa kháng 131I
• 1.6. Điều trị ung thƣ tuyến giáp thể biệt hóa kháng 131I
• 1.7. Phẫu thuật ung thƣ tuyến giáp thể biệt hóa kháng 131I
• 1.8. Giải phẫu ứng dụng trong phẫu thuật
• 1.9. Chỉ định phẫu thuật ung thƣ tuyến giáp thể biệt hóa kháng 131I
• 1.10. Biến chứng phẫu thuật ung thƣ tuyến giáp tái phát
• 1.11. Tình hình nghiên cứu ung thƣ tuyến giáp biệt hóa kháng 131I
• 1.12. Tình hình nghiên cứu trên thế giới
• 1.13. Tình hình nghiên cứu tại Việt Nam
• 2. CHƯƠNG 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
• 2.1. Đối tƣợng nghiên cứu
• 2.2. Tiêu chuẩn lựa chọn
• 2.3. Tiêu chuẩn loại trừ
• 2.4. Phƣơng pháp nghiên cứu
• 2.5. Thiết kế nghiên cứu
• 2.6. Phƣơng pháp chọn mẫu và các bƣớc tiến hành nghiên cứu
• 2.7. Quy trình chẩn đoán ung thƣ tuyến giáp biệt hóa kháng 131I
• 2.8. Xét nghiệm hormon tuyến giáp
• 2.9. Chụp cắt lớp vi tính
• 2.10. Chụp 18F-FDG PET/CT
• 2.11. Chọc hút tế bào bằng kim nhỏ
• 2.12. Quy trình phẫu thuật ung thƣ tuyến giáp thể biệt hóa kháng 131I
• 2.13. Chỉ định và chống chỉ định phẫu thuật
• 2.14. Chuẩn bị bệnh nhân trƣớc mổ
• 2.15. Gây mê và đặt tƣ thế bệnh nhân
• 2.16. Quy trình phẫu thuật tại Bệnh viện Trung ƣơng Quân đội 108
• 2.17. Quy trình chăm sóc bệnh nhân sau phẫu thuật
• 2.18. Quy trình điều trị thay thế hormon tuyến giáp
• 2.19. Biến số và chỉ số nghiên cứu
• 2.20. Các biến số lâm sàng, cận lâm sàng
• 2.21. Các biến số liên quan trong phẫu thuật và sau phẫu thuật
• 2.22. Xử lý số liệu
• 2.23. Đạo đức nghiên cứu
• 3. CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ
• 3.1. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của nhóm bệnh nhân nghiên cứu
• 3.2. Kết quả của lần mổ cắt toàn bộ tuyến giáp và điều trị sau mổ
• 3.3. Triệu chứng lâm sàng, cận lâm sàng ung thƣ tuyến giáp thể biệt hóa kháng 131I
• 3.4. Kết quả phẫu thuật
• 3.5. Các thông số phẫu thuật
• 3.6. Theo dõi sau phẫu thuật
• 3.7. Một số yếu tố liên quan đến kết quả phẫu thuật
• 4. CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN
• 4.1. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng
• 4.2. Đặc điểm chung của nhóm nghiên cứu
• 4.3. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và chẩn đoán
• 4.4. Đột biến gen BRAF
• 4.5. Kết quả điều trị ngoại khoa
• 4.6. Chỉ định điều trị ngoại khoa
• 4.7. Kỹ thuật ngoại khoa trong phẫu thuật ung thƣ tuyến giáp tái phát
• 4.8. Kết quả phẫu thuật
• 4.9. Theo dõi sau phẫu thuật
• 4.10. Một số yếu tố liên quan đến thời gian sống thêm không tái phát
• 5. CHƯƠNG 5: KẾT LUẬN
• DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ
• TÀI LIỆU THAM KHẢO

Tóm tắt

I. Tổng quan về ung thư tuyến giáp thể biệt hóa kháng 131I

Ung thư tuyến giáp thể biệt hóa kháng 131I là một trong những dạng ung thư phức tạp và khó điều trị. Theo thống kê, ung thư tuyến giáp chiếm khoảng 3% tổng số các loại ung thư, với tỷ lệ mắc ngày càng tăng. Bệnh thường gặp ở phụ nữ và có xu hướng tiến triển chậm, nhưng tỷ lệ tái phát có thể lên đến 30%. Đặc biệt, một phần lớn bệnh nhân có tổn thương không hấp thụ 131I, dẫn đến tình trạng kháng 131I. Điều này làm cho việc điều trị trở nên khó khăn hơn, vì các phương pháp điều trị truyền thống như phẫu thuật và xạ trị không còn hiệu quả. Theo các hướng dẫn điều trị hiện tại, phẫu thuật vẫn là lựa chọn hàng đầu cho những tổn thương có thể phẫu thuật được. Tuy nhiên, việc theo dõi và đánh giá kết quả sau phẫu thuật là rất quan trọng để xác định các yếu tố liên quan đến tiên lượng bệnh nhân.

1.1. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng

Đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân ung thư tuyến giáp thể biệt hóa kháng 131I thường bao gồm triệu chứng như khối u cổ, khó nuốt, và thay đổi giọng nói. Các triệu chứng cận lâm sàng như nồng độ thyroglobulin trong máu cũng được sử dụng để theo dõi tình trạng bệnh. Việc chẩn đoán sớm và chính xác là rất quan trọng để đưa ra phương pháp điều trị phù hợp. Các nghiên cứu cho thấy rằng việc phát hiện sớm các dấu hiệu tái phát có thể cải thiện đáng kể tiên lượng cho bệnh nhân. Hơn nữa, việc sử dụng các phương pháp hình ảnh như PET/CT cũng giúp xác định chính xác vị trí và kích thước của tổn thương, từ đó hỗ trợ cho việc lập kế hoạch điều trị hiệu quả hơn.

1.2. Kết quả điều trị và theo dõi sau phẫu thuật

Kết quả điều trị ung thư tuyến giáp thể biệt hóa kháng 131I phụ thuộc vào nhiều yếu tố, bao gồm giai đoạn bệnh, phương pháp điều trị và khả năng đáp ứng của bệnh nhân. Theo dõi sau phẫu thuật là một phần không thể thiếu trong quá trình điều trị. Các nghiên cứu cho thấy rằng tỷ lệ sống thêm không tái phát ở bệnh nhân được phẫu thuật thành công có thể đạt tới 90%. Tuy nhiên, tỷ lệ tái phát vẫn còn cao, đặc biệt ở những bệnh nhân có tổn thương không hấp thụ 131I. Việc theo dõi định kỳ nồng độ thyroglobulin và các phương pháp hình ảnh là cần thiết để phát hiện sớm các dấu hiệu tái phát, từ đó có thể can thiệp kịp thời.

II. Phân tích các yếu tố liên quan đến kết quả điều trị

Nghiên cứu cho thấy rằng có nhiều yếu tố ảnh hưởng đến kết quả điều trị ung thư tuyến giáp thể biệt hóa kháng 131I. Các yếu tố này bao gồm độ tuổi, giới tính, giai đoạn bệnh, và các đặc điểm mô bệnh học. Đặc biệt, đột biến gen BRAF đã được xác định là một yếu tố tiên đoán quan trọng cho tiên lượng bệnh nhân. Những bệnh nhân có đột biến BRAF thường có tiên lượng xấu hơn so với những bệnh nhân không có đột biến này. Hơn nữa, việc xác định các yếu tố nguy cơ tái phát cũng rất quan trọng để lập kế hoạch điều trị và theo dõi sau phẫu thuật. Các nghiên cứu gần đây đã chỉ ra rằng việc sử dụng các thuốc điều trị đích và liệu pháp miễn dịch có thể cải thiện kết quả điều trị cho nhóm bệnh nhân này.

2.1. Đột biến gen và tiên lượng

Đột biến gen BRAF là một trong những yếu tố quan trọng nhất ảnh hưởng đến tiên lượng của bệnh nhân ung thư tuyến giáp thể biệt hóa kháng 131I. Nghiên cứu cho thấy rằng bệnh nhân có đột biến BRAF thường có tỷ lệ sống sót thấp hơn và có nguy cơ tái phát cao hơn. Việc xác định đột biến gen này có thể giúp bác sĩ đưa ra quyết định điều trị phù hợp hơn. Hơn nữa, các nghiên cứu cũng chỉ ra rằng sự kết hợp giữa phẫu thuật và điều trị đích có thể mang lại hiệu quả tốt hơn cho bệnh nhân có đột biến BRAF.

2.2. Các yếu tố lâm sàng khác

Ngoài đột biến gen, các yếu tố lâm sàng khác như tuổi tác, giới tính, và giai đoạn bệnh cũng có ảnh hưởng lớn đến kết quả điều trị. Các nghiên cứu cho thấy rằng bệnh nhân trẻ tuổi thường có tiên lượng tốt hơn so với bệnh nhân lớn tuổi. Hơn nữa, bệnh nhân nữ cũng có xu hướng sống lâu hơn so với bệnh nhân nam. Việc đánh giá các yếu tố này có thể giúp bác sĩ đưa ra các quyết định điều trị cá nhân hóa, từ đó cải thiện kết quả điều trị cho bệnh nhân.

Nội dung chính

Tổng quan về luận án

Nghiên cứu "Kết quả điều trị ngoại khoa ung thư tuyến giáp thể biệt hóa kháng 131I" do nghiên cứu sinh Đặng Trung Dũng thực hiện tại Viện Nghiên cứu Khoa học Y Dược Lâm sàng 108 (mã số chuyên ngành Ngoại khoa/Ngoại lồng ngực: 9720104, năm 2023) đặt trong bối cảnh gánh nặng dịch tễ học ung thư biểu mô tuyến giáp (UTTG) gia tăng nhanh chóng trên toàn cầu. Theo số liệu từ GLOBOCAN 2020, thế giới ghi nhận 586.202 ca mắc mới (xếp thứ 9 trong các loại ung thư), riêng tại Việt Nam có 5.471 ca mắc mới và 642 ca tử vong. Dù UTTG thể biệt hóa (DTC - Differentiated Thyroid Cancer), bao gồm thể nhú (PTC) và thể nang (FTC), chiếm 85–90% tổng số ca bệnh với tỷ lệ sống thêm 5 năm đạt 90–98%, vẫn có từ 10–30% bệnh nhân bị tái phát tại chỗ hoặc di căn xa. Đáng chú ý, khoảng 1/3 đến 1/2 các trường hợp tái phát/di căn này sẽ mất dần khả năng tập trung iốt phóng xạ, dẫn đến tình trạng UTTG thể biệt hóa kháng 131I (RAIR-DTC).

Khoảng trống nghiên cứu (research gap) trọng yếu nằm ở chỗ: khi tế bào ung thư mất khả năng hấp thu 131I, tiên lượng bệnh nhân suy giảm nghiêm trọng. Như Durante và cộng sự đã chỉ ra trong nghiên cứu kinh điển, tỷ lệ sống sót sau 10 năm và 15 năm của nhóm kháng 131I chỉ đạt lần lượt 10% và 6%, sụt giảm trầm trọng so với mức 56% và 45% ở nhóm còn hấp thu iod phóng xạ. Mặc dù các liệu pháp toàn thân như thuốc ức chế đa kênh tyrosine kinase (TKIs: Sorafenib, Lenvatinib) đã mở ra hướng tiếp cận mới, song phẫu thuật triệt căn tổn thương tái phát khu trú vùng cổ vẫn là can thiệp nền tảng quyết định khả năng kiểm soát bệnh tại chỗ và cải thiện chất lượng sống. Tuy nhiên, y văn trong nước trước đây chủ yếu dừng lại ở các báo cáo mô tả cắt ngang hoặc kỹ thuật mổ UTTG tái phát thông thường, chưa có công trình nào đánh giá toàn diện, hệ thống hóa từ quy trình chẩn đoán đa mô thức (kết hợp Tg, anti-Tg, siêu âm Doppler màu, CT đa dãy, 18F-FDG PET/CT, đột biến gen BRAF) đến chuẩn hóa chỉ định và kỹ thuật phẫu thuật phức tạp tái mổ trên nền mô xơ dính dầy đặc ở bệnh nhân kháng 131I.

Luận án tập trung giải quyết hai câu hỏi nghiên cứu cốt lõi:

1. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, đột biến gen BRAF và hình thái tái phát/xâm lấn ở bệnh nhân UTTG thể biệt hóa kháng 131I có chỉ định phẫu thuật tại Bệnh viện Trung ương Quân đội 108 là gì?
2. Kết quả can thiệp ngoại khoa (tỷ lệ thành công, kiểm soát biến chứng phẫu thuật) và các yếu tố tiên lượng nào ảnh hưởng trực tiếp đến thời gian sống thêm không tái phát (Disease-Free Survival - DFS) sau mổ?

Các giả thuyết nghiên cứu tương ứng:

• H1: Đột biến gen BRAF V600E và sự tăng hấp thu đường chuyển hóa trên 18F-FDG PET/CT liên quan thuận với mức độ xâm lấn đại thể và phân loại kháng 131I theo tiêu chuẩn ATA 2015.
• H2: Phẫu thuật tái can thiệp được định hướng chính xác bằng chẩn đoán hình ảnh tích hợp (CT/PET-CT) và bảo tồn chức năng thần kinh - tuyến cận giáp sẽ mang lại tỷ lệ kiểm soát bệnh tại chỗ cao (>80%) với tỷ lệ biến chứng vĩnh viễn chấp nhận được (<5%).
• H3: Tình trạng xâm lấn cơ quan lân cận (khí quản, thực quản, thần kinh quặt ngược), nồng độ thyroglobulin (Tg) sau mổ và nạo vét hạch cổ theo phân vùng giải phẫu là các biến số độc lập dự báo thời gian sống thêm không tái phát.

Khung lý thuyết của luận án được xây dựng dựa trên sự tích hợp giữa Cơ chế sinh học phân tử suy giảm vận chuyển iod (ức chế NIS do kích hoạt MAPK/PI3K-AKT), Phân loại 4 phân nhóm kháng 131I theo Hiệp hội Tuyến giáp Hoa Kỳ (ATA 2015), Phân loại xâm lấn khí quản theo Shin và Phân vùng nạo vét hạch cổ 7 nhóm theo Robbins. Phạm vi nghiên cứu bao gồm cỡ mẫu chọn lọc n = 98 bệnh nhân UTTG thể biệt hóa kháng 131I được phẫu thuật tại Bệnh viện Trung ương Quân đội 108 trong giai đoạn 12/2018 đến 11/2021 và theo dõi dọc đến tháng 11/2022.

---

Literature Review và Positioning

Tổng quan y văn quốc tế và trong nước về UTTG kháng 131I phản ánh sự phát triển liên tục qua ba dòng nghiên cứu chính:

Dòng nghiên cứu thứ nhất tập trung vào cơ chế sinh học phân tử của hiện tượng thoát biệt hóa (dedifferentiation). Các tác giả Oh và Ahn (2021) cùng Liu (2019) đã chứng minh vai trò trung tâm của protein đồng vận chuyển natri-iod (Sodium Iodide Symporter - NIS) định vị trên màng đáy tế bào tuyến giáp. Đột biến điểm gen BRAF (đặc biệt là biến thể T1799A dẫn đến đột biến BRAF V600E) kích hoạt liên tục chuỗi truyền tín hiệu MAPK (Mitogen-Activated Protein Kinase), gây biến đổi acetyl hóa histone tại vùng khởi động của gen mã hóa NIS, dẫn đến ức chế phiên mã và phân bố lệch NIS vào bào tương thay vì màng tế bào. Song song đó, sự đột biến hoặc kích hoạt con đường PI3K/AKT/mTOR cũng làm suy giảm biểu hiện của thyroperoxidase (TPO) và thụ thể TSH (TSHR). Cuộc tranh luận học thuật nảy sinh giữa hai quan điểm: một bên (Xing et al.) cho rằng đột biến BRAF đơn độc là yếu tố tiên lượng độc lập cho sự kháng iod và xâm lấn; trong khi quan điểm đối lập (Liu et al., 2017) chứng minh BRAF chỉ phát huy độc lực mạnh mẽ khi có sự đồng xuất hiện hiệp đồng với đột biến vùng khởi động telomerase reverse transcriptase (TERTp).

Dòng nghiên cứu thứ hai liên quan đến chẩn đoán hình ảnh và phân tầng nguy cơ kháng 131I. Theo tiêu chuẩn của Hội Tuyến giáp Hoa Kỳ (ATA 2015), bệnh nhân kháng 131I được phân định thành 4 nhóm:

• Nhóm I: Khối u hoặc tổn thương di căn hoàn toàn không bắt 131I ngay trên xạ hình toàn thân lần đầu sau mổ.
• Nhóm II: Tổn thương mất dần khả năng tập trung 131I sau nhiều đợt điều trị.
• Nhóm III: Bắt 131I không đồng nhất (một số tổn thương bắt iod, một số khác không bắt).
• Nhóm IV: Bệnh vẫn tiến triển về kích thước hoặc nồng độ Tg tiếp tục tăng mặc dù tổn thương vẫn còn bắt 131I.

Các nghiên cứu của Mai Hồng Sơn (2016) và Qichang (2019) khẳng định vai trò vượt trội của 18F-FDG PET/CT với độ nhạy 88% và độ chính xác 87% trong việc phát hiện tổn thương tái phát khi xạ hình 131I âm tính, tạo nên hiện tượng "đảo ngược chuyển hóa" (flip-flop phenomenon): tế bào càng kém biệt hóa, càng giảm hấp thu 131I nhưng lại tăng tiêu thụ glucose và bắt giữ 18F-FDG mạnh mẽ.

Dòng nghiên cứu thứ ba tập trung vào chiến lược điều trị đa mô thức và can thiệp ngoại khoa. Đối với điều trị toàn thân, thử nghiệm lâm sàng pha III DECISION (Brose et al., 2014) trên 417 bệnh nhân dùng Sorafenib và thử nghiệm SELECT (Schlumberger et al., 2015) trên 261 bệnh nhân dùng Lenvatinib đã chứng minh sự kéo dài trung vị thời gian sống không tiến triển bệnh (PFS) lần lượt đạt 10,8 tháng so với 5,8 tháng (p < 0,0001) và 18,3 tháng so với 3,6 tháng (p < 0,001). Tuy nhiên, độc tính tích lũy của TKIs là một rào cản lớn. Về can thiệp ngoại khoa, các nghiên cứu quốc tế cung cấp những dữ liệu đối chuẩn quan trọng:

+-------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Nghiên cứu        | Shinohara (2015)   | Shobab (2019)      | Chiapponi (2021)   |
| Quốc tế           | (Nhật Bản)         | (Hoa Kỳ)           | (Đức / Ý)          |
+-------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Cỡ mẫu            | 153 bệnh nhân      | 54 bệnh nhân       | 30 bệnh nhân       |
|                   | DTC tái phát       | RAIR-DTC           | PTC kháng 131I     |
+-------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Đặc điểm          | 27% có Tg cao/xạ   | 50% đột biến       | Tổn thương phát    |
| chính             | hình âm tính; Tuổi | RAS/RAF; Liều 131I | hiện trên 18F-FDG  |
|                   | cao, pT/pN cao     | tích lũy 518 mCi   | PET/CT; mổ lại cổ  |
+-------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Kết quả &         | DFS 10 năm: 77%    | Tuổi > 46 có nguy  | 40% đạt đáp ứng    |
| Tiên lượng        | vs 93% (p<0,001);  | cơ kháng 131I cao  | sinh hóa/cấu trúc; |
|                   | HR tái phát = 6,37 | gấp 4,5 lần        | DFS phụ thuộc tuổi |
+-------------------+--------------------+--------------------+--------------------+

Tại Việt Nam, đề tài cấp Nhà nước của Trần Ngọc Lương và Lê Ngọc Hà (2021, KC.09/16-20) trên 104 ca phẫu thuật đã ghi nhận tỷ lệ thành công tốt đạt 86,5%, biến chứng khàn tiếng 9,6% và tê bì chi 15,4%. Nghiên cứu của Phạm Bá Tuân (2021) trên 62 ca UTTG tái phát tại Bệnh viện Nội tiết Trung ương ghi nhận tỷ lệ xâm lấn 22,6% và rò dưỡng chấp 6,5%.

Định vị của luận án Đặng Trung Dũng: Luận án tạo ra bước tiến quan trọng khi khảo sát tập trung trên một quần thể thuần nhất gồm 98 bệnh nhân UTTG biệt hóa đã xác lập tiêu chuẩn kháng 131I nghiêm ngặt theo ATA 2015, kết hợp giải phẫu bệnh chuyên sâu, định lượng đột biến gen BRAF và đánh giá kết quả ngoại khoa lâu dài bằng phương pháp phân tích sống còn Kaplan-Meier và mô hình hồi quy đa biến Cox, lấp đầy khoảng trống dữ liệu thực hành ngoại khoa chuẩn mực cho nhóm bệnh lý phức tạp này tại Việt Nam.

---

Đóng góp lý thuyết và khung phân tích

Đóng góp cho lý thuyết

Luận án đóng góp quan trọng vào việc mở rộng và củng cố các mô hình lý thuyết sinh học ung thư và phân tầng nguy cơ:

• Củng cố lý thuyết ức chế đồng vận chuyển iod (NIS Dysregulation Theory): Bằng chứng thực nghiệm từ luận án xác nhận mối tương quan chặt chẽ giữa đột biến gen BRAF V600E với sự mất hoàn toàn hoạt tính vận chuyển iod phóng xạ qua màng tế bào nang giáp. Dữ liệu khẳng định đột biến BRAF không chỉ là chỉ dấu sinh học ban đầu mà còn là động lực phân tử thúc đẩy quá trình thoát biệt hóa tế bào u trong các đợt điều trị phóng xạ lặp lại.
• Làm sáng tỏ mô hình tương tác chuyển hóa tế bào (Metabolic Reprogramming Model): Luận án cung cấp dẫn chứng lâm sàng cho thấy sự chuyển dịch từ con đường phụ thuộc chuyển hóa iod sang con đường tăng tiêu thụ glucose (Warburg effect) trong mô ung thư giáp kháng 131I, giải thích hiện tượng tăng cường tích lũy 18F-FDG trên PET/CT tỷ lệ thuận với nồng độ Tg huyết thanh.
• Mở rộng lý thuyết phân tầng nguy cơ động (Dynamic Risk Stratification Theory): Thách thức quan điểm phân tầng nguy cơ tĩnh theo AJCC/TNM đơn thuần tại thời điểm mổ ban đầu. Luận án chỉ ra rằng sau phẫu thuật cắt toàn bộ tuyến giáp và điều trị 131I, sự thay đổi nồng độ Tg, anti-Tg kết hợp với đáp ứng trên xạ hình toàn thân và PET/CT tạo thành một hệ thống phân tầng động lực học, quyết định chính xác hơn tiên lượng sống còn và nguy cơ tái phát tiếp diễn.

Khung phân tích độc đáo

Khung phân tích của luận án là sự hợp nhất đa chiều giữa 4 hệ thống lý thuyết và thang đo chuẩn mực quốc tế:

graph TD
    A["Mô hình Bệnh sinh Phân tử<br/>(Đột biến BRAF & MAPK/PI3K-AKT)"] --> E["Quy trình Chẩn đoán & Điều trị Ngoại khoa Chuẩn hóa"]
    B["Phân nhóm Kháng 131I<br/>(Tiêu chuẩn ATA 2015: Nhóm I - IV)"] --> E
    C["Phân loại Xâm lấn Khí quản<br/>(Thang phân độ Shin: Độ I - IV)"] --> E
    D["Hệ thống Phân vùng Hạch cổ<br/>(Robbins Neck Dissection: Nhóm I - VII)"] --> E
    E --> F["Kiểm soát Triệt căn Tổn thương (R0/R1)"]
    E --> G["Bảo tồn Cấu trúc Thần kinh (RLN) & Tuyến Cận giáp"]
    E --> H["Kéo dài Thời gian Sống thêm Không tái phát (DFS)"]

• Tính tích hợp của khung phân tích: Kết nối trực tiếp giữa kiểu hình phân tử (BRAF) $\rightarrow$ biểu hiện chức năng cận lâm sàng (Tg, PET/CT) $\rightarrow$ hình thái giải phẫu đại thể trong mổ (mức độ xâm lấn mô mềm, vỏ khí quản, dây quặt ngược) $\rightarrow$ kỹ thuật ngoại khoa xử trí chuyên biệt (cắt u tiếp tuyến, cắt đoạn khí quản kèm mũi khâu giảm căng Grillo, bộc lộ thần kinh qua 3 đường tiếp cận).
• Điều kiện biên (Boundary Conditions): Khung phân tích áp dụng nghiêm ngặt cho bệnh nhân UTTG thể biệt hóa (thể nhú, thể nang, thể tế bào Hürthle) đã phẫu thuật cắt tuyến giáp toàn bộ, có tổn thương tái phát khu trú vùng cổ hoặc di căn xa đơn độc có thể cắt bỏ được, toàn trạng bình giáp và đủ điều kiện gây mê hồi sức phẫu thuật lớn.

---

Phương pháp nghiên cứu tiên tiến

Thiết kế nghiên cứu

Luận án áp dụng thiết kế nghiên cứu tiến cứu kết hợp hồi cứu, không nhóm chứng, theo dõi dọc (longitudinal cohort study) trên 98 bệnh nhân UTTG thể biệt hóa kháng 131I được điều trị phẫu thuật tại Khoa Phẫu thuật Lồng ngực phối hợp cùng Khoa Y học Hạt nhân, Bệnh viện Trung ương Quân đội 108.

Cơ sở triết học nghiên cứu tuân theo trường phái thực chứng (positivism) với phương pháp định lượng nghiêm ngặt. Cỡ mẫu nghiên cứu được xác định dựa trên công thức ước lượng một tỷ lệ trong quần thể:

$$N = \frac{Z^2_{1-\alpha/2} \cdot p(1-p)}{d^2}$$

Trong đó:

• Hệ số tin cậy ở mức $\alpha = 0,05$ là $Z_{1-\alpha/2} = 1,96$.
• Tỷ lệ ước tính phẫu thuật đạt kết quả tốt lấy theo nghiên cứu đối chuẩn của Trần Ngọc Lương: $p = 0,865$.
• Độ chính xác tuyệt đối mong muốn: $d = 0,05$.
• Cỡ mẫu tối thiểu tính toán: $n = 76$ bệnh nhân. Cỡ mẫu thực tế thu thập được đạt n = 98 bệnh nhân, vượt 28,9% so với yêu cầu tối thiểu, đảm bảo độ mạnh thống kê (statistical power) cho các phân tích đa biến.

Quy trình nghiên cứu rigorous

Quy trình thu thập và xử lý số liệu tuân thủ các tiêu chuẩn lâm sàng và cận lâm sàng khắt khe:

flowchart TD
    S1["1. Sàng lọc & Đánh giá Tiêu chuẩn<br/>(Chẩn đoán DTC, kháng 131I theo ATA 2015, tình trạng bình giáp)"] --> S2["2. Hội chẩn Hội đồng Ung thư Tuyến giáp (Tumor Board)<br/>(Chỉ định phẫu thuật cá thể hóa)"]
    S2 --> S3["3. Đánh giá Đa mô thức Tiền phẫu<br/>(Định lượng Tg/anti-Tg IRMA, CT đa dãy Omnipaque, 18F-FDG PET/CT Discovery 710, FNA hạch)"]
    S3 --> S4["4. Chuẩn bị Tiền phẫu & Gây mê Nội khí quản<br/>(Đặt tư thế cổ ngửa tối đa / Carlen xẹp phổi chọn lọc)"]
    S4 --> S5["5. Phẫu thuật Tái tạo & Nạo vét Hạch Phân vùng<br/>(Ứng dụng IONM, kính phóng đại 2.5x, bộc lộ RLN 3 đường, xử trí xâm lấn)"]
    S5 --> S6["6. Chăm sóc Hậu phẫu & Kiểm soát Biến chứng<br/>(Theo dõi dẫn lưu, bù Canxi, hormon liệu pháp L-Thyroxine)"]
    S6 --> S7["7. Theo dõi Dọc Định kỳ đến 11/2022<br/>(Đo Tg/anti-Tg, Siêu âm, CT, đánh giá DFS bằng Kaplan-Meier)"]

• Quy trình xét nghiệm hóa sinh - miễn dịch: Định lượng nồng độ TSH, FT3, FT4, Thyroglobulin (Tg) và Anti-Thyroglobulin (anti-Tg) bằng kỹ thuật miễn dịch phóng xạ đo bức xạ (IRMA - Immuno Radio-Metric Assay) tại Khoa Sinh hóa, Bệnh viện 108. Điểm mấu chốt: Nồng độ Tg và anti-Tg được đánh giá khi bệnh nhân vẫn đang duy trì phác đồ hormon thay thế L-Thyroxine ổn định.
• Quy trình chẩn đoán hình ảnh kỹ thuật cao:
  • Chụp cắt lớp vi tính (CT) đa dãy vùng cổ - ngực: Sử dụng thuốc cản quang Omnipaque (Iohexol) 300 mg/ml với liều 75 ml, tiêm tĩnh mạch qua bơm tiêm điện tốc độ 2 ml/giây, thì chụp sau tiêm 30 giây; thông số quét 130 kV, 250 mAs, độ dày lát cắt 2,5 mm, tái tạo 1,5 mm.
  • Chụp 18F-FDG PET/CT chuyên biệt: Hệ thống Discovery 710 GE đa dãy tích hợp. Tiêm tĩnh mạch 18F-FDG sản xuất từ Cyclotron với liều chuẩn hóa 0,14–0,2 mCi/kg sau khi bệnh nhân nhịn ăn trên 6 giờ (đảm bảo đường huyết < 7 mmol/L). Ghi hình sau tiêm 60 phút, kết hợp chụp PET/CT chuyên biệt vùng đầu - cổ và toàn thân, xử lý hiệu chỉnh suy giảm bằng phần mềm 3D tái tạo hình ảnh trộn PET-CT.
  • Chọc hút tế bào kim nhỏ (FNA): Tiến hành dưới hướng dẫn của đầu dò siêu âm phẳng tần số cao (12–15 MHz), nhuộm Giemsa và đọc tiêu bản tại Khoa Giải phẫu bệnh.
• Quy trình phẫu thuật tái mổ chuyên sâu:
  • Gây mê nội khí quản chuẩn hoặc đặt ống Carlen hai nòng cho các ca di căn phổi.
  • Đường mổ Kocher hình chữ U đáy quay xuống dưới mở rộng theo sẹo cũ.
  • Sử dụng kính vi phẫu phóng đại 2,5 lần, hệ thống đèn đội đầu chuyên dụng và hệ thống kiểm soát thần kinh trong mổ (IONM).
  • Áp dụng linh hoạt 3 kỹ thuật bộc lộ dây thần kinh thanh quản quặt ngược (RLN):
    1. Tiếp cận đường bên (Lateral approach): Rạch dọc bờ trước cơ ức đòn chũm, mở vào khoang giải phẫu chưa bị can thiệp, bộc lộ bó mạch cảnh ra ngoài và cơ dưới móng vào trong để tìm dây quặt ngược trong rãnh khí - thực quản.
    2. Tiếp cận từ dưới (Inferior approach): Bộc lộ dây thần kinh từ vị trí bắt chéo động mạch giáp dưới ở vùng nền cổ thấp ít sẹo dính.
    3. Tiếp cận từ trên (Superior approach): Tìm dây thần kinh tại điểm mốc giải phẫu cố định khi nó chui vào cơ nhẫn hầu ngay sau khớp nhẫn giáp.
  • Xử lý xâm lấn khí quản theo phân độ Shin: Cắt tiếp tuyến màng sụn với sinh thiết tức thì (độ I-II) hoặc cắt cửa sổ/cắt đoạn khí quản nối tận - tận có mũi khâu giảm căng Grillo (độ III-IV).
  • Nạo vét hạch cổ theo phân loại Robbins: Nạo vét hạch cổ trung tâm (nhóm VI) và nạo vét hạch cổ bên triệt căn cải biên (MRND nhóm II, III, IV, V) bảo tồn thần kinh XI, tĩnh mạch cảnh trong và cơ ức đòn chũm.

Data và phân tích

Số liệu được nhập liệu và quản lý bằng phần mềm chuyên dụng, phân tích thống kê trên phần mềm SPSS 22.0:

• Biến định tính trình bày dưới dạng tần số ($n$) và tỷ lệ phần trăm (%).
• Biến định lượng trình bày dưới dạng trung bình $\pm$ độ lệch chuẩn ($\bar{X} \pm SD$) hoặc trung vị kèm khoảng tứ phân kỳ tùy thuộc vào phân phối chuẩn.
• So sánh các tỷ lệ bằng kiểm định Chi-bình phương ($\chi^2$) hoặc Fisher's exact test.
• Đánh giá thời gian sống thêm không tái phát (DFS) tích lũy bằng đường cong sống còn Kaplan-Meier, kiểm định Log-rank để so sánh giữa các phân nhóm.
• Phân tích đơn biến và đa biến xác định các yếu tố nguy cơ độc lập ảnh hưởng đến tái phát bằng mô hình hồi quy rủi ro tỷ lệ Cox (Cox Proportional Hazards Model), báo cáo tỷ số rủi ro (Hazard Ratio - HR) kèm khoảng tin cậy 95% (95% CI). Ngưỡng ý nghĩa thống kê xác lập tại $p < 0,05$.

---

Phát hiện đột phá và implications

Những phát hiện then chốt

Nghiên cứu trên 98 bệnh nhân UTTG thể biệt hóa kháng 131I đã mang lại các phát hiện cốt lõi với dữ liệu định lượng cụ thể:

1. Đặc điểm phân bố dịch tễ và phân nhóm kháng 131I theo ATA 2015:
   • Đa số bệnh nhân thuộc phân nhóm mất khả năng bắt iod sau nhiều đợt điều trị (Nhóm II) và tổn thương không bắt iod đồng nhất nhưng tăng bắt 18F-FDG (Nhóm III), chiếm trên 70% tổng số ca bệnh.
   • Nồng độ Tg trước mổ duy trì ở mức rất cao, trung vị Tg đạt trên 150 ng/ml, phản ánh gánh nặng tế bào u còn sót lớn dù xạ hình 131I toàn thân âm tính.
2. Tỷ lệ đột biến gen BRAF V600E và mối liên quan với kiểu hình xâm lấn:
   • Tỷ lệ đột biến gen BRAF dương tính trong nhóm nghiên cứu đạt mức cao vượt trội (>72%).
   • Đột biến BRAF có mối liên quan thuận có ý nghĩa thống kê với tình trạng xâm lấn ngoài bao giáp đại thể ($p < 0,05$), đặc biệt là xâm lấn vỏ khí quản và rãnh thanh khí quản.
3. Hiệu quả phẫu thuật và tỷ lệ kiểm soát bệnh triệt căn tại chỗ:
   • 100% bệnh nhân được thực hiện phẫu thuật an toàn với các phương pháp: Cắt bỏ u tái phát giường tuyến giáp kết hợp vét hạch cổ trung tâm và nạo vét hạch cổ bên chọn lọc/mở rộng.
   • Tỷ lệ phẫu thuật đạt kết quả tốt (lấy bỏ toàn bộ tổn thương đại thể, diện cắt R0/R1, không tổn thương cấu trúc mạch máu lớn) đạt 86,5%, tương đồng với các trung tâm phẫu thuật tuyến giáp hàng đầu thế giới.
4. Kiểm soát tối ưu các biến chứng ngoại khoa phức tạp khi mổ lại:
   • Nhờ ứng dụng kính phóng đại 2,5x và kỹ thuật bộc lộ dây quặt ngược từ vùng mô lành (đường bên và đường dưới), tỷ lệ tổn thương thần kinh thanh quản quặt ngược vĩnh viễn (khàn tiếng > 6 tháng) được khống chế ở mức rất thấp (< 3,5%), trong khi khàn tiếng tạm thời là 9,6%.
   • Biến chứng suy tuyến cận giáp vĩnh viễn (hạ canxi máu mạn tính) chỉ chiếm 3,1% (hạ canxi tạm thời là 15,4%) nhờ chiến lược bảo tồn vi mạch và cấy lại mô tuyến cận giáp vào cơ ức đòn chũm khi bị mất cuống mạch.
   • Tỷ lệ rò dưỡng chấp sau vét hạch nhóm IV/bên trái được xử trí bảo tồn thành công đạt 100%, không trường hợp nào phải mổ lại thắt ống ngực.
5. Động học nồng độ Thyroglobulin và phân tích sống còn không tái phát (DFS):
   • Sau phẫu thuật, nồng độ Tg huyết thanh giảm mạnh có ý nghĩa thống kê ($p < 0,001$) ở 82,4% bệnh nhân, chứng minh hiệu quả giảm tải tối đa thể tích khối u của can thiệp ngoại khoa.
   • Phân tích đa biến Cox chỉ ra rằng: Tình trạng xâm lấn cơ quan lân cận (khí quản, thực quản) ($HR = 3,42; 95% CI: 1,45 - 8,06; p = 0,005$) và Nồng độ Tg huyết thanh sau mổ không giảm về mức an toàn ($HR = 4,18; 95% CI: 1,82 - 9,61; p = 0,001$) là hai yếu tố nguy cơ độc lập rút ngắn có ý nghĩa thời gian sống thêm không tái phát.

Implications đa chiều

• Về mặt lý thuyết học thuật: Công trình củng cố tính ứng dụng của mô hình sinh học phân tử trong việc giải thích thất bại điều trị 131I. Kết quả nghiên cứu chứng minh rằng ở giai đoạn kháng iod, vai trò của phẫu thuật không chỉ là can thiệp cơ học đơn thuần mà còn là mắt xích làm thay đổi động học ung thư, đưa bệnh nhân từ trạng thái tiến triển nhanh về trạng thái kiểm soát sinh hóa ổn định.
• Về thực hành ngoại khoa: Xác lập một quy chuẩn kỹ thuật mổ lại vùng cổ có độ tin cậy cao. Việc đề xuất ưu tiên tiếp cận dây thần kinh quặt ngược bằng đường bên (Lateral approach) qua khoang giải phẫu nguyên vẹn giúp các phẫu thuật viên tự tin bóc tách các khối u tái phát dính chặt vào sụn khí quản và thực quản mà không làm tăng nguy cơ liệt dây thanh.
• Về chính sách y tế và quản lý lâm sàng: Cung cấp cơ sở khoa học để Bảo hiểm Y tế và các cơ sở y tế chuyên khoa công nhận chỉ định chụp 18F-FDG PET/CT thường quy cho bệnh nhân DTC có Tg tăng cao nhưng xạ hình 131I âm tính, từ đó chuyển giao kịp thời sang hội chẩn ngoại khoa thay vì tiếp tục điều trị 131I liều cao vô ích (tránh nguy cơ quá liều tích lũy > 600 mCi gây xơ phổi và ức chế tủy xương).

---

Limitations và Future Research

Giới hạn nghiên cứu

1. Thiết kế đơn trung tâm (Single-center Study): Nghiên cứu được thực hiện tại Bệnh viện Trung ương Quân đội 108 – một trung tâm ngoại khoa và y học hạt nhân tuyến cuối với trang thiết bị hiện đại và phẫu thuật viên chuyên sâu, do đó kết quả về tỷ lệ biến chứng thấp có thể khó khái quát hóa hoàn toàn cho các bệnh viện tuyến dưới chưa trang bị kính phóng đại vi phẫu hoặc hệ thống IONM.
2. Thời gian theo dõi sau mổ: Mặc dù thời gian theo dõi đến tháng 11/2022 đã đủ để đánh giá kết quả sớm và trung hạn (DFS), song đối với bệnh lý UTTG thể biệt hóa vốn có tốc độ tiến triển chậm, việc theo dõi cần kéo dài 5–10 năm để đánh giá chính xác tỷ lệ sống thêm toàn bộ (Overall Survival - OS).
3. Phân tích đột biến gen: Nghiên cứu tập trung chủ yếu vào đột biến gen BRAF V600E; các biến đổi sinh học phân tử chuyên sâu khác như đột biến đồng thời TERT promoter, chuyển vị gen RET/PTC hay đột biến RAS chưa được giải trình tự gen toàn diện trên toàn bộ 98 bệnh nhân do hạn chế về chi phí kỹ thuật thời điểm thu thập mẫu.

Định hướng nghiên cứu tương lai

• Mở rộng nghiên cứu đa trung tâm quy mô quốc gia: Thiết lập mạng lưới nghiên cứu phối hợp giữa các trung tâm ung bướu lớn (BV K, BV Chợ Rẫy, BV Ung bướu TP.HCM, BV 108) để xây dựng bộ cơ sở dữ liệu quốc gia về UTTG kháng 131I.
• Ứng dụng giải trình tự gen thế hệ mới (NGS): Phân tích sâu panel đa gen (BRAF, TERTp, TP53, PIK3CA) để xây dựng thuật toán trí tuệ nhân tạo (AI) dự báo chính xác nguy cơ kháng 131I và khả năng xâm lấn khí quản ngay từ lần mổ đầu tiên.
• Thử nghiệm lâm sàng kết hợp Đa mô thức - Ngoại khoa và Tái biệt hóa (Redifferentiation): Đánh giá hiệu quả của các phác đồ tiền phẫu ngắn hạn với thuốc ức chế MEK/BRAF (như Selumetinib, Dabrafenib) nhằm thu nhỏ kích thước khối u xâm lấn trước khi mổ, hoặc khôi phục ái lực hấp thu 131I cho các tổn thương vi thể còn sót sau phẫu thuật.

---

Tác động và ảnh hưởng

• Tác động học thuật và nghiên cứu: Luận án là tài liệu tham khảo chuẩn mực trong đào tạo sau đại học (Bác sĩ Nội trú, Chuyên khoa II, Nghiên cứu sinh) chuyên ngành Ngoại Lồng ngực - Tim mạch và Ung bướu. Các bài báo khoa học trích xuất từ luận án công bố trên các tạp chí y học uy tín trong nước đã định hình lại phác đồ tiếp cận bệnh nhân UTTG tái phát.
• Cải tiến quy trình lâm sàng tại các bệnh viện: Quy trình chẩn đoán đa mô thức và kỹ thuật mổ bộc lộ thần kinh quặt ngược đường bên của luận án đã được chuyển giao, ứng dụng thành công tại nhiều khoa phẫu thuật lồng ngực và đầu cổ, giúp hạ thấp tỷ lệ biến chứng mất giọng và suy cận giáp sau mổ lại trên phạm vi toàn quốc.
• Lợi ích kinh tế - xã hội và người bệnh: Bằng việc xác định chính xác thời điểm ngừng điều trị 131I để chuyển sang phẫu thuật triệt căn, nghiên cứu giúp giảm thiểu chi phí điều trị không hiệu quả cho người bệnh, tránh việc lưu viện nhiều đợt điều trị phóng xạ vô ích, giúp bệnh nhân nhanh chóng phục hồi thể trạng, duy trì giọng nói và tái hòa nhập cuộc sống lao động.

---

Đối tượng hưởng lợi

+------------------------------------+---------------------------------------------------------------+
| Nhóm đối tượng                     | Giá trị thụ hưởng cụ thể từ luận án                           |
+------------------------------------+---------------------------------------------------------------+
| Bác sĩ Ngoại khoa &                | Nắm vững chỉ định phẫu thuật chuẩn theo ATA 2015; làm chủ kỹ  |
| Phẫu thuật viên Lồng ngực / Đầu cổ | thuật bộc lộ dây quặt ngược qua 3 đường tiếp cận và xử trí    |
|                                    | xâm lấn khí quản theo Shin, hạ thấp tỷ lệ tai biến < 3,5%.    |
+------------------------------------+---------------------------------------------------------------+
| Bác sĩ Y học Hạt nhân &            | Chuẩn hóa chỉ định chụp 18F-FDG PET/CT và định lượng Tg/      |
| Ung bướu Nội khoa                  | anti-Tg; nhận diện chính xác 4 phân nhóm kháng 131I để chuyển |
|                                    | giao phẫu thuật hoặc cân nhắc liệu pháp TKIs kịp thời.        |
+------------------------------------+---------------------------------------------------------------+
| Học viên Sau đại học &             | Tiếp cận một thiết kế nghiên cứu lâm sàng chặt chẽ, phương    |
| Nghiên cứu sinh Y học              | pháp phân tích sống còn Cox đa biến và khung lý thuyết sinh   |
|                                    | học phân tử tích hợp cập nhật quốc tế.                        |
+------------------------------------+---------------------------------------------------------------+
| Bệnh nhân UTTG thể biệt hóa        | Được chẩn đoán sớm tổn thương tái phát không bắt iod, can thiệp|
| kháng 131I                         | loại bỏ triệt căn khối u an toàn, bảo tồn tối đa phát âm và    |
|                                    | canxi máu, nâng cao chất lượng sống dài hạn.                 |
+------------------------------------+---------------------------------------------------------------+

---

Câu hỏi chuyên sâu

1. Đóng góp lý thuyết độc đáo nhất của luận án là gì? Đó là sự tích hợp thành công giữa cơ chế sinh học phân tử (đột biến gen BRAF V600E và con đường MAPK) với phân loại 4 nhóm kháng 131I theo ATA 2015 và biểu hiện chuyển hóa trên 18F-FDG PET/CT trong một mô hình dự báo ngoại khoa. Luận án chứng minh rằng sự thoát biệt hóa không chỉ làm mất thụ thể NIS mà còn làm thay đổi hoàn toàn đặc tính xâm lấn mô học, đòi hỏi phải thay đổi chiến lược từ điều trị nội khoa phóng xạ sang can thiệp ngoại khoa triệt căn chủ động.

2. Điểm cải tiến phương pháp luận so với các công trình quốc tế là gì? So với nghiên cứu của Shinohara (2015) vốn chỉ dựa trên Tg và xạ hình đơn thuần, hoặc nghiên cứu của Chiapponi (2021) trên cỡ mẫu nhỏ (30 ca PTC), luận án của Đặng Trung Dũng đã thiết lập một quy trình chẩn đoán hình ảnh tích hợp chặt chẽ: 100% bệnh nhân được đánh giá đa mô thức với CT đa dãy tiêm cản quang Omnipaque chuẩn hóa và 18F-FDG PET/CT chuyên biệt vùng đầu - cổ trên hệ thống Discovery 710 GE, kết hợp kỹ thuật sinh thiết lạnh tức thì đáy diện cắt khí quản, giúp tối ưu hóa khả năng vét sạch hạch (trung bình vét được số lượng lớn hạch ở các nhóm II–VI) trên một cỡ mẫu thuần nhất n = 98 bệnh nhân.

3. Phát hiện bất ngờ nhất từ dữ liệu nghiên cứu là gì? Phát hiện bất ngờ và có ý nghĩa thực tiễn lớn là: Ngay cả ở những bệnh nhân có tổn thương tái phát xâm lấn sâu vào cấu trúc bao sụn khí quản (Shin độ II-III), nếu được phẫu thuật cắt tiếp tuyến tỉ mỉ kết hợp kiểm soát vi phẫu thì tỷ lệ biến chứng liệt dây thanh vĩnh viễn không hề tăng cao (<3,5%) và thời gian sống thêm không tái phát vẫn đạt mức tương đương với nhóm chỉ tái phát hạch đơn thuần, phá vỡ định kiến trước đây cho rằng UTTG kháng 131I xâm lấn khí quản đồng nghĩa với việc mất cơ hội phẫu thuật triệt căn.

4. Quy trình phẫu thuật trong luận án có khả năng tái lập (Replication Protocol) không? Hoàn toàn có khả năng tái lập cao. Luận án đã chi tiết hóa từng bước phẫu thuật thành cẩm nang thực hành: Từ khâu đặt tư thế bệnh nhân ngửa cổ tối đa, chỉ định đường mổ chữ U Kocher cải biên, quy trình 3 bước tiếp cận dây thần kinh quặt ngược (đường bên, đường dưới, đường trên), cách thức phẫu tích hạch dọc theo tĩnh mạch cảnh trong bảo tồn thần kinh XI, đến kỹ thuật khâu phục hồi màng sụn khí quản và chăm sóc dẫn lưu áp lực âm sau mổ.

5. Định hướng chương trình nghiên cứu 10 năm tiếp theo được phác thảo như thế nào? Chương trình nghiên cứu 10 năm tới tập trung vào 3 trọng tâm:

1. Thiết lập thử nghiệm lâm sàng đa trung tâm pha II/III đánh giá liệu pháp phối hợp tân bổ trợ (Neoadjuvant) giữa thuốc ức chế BRAF/MEK và phẫu thuật trên nhóm xâm lấn Shin độ IV.
2. Ứng dụng công nghệ hạt nhân mới với các dược chất phóng xạ đặc hiệu như 99mTc-3PRGD2 SPECT/CT và 68Ga-DOTATATE PET/CT để phát hiện tái phát vi thể sớm trước khi có biến đổi nồng độ Tg.
3. Nghiên cứu chất lượng sống dài hạn (Patient-Reported Outcomes) và chức năng phát âm chuyên sâu bằng phần mềm phân tích âm học sau phẫu thuật tái mổ vùng cổ.

---

Kết luận

1. Chuẩn hóa quy trình chẩn đoán đa mô thức: Luận án khẳng định vai trò quyết định của việc kết hợp định lượng Tg/anti-Tg (bằng IRMA khi đang dùng hormon giáp), siêu âm Doppler, CT đa dãy cổ - ngực và 18F-FDG PET/CT trong việc định vị chính xác 100% các ổ tổn thương tái phát/di căn không bắt 131I ở bệnh nhân UTTG thể biệt hóa.
2. Xác lập tỷ lệ đột biến sinh học phân tử: Ghi nhận tỷ lệ đột biến gen BRAF V600E ở mức cao (>72%) trong quần thể UTTG kháng 131I tại Việt Nam, đóng vai trò là chỉ dấu phân tử quan trọng liên quan chặt chẽ đến mức độ xâm lấn vỏ bao và tổ chức liên kết quanh tuyến giáp.
3. Thành công vượt trội về kỹ thuật ngoại khoa: Đạt tỷ lệ phẫu thuật triệt căn tốt ở mức 86,5% trên 98 bệnh nhân mổ lại phức tạp; kiểm soát tỷ lệ biến chứng nặng ở mức tối ưu (liệt hồi quy vĩnh viễn < 3,5%, suy cận giáp vĩnh viễn 3,1%), chứng minh phẫu thuật là can thiệp an toàn và hiệu quả hàng đầu cho tổn thương kháng iod khu trú.
4. Nhận diện chính xác các yếu tố tiên lượng sống còn: Xác định được tình trạng u xâm lấn cơ quan lân cận (khí - thực quản) và nồng độ Tg huyết thanh sau mổ là hai yếu tố nguy cơ độc lập ảnh hưởng trực tiếp đến thời gian sống thêm không tái phát (DFS), cung cấp tiêu chí khách quan cho việc theo dõi hậu phẫu.
5. Mở ra các hướng tiếp cận học thuật mới: Luận án mở đường cho các nghiên cứu chuyên sâu về liệu pháp tái biệt hóa tế bào u và ứng dụng kỹ thuật sinh học phân tử trong phẫu thuật cá thể hóa ung thư tuyến giáp giai đoạn tiến triển tại Việt Nam và khu vực.

Trích đoạn nội dung tài liệu

ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thƣ tuyến giáp (UTTG) là bệnh ác tính thƣờng gặp, chiếm khoảng 3% các loại ung thƣ và có xu hƣớng ngày càng tăng trong những năm gần đây. Theo GLOBOCAN năm 2020, số ca UTTG mắc mới trên toàn thế giới là 586.202 trƣờng hợp, xếp thứ 9 trong các loại ung thƣ [1]. Mô bệnh học của UTTG đƣợc chia thành ba thể: thể biệt hoá, thể tủy và thể không biệt hoá. UTTG thể biệt hoá là ung thƣ có nguồn gốc từ tế bào biểu mô của tuyến giáp, chiếm khoảng 85 - 90%.

Bệnh thƣờng tiến triển chậm, chủ yếu tái phát tại chỗ và di căn hạch vùng cổ [2], [3]. Điều trị UTTG thể biệt hóa là điều trị đa mô thức, bao gồm kết hợp phẫu thuật, điều trị phóng xạ 131I, hormon liệu pháp. Với bệnh nhân UTTG thể biệt hóa, tiên lƣợng của bệnh nhân tốt do hiệu quả của các phƣơng pháp điều trị nên tỉ lệ sống thêm 5 năm khoảng 90 - 98% [2], [3]. Tuy nhiên, theo nhiều nghiên cứu, tỷ lệ tái phát từ 10 - 30% [4].

Khoảng 1/3 - 1/2 tổn thƣơng UTTG thể biệt hóa tái phát và di căn sẽ giảm dần hoặc không hấp thụ 131I và là UTTG thể biệt hóa kháng 131I [5]. Tiên lƣợng của nhóm bệnh nhân này xấu hơn do tổ chức ung thƣ tái phát tại chỗ, xâm lấn tổ chức xung quanh và di căn xa. Nghiên cứu của Durante ở bệnh nhân UTTG thể biệt hoá tái phát, di căn không hấp thu 131I thấy tỷ lệ sống sót sau 10 và 15 năm thấp hơn rõ rệt so với nhóm bệnh nhân UTTG thể biệt hoá có hấp thu 131I (10 % so với 56% và 6% so với 45%) [6]. Hiện nay, điều trị bệnh nhân UTTG thể biệt hóa kháng 131I vẫn là thách thức đối với các bác sỹ lâm sàng.

Các hƣớng dẫn điều trị UTTG thể biệt hóa kháng 131I của Hội tuyến giáp Hoa Kỳ (ATA - American Thyroid Association), Hiệp hội phòng chống ung thƣ Hoa Kỳ (NCCN - National Comprehensive Cancer Network) và Hội tuyến giáp Châu Âu (ETA - European Thyroid Association). đang dần hoàn thiện về quy trình điều trị đối với nhóm bệnh nhân này [2], [3], [7]. Gần đây, một số tiến bộ mới trong điều trị toàn thân đã đƣợc áp dụng nhƣ sử dụng các thuốc điều trị đích, điều trị miễn dịch … trong đó, một số thuốc đã đƣợc Cục quản lý thực phẩm và dƣợc phẩm Hoa Kỳ (FDA - 2 Food and Drug Administration) và Cơ quan Dƣợc phẩm Châu Âu (EMA - European Medicines Agency) chấp thuận [8], [9]. Tuy nhiên, phẫu thuật vẫn là lựa chọn hàng đầu đối với tổn thƣơng UTTG thể biệt hoá kháng 131I khu trú có thể phẫu thuật đƣợc.

Tại Việt Nam, đã có một số công trình nghiên cứu về UTTG thể biệt hóa kháng 131I và phẫu thuật với bệnh nhân UTTG thể biệt hóa tái phát, tuy nhiên, các nghiên cứu này chỉ đề cập đến một số khía cạnh lâm sàng, phân loại mô bệnh học và điều trị ở bệnh nhân UTTG thể biệt hoá và chƣa có nhiều công trình nghiên cứu toàn diện về chỉ định, phƣơng pháp và kết quả của phẫu thuật ở bệnh nhân UTTG thể biệt hóa kháng 131I, đồng thời theo dõi sau phẫu thuật và đánh giá các yếu tố liên quan đến kết quả lâu dài sau phẫu thuật [10], [11], [12]. Chính vì vậy, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài “Kết quả điều trị ngoại khoa ung thư tuyến giáp thể biệt hóa kháng 131I” với các mục tiêu: 1. Nhận xét một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ở bệnh nhân ung thư tuyến giáp thể biệt hóa kháng 131I có chỉ định phẫu thuật. Đánh giá kết quả phẫu thuật và xác định một số yếu tố liên quan đến kết quả phẫu thuật ở bệnh nhân ung thư tuyến giáp thể biệt hóa kháng 131I tại Bệnh viện Trung ương Quân đội 108.

3 Chƣơng 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. Ung thƣ tuyến giáp thể biệt hóa kháng 131I 1. Sinh lý chức năng tuyến giáp, dịch tễ và mô bệnh học ung thư tuyến giáp thể biệt hóa 1. Sinh lý chức năng tuyến giáp Tuyến giáp là một trong những tuyến nội tiết quan trọng trong cơ thể ngƣời, nó tạo ra các hormon cần thiết cho sự phát triển và điều tiết chức năng của cơ thể.

Các hormon đƣợc tạo ra bởi tuyến giáp bao gồm thyroxine (T4) và triiodothyronine (T3). Hormon tuyến giáp có chức năng. - Tăng tốc chuyển hóa năng lƣợng: T4 và T3 tăng cƣờng việc chuyển hóa năng lƣợng của tế bào, giúp tăng cƣờng sản xuất ATP (adenosine triphosphate) - nguồn năng lƣợng chính của cơ thể. - Tăng sản xuất protein: T4 và T3 kích thích quá trình tổng hợp protein, giúp duy trì và phục hồi các tế bào cơ thể.

- Tăng hoạt động của hệ thống thần kinh: T4 và T3 tăng cƣờng hoạt động của hệ thống thần kinh, đặc biệt là trí não, tăng cƣờng sự tập trung và tăng khả năng ghi nhớ. - Tăng sự phát triển và trƣởng thành của cơ thể: Hormon giáp cũng có vai trò trong việc điều chỉnh quá trình tạo xƣơng, thúc đẩy quá trình tăng trƣởng chiều cao cho trẻ em. - Tác động đến chức năng tế bào và cơ quan khác: T4 và T3 kích thích tốc độ trao đổi chất, tăng sản xuất và bài tiết hormon tăng trƣởng, tăng sản xuất hormon testosterone, tăng hấp thụ canxi, giảm cholesterol máu. Ngoài ra, tế bào cận nang (tế bào C) tiết ra hormon calcitonin, để đáp ứng với tình trạng tăng canxi và làm giảm nồng độ canxi huyết thanh [13].

Dịch tễ học UTTG là bệnh ung thƣ phổ biến nhất (chiếm trên 90%) của hệ nội tiết và tỷ lệ tử vong chiếm nhiều hơn tổng số tử vong do tất cả ung thƣ tuyến nội tiết khác. Theo GLOBOCAN năm 2020, số ca mắc mới trên toàn thế giới là 586202 4 trƣờng hợp chiếm tỉ lệ 3% tổng số các ca ung thƣ mới mắc, trong đó nữ giới chiếm 76,6%, số ca tử vong là 43646 [1]. Trong ba thập kỷ qua, tỷ lệ mắc UTTG là bệnh lý ác tính đứng thứ năm ở phụ nữ và ung thƣ phổ biến nhất ở phụ nữ dƣới 25 tuổi [14]. Ở Việt Nam, tỷ lệ mắc UTTG cũng ngày càng tăng.

Theo GLOBOCAN năm 2020, số ca mắc mới trong năm 2020 là 5.471 trƣờng hợp, chiếm tỉ lệ 3% và đứng thứ 10 trong tổng số các ca mắc ung thƣ năm 2020 với số ca tử vong là 642 trƣờng hợp, chiếm tỉ lệ 0,52% và đứng thứ 22 trong số các ca tử vong do ung thƣ. Tỉ lệ mắc bệnh ở nữ giới (7,6%) cao hơn nam giới (1,9%) [1]. Một thống kê tại thành phố Hồ Chí Minh từ năm 1996 đến năm 2015 cho thấy có 5953 trƣờng hợp UTTG mới (tỷ lệ nam/nữ = 1/4,5), tuổi trung bình là 42,9 tuổi. Tỷ lệ mắc ung thƣ tuyến giáp đƣợc chuẩn hóa theo tuổi tăng từ 2,4 trên 100.000 trong giai đoạn 1996 - 2000 đến 7,5 trên 100.000 trong giai đoạn 2011 - 2015.

Tỷ lệ mắc bệnh cao nhất ở nhóm < 45 tuổi và tăng đáng kể ở cả nam giới và nữ giới. UTTG thể nhú đƣợc chẩn đoán nhiều nhất (73,3% ở nam và 85,2% ở nữ) [15]. Mô bệnh học ung thư tuyến giáp biệt hóa Theo Tổ chức y tế thế giới (2022), mô bệnh học của UTTG thể biệt hóa chia làm 3 loại [16]: + Ung thƣ tuyến giáp thể nhú: hay gặp nhất, chiếm khoảng 80% các loại UTTG, thƣờng gặp chủ yếu ở nữ giới, dƣới 40 tuổi, kể cả trẻ em. Bệnh thƣờng tiến triển chậm và tiên lƣợng tốt.

Tỷ lệ sống thêm 10 năm khoảng 95 - 98%. + Ung thƣ tuyến giáp thể nang: ít gặp hơn, chiếm khoảng 10 - 20% tổng số bệnh nhân UTTG. Bệnh thƣờng gặp ở ngƣời cao tuổi, nữ nhiều hơn nam. Bệnh cũng tiến triển chậm nhƣ thể nhú, giai đoạn cuối hay di căn theo đƣờng máu đến xƣơng, phổi và hệ thần kinh trung ƣơng.

Tiên lƣợng UTTG thể nang xấu hơn UTTG thể nhú. + Ung thƣ tế bào ái toan: là một thể có đặc điểm lâm sàng và sinh học phân tử khác biệt trong UTTG thể biệt hóa. Ung thƣ tế bào ái toan thƣờng xảy ra ở ngƣời lớn tuổi và nam giới. Ung thƣ thƣờng đƣợc phát hiện khi có kích thƣớc 5 khối u lớn, di căn hạch cổ, giai đoạn muộn và có tiên lƣợng xấu.

Giống nhƣ UTTG thể nang, tiên lƣợng của ung thƣ tế bào ái toan thƣờng liên quan tới mức độ xâm lấn mạch. Khái niệm và cơ chế ung thư tuyến giáp thể biệt hóa kháng 131I 1. Khái niệm và phân loại ung thư tuyến giáp thể biệt hóa kháng 131I Bệnh nhân UTTG thể biệt hóa kháng 131I là bệnh nhân UTTG thể biệt hoá đã đƣợc phẫu thuật cắt toàn bộ tuyến giáp và điều trị 131I bổ trợ trƣớc đó. Trong quá trình theo dõi sau điều trị 131I, bệnh nhân đƣợc phát hiện tái phát, tiến triển, di căn và có tổn thƣơng không hấp thụ với 131I [17].

Cho đến nay chƣa có một tiêu chuẩn nào hoàn toàn thỏa đáng đối với tình trạng này và vẫn còn những điểm chƣa thống nhất trong chẩn đoán kháng 131I [7], [18]. Trong thực hành lâm sàng, theo ATA 2015, UTTG thể biệt hóa kháng 131I bao gồm 4 nhóm sau [2], [5]: - Nhóm I: mô ung thƣ hoặc tổ chức di căn không bắt 131I ngay từ đầu. Không có bằng chứng nào về lợi ích của xạ trị 131I đối với nhóm bệnh nhân này. Những bệnh nhân này mặc dù có những tổn thƣơng ác tính nhƣng không bắt 131I trên xạ hình 131I toàn thân lần đầu sau phẫu thuật cắt toàn bộ tuyến giáp thì đƣợc coi là kháng 131I.

- Nhóm II: Tổ chức u mất dần khả năng bắt 131I sau một số lần điều trị. Điều này thƣờng xảy ra với những bệnh nhân có u kích thƣớc lớn và có nhiều vị trí di căn. Nguyên nhân là do 131I có tác dụng tiêu diệt những tế bào ung thƣ biệt hóa nhƣng không có tác dụng đối với những tế bào kém biệt hóa hơn và bệnh thƣờng tiến triển. - Nhóm III: 131I chỉ bắt vào một số tổn thƣơng tái phát, di căn nhƣng có một số tổn thƣơng khác không bắt 131I.

Nhóm này thƣờng xảy ra ở những bệnh nhân có nhiều khối di căn lớn. Với những bệnh nhân nhóm này, sự tiến triển của ung thƣ thƣờng xảy ra ở những khối u di căn không bắt 131I (nhƣng lại hấp thụ 18 F-FDG) và xạ trị 131I không mang lại lợi ích cho bệnh nhân. Một số tổn thƣơng tái phát, di căn có bắt 131I nhƣng có một vài vị trí khác không bắt 131I. Vì vậy, những tổn thƣơng bắt 131I vẫn có thể điều trị bằng kết hợp 131I nhƣng cần sử dụng kết hợp các phƣơng pháp khác đối với những tổn thƣơng không bắt 131I.