Chương 1 KHÁNG SINH TRONG THỨC ĂN CHĂN NUÔI 1. MỘT SỐ HIỂU BIẾT VỀ KHÁNG SINH Kháng sinh là thuật ngữ Việt Nam được phiên âm từ Hán việt “kháng sinh tố”. Danh pháp quốc tế là Antibiotic. Danh từ này để chỉ một nhóm chất có nguồn gốc từ vi sinh vật (VSV) có tác dụng tiêu diệt hoặc kìm hãm vi khuẩn gây bệnh cho con người và động vật, ở liều thấp có thể không có hoặc ít có hại đối với đối tượng được sử dụng.
Waksman (1942), người nhận giải Nobel với phát hiện Streptomycine, đã đưa ra định nghĩa kháng sinh như sau: “Một chất kháng sinh hay một hợp chất có tính kháng sinh là chất do các vi sinh vật sinh ra có khả năng ức chế sự phát triển hoặc tiêu diệt các VSV khác”. Năm 1957, Turpin và Velu định nghĩa lại: “Kháng sinh là hợp chất do cơ thể sống tạo ra hoặc chất tổng hợp có hệ số trị liệu cao, có tác dụng điều trị đặc hiệu với liều rất thấp do ức chế một số quá trình sống của virus, vi sinh vật và ngay cả một tế bào của một sơ thể đa bào”. Ngày nay, công nghệ sinh học và hóa dược phát triển, nhiều loại kháng sinh đã được tổng hợp. Kháng sinh được định nghĩa rộng hơn: “Kháng sinh là hợp chất do vi nấm hoặc vi khuẩn tạo ra, hoặc bán tổng hợp, có khi là chất tổng hợp có tác dụng điều trị đặc hiệu với liều lượng thấp do ức chế một số quá trình sống của vi sinh vật” (Phạm Khắc Hiếu & Lê Thị Ngọc Diệp, 1997; Hoàng Tích Huyền & cs., 2001; Bùi Thị Tho, 2003).
Phân loại kháng sinh Kháng sinh có thể được phân loại theo nguồn gốc, theo phổ tác dụng, theo cấu trúc hóa học hoặc theo cơ chế tác dụng. Tuy nhiên, 1 phân loại theo cấu trúc hóa học được sử dụng rộng rãi nhất vì hoạt phổ tác dụng, mức độ, cơ chế và cấu trúc hóa học đều có liên quan tới nhau (Bùi Thị Tho, 2003). Theo cách phân loại này, kháng sinh được chia làm các nhóm chính sau: 1) Nhóm Beta-lactams Được gọi là Beta-lactams vì trong cấu trúc phân tử của chúng có một liên kết với beta-lactamin gồm 2 vòng (A và B). Vòng A (Thiazolidine) riêng cho các Penicillin, vòng β (beta-lactamin) chung cho Penicillin, Cephalosporin và những phân tử mới tìm ra.
Cơ chế tác dụng của nhóm Beta-lactams là ức chế sự tạo vách tế bào của vi khuẩn. a) Phân nhóm các Penicillin Penicillin G (Benzine - Penicillin) và các dẫn xuất của Penicillin G được chiết xuất từ môi trường nuôi cấy nấm Penicillium notatum. Penicillin M (Methicilline) bao gồm các thuốc: Methicilline, Dieloxacilline, Oxacilline, Choxacilline, Nafcilline. Penicillin có hoạt phổ kháng sinh rộng, có tác dụng khá mạnh đối với trực khuẩn Gram âm và Proteus.
b) Phân nhóm Cephalosporine Phân nhóm này được chiết xuất từ các chủng Cephalosporium, ít được sử dụng trong thú y, bao gồm các thế hệ sau: Thế hệ thứ nhất (Cephazocine, Cephalecine, Cephaloridine, Cephathine): có phổ tác dụng gần giống Ampicilline và Methicilline, có tác dụng đối với các cầu khuẩn Gram dương, trực khuẩn Gram âm, nhóm trực khuẩn đường ruột và Haemophilus. 2 Thế hệ thứ hai (Cefamandole, Cefotetane, Cefuroximeacetyl, Cefuroxime, Cefocitine): so với thế hệ thứ nhất, thế hệ thứ hai có khả năng chống chịu với Penicillinase của vi khuẩn tốt hơn, phổ tác dụng rộng và mạnh hơn với vi khuẩn Gram âm, Haemophilus influenzae và Pseudomonas. Thế hệ thứ ba (Cefotaxime, Cefoperazone, Ceftriaxone, Ceftizoxime, Ceftazidime, Ceficime): Đối với các cầu khuẩn Gram dương, những kháng sinh này tác dụng yếu hơn các Penicilline và Cephalosporine thế hệ một, còn với cầu khuẩn Gram âm thì tác dụng với lậu cầu mạnh hơn so vơi thế hệ một và hai. Thế hệ thứ tư: mới chỉ được sử dụng trong nhân y, thú y chưa được sử dụng.
2) Nhóm Aminoglycosides Đặc điểm của nhóm này là trong cấu trúc phân tử của các thuốc kháng sinh có các gốc đường đính theo các nhóm amin. Cơ chế tác dụng của nhóm này là ức chế tổng hợp protein ở mức Ribosom. Aminoglycoside tự nhiên chiết từ dịch nuôi cấy VSV, có nguồn gốc từ Streptomyces (Streptomycin, Kanamycin, Neomycin, Nentamycin, Fortimycin) và từ Micromonospora. Aminoglycoside tổng hợp là các kháng sinh có sự thay đổi cấu trúc hoá học của Aminoglycoside tự nhiên.
3) Nhóm Macrolides Đây là nhóm có cấu trúc aglycon, nhân lacton, vòng gồm 12 đến 19 nguyên tử carbon, có gắn với 1-2 ose đặc hiệu bằng liên kết glycoside. Được chiết xuất từ nấm và gồm có hai nhóm: - Macrolides thực thụ gồm: Erythromycin, Oleandomycin, Spiramycin. - Macrolides có nhiều đường nối đôi, có bốn vòng lacton lớn: Các kháng sinh chống nấm. Macrolides họ hàng, trong phân tử có vòng 3 lớn, chứa nhân thơm: Rifamycine các thuốc trong nhóm này ức chế protein vi khuẩn.
Nhóm Macrolid là những chất đại phân tử, có tính kìm khuẩn đối với cầu khuẩn Gram dương cũng như đối với Mycoplasma. Thuốc đào thải qua mật. Nhóm thuốc này đối kháng với nhóm tetracycline (ở tụ cầu, liên cầu). 4) Nhóm Licosamides Cấu trúc phân tử khác với Macrolides, không có vòng lacton.
Phổ tác dụng và cơ chế tác dụng rất giống nhóm Macrolides. Gồm Lincomicin và Clindamycin. 5) Nhóm Phenicols Chloramphenicol được chiết ra từ môi trường nuôi cấy Streptomyces venezuelae. Trong cấu trúc phân tử của CAP có hai carbon bất đối xứng nên có bốn đồng phân lập thể, chỉ có đồng phân D (-) Threo có tác dụng kháng sinh.
Hiện nay, đã tổng hợp được Thiamphenicol và Azdamphenicol. Các kháng sinh trong nhóm này có hoạt phổ kháng sinh rộng, tác dụng kìm hãm phát triển cầu khuẩn, trực khuẩn, Rickettsia và Mycoplasma. 6) Nhóm Tetracyclines Gồm các thuốc có cấu trúc bốn vòng, mỗi vòng sáu cạnh, chỉ khác nhau ở các nhóm chức gắn vào vòng, có tác dụng ức chế tổng hợp protein vi khuẩn. Chlotetracycline được tìm ra từ Steptomyces aurecopfaciens năm 1947.
Sau đó là các loại: - Loại có tác dụng ngắn: Tetracycline, Oxytetracycline, Chlortetracycline. - Loại có tác dụng trung bình: Metacycline, Rolitetracycline, Demethyl Chlortetracycline. - Loại có tác dụng kéo dài: Doxycyclin, Minocyline. 4 Nhóm thuốc này có hoạt phổ kháng sinh rộng, dùng để điều trị bệnh do Brucella, bệnh do Leptospira, Rickettsia và E.
Kháng sinh rất độc đối với gan, thận, thần kinh (Rowland, 1989). 7) Nhóm Polypeptides Trong cấu trúc phân tử có nhiều liên kết peptide. Gồm các chất Bacitracin, Subtiline, Tyrothricine, các Polymycine A, B, C, D và E (Colistine, Colimycine). Đây là các chất diệt khuẩn, tác dụng với cả vi khuẩn đang phát triển và ngừng phát triển.
Chúng có hoạt phổ kháng sinh hẹp. Bacitracin, Subtiline, Tyrothricine diệt vi khuẩn Gram dương, các Polymicine A, B, C, D và E diệt vi khuẩn Gram âm. 8) Các kháng sinh khác: gồm các loại sau: - Vancomycine và Teicoplanine: là những glycopeptide, gồm phần ose và axit amin, ức chế tổng hợp vách tế bào vi khuẩn, chỉ diệt vi khuẩn Gram dương. - Novobiocine: tác dụng kìm khuẩn thông qua ức chế tổng hợp axit nhân.
- Axit fusidic: kháng sinh duy nhất có cấu trúc steroid, cơ chế giống nhóm Macrolides, ức chế tổng hợp protein, tác dụng lên khuẩn Gram dương và âm. - Fosfomycine: ức chế quá trình tạo vách tế bào vi khuẩn, có hoạt phổ kháng sinh rộng. 9) Nhóm kháng sinh chống nấm: Các kháng sinh trong nhóm này không tác dụng trên vi khuẩn, được phân theo nguồn gốc thành các nhóm sau: - Thuốc có nguồn gốc sinh học: Nhóm polyens gồm Nystatine và Amphotericine B, tác dụng kìm hãm và diệt nấm thông qua việc gắn vào steroid của màng, huỷ màng và làm rối loạn tính thấm màng tế bào nấm. Nhóm Griseofulvines có tác dụng kìm nấm.
5 - Thuốc có nguồn gốc tổng hợp: 5-fluorocytosine có tác dụng theo cơ chế kháng chuyển hoá. Dẫn xuất imidazol có phổ tác dụng rộng, diệt nấm dạng men và dạng sợi. 10) Thuốc có tác dụng như kháng sinh (antibiomimetic) Đây là thuốc tổng hợp, có cấu trúc và xuất xứ rất đa dạng nhưng các cơ chế tác dụng như kháng sinh, bao gồm: * Nhóm Quinolones: còn được gọi là thuốc ức chế gyrase vì đích phân tử của nhóm này là DNA-gyrase (enzyme tham gia tạo dây xoắn DNA), dẫn đến ức chế tổng hợp AND của vi khuẩn, gồm hai loại: + Quinolone kinh điển: Axit Nalidixic, Oxolinic, Pipemidic, Piromidic và Flumequine. Trong cấu trúc không có Flo và nhân piperazin, trừ Flumequin.
+ Quinolone mới: Rosoxacine, Pefloxacine, Ofloxacine, Ciprofloxacin, Norfloxacin. * Nhóm Nitro-imidazoles: gồm ba dẫn xuất Metronidazole, Ornidazole, Tinidazole có tác dụng diệt đơn bào và vi khuẩn kỵ khí. * Nhóm các dẫn xuất Nitrofuranes: Các kháng sinh loại này không bị phân hủy bởi pH dạ dày nhưng khi gặp ánh sáng sẽ giải phóng gốc nitrit - NO2 độc gồm ba loại sau: + Loại 1: Nitrofurantoine, Hydroxymethyl-nitrofurantoine, Niforfoline. + Loại 2: Furazolidone, Nifuratel.
+ Loại 3: Nitrolural, Nifuroxazid. Dẫn xuất Nitrofuran ức chế chu trình Kreb của vi khuẩn, làm giảm sản xuất năng lượng cần cho sinh sản và tồn tại của vi khuẩn. Nồng độ thuốc hợp lý sẽ gây ức chế hoặc ngừng hẳn tổng hợp ADN, ARN của vi khuẩn. 6 * Các dẫn xuất của Sulfamid: được đặc trưng bởi một cấu trúc đơn giản thuộc nhóm Sulfolamid, có thể chia làm 3 loại: - Thải nhanh: Sulfafurazon, Sunfadimidin.
- Thải chậm: Sulfadimethoxin, Sulfamethoxypyridazin, loại này ít dùng vì khó thải trừ, gây khó khăn khi tai biến. - Thải rất chậm: Sulfadoxin (Fanasil) có trong Fansida chữa sốt rét. Các thuốc Sulfamid thường hấp thu nhanh qua ống tiêu hóa, hầu như hoàn toàn và thải trừ qua thận. Nguyên tắc sử dụng kháng sinh điều trị bệnh cho vật nuôi Chỉ sử dụng kháng sinh khi biết chắc chắn vật nuôi bị mắc bệnh truyền nhiễm do vi khuẩn gây ra và khi cơ thể vật nuôi có nguy cơ bị nhiễm trùng: Mổ, vết thương ngoại khoa, thiến.
Sự lựa chọn là khoa học nếu người kê đơn dựa vào các kết quả của việc hỏi diễn biến bệnh, thăm khám, chẩn đoán, kết quả thử kháng sinh đồ và sau đó dựa vào các triệu chứng lâm sàng, dịch tễ học. Tìm hay dự đoán nguyên nhân bệnh, phát hiện bệnh sớm. Trên cơ sở đó chọn thuốc có phổ rộng, điều trị kịp thời và trường hợp nếu cần thiết phải dùng liều cao. Khi chọn thuốc cần chú ý đến đích (nơi vi khuẩn đang khu trú), đường đưa thuốc thích hợp để kháng sinh nhanh đến được nơi tác dụng với nồng độ cao nhất và tồn tại lâu.
Khi điều trị dùng liều cao ngay từ đầu, sau đó phải luôn luôn duy trì đủ liều lượng và đúng liệu trình. Chỉ phối hợp kháng sinh trong điều kiện thật cần thiết: Chống lại nguy cơ gây kháng thuốc khi gia súc bị bệnh ghép. Khi phối hợp kháng sinh cần hiểu rõ cơ chế tác dụng khi có mặt cùng lúc hai kháng sinh phối hợp, tránh tác dụng đối kháng hoặc không có ảnh hưởng lẫn nhau.