Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. CƠ CHẾ BỆNH SINH CỦA RUNG NHĨ SAU PHẪU THUẬT TIM 1. Cơ chế dựa trên các yếu tố cấp liên quan đến phẫu thuật 1. Viêm Đáp ứng viêm chính, gặp trong khi phẫu thuật (viêm hệ thống hoặc cục bộ) là liên quan đến phẫu thuật.
Một đáp ứng viêm hệ thống cấp, được khởi phát bởi một số quá trình gây tổn thương bao gồm: CPB, tổn thương do tái tưới máu cơ tim và thiếu máu cục bộ cơ tim, chấn thương phẫu thuật [129]. Phẫu thuật tim với CPB thúc đẩy đáp ứng viêm hệ thống: Trong thời gian chạy CBP bổ thể được hoạt hóa qua hai giai đoạn: Giai đoạn đầu do sự tương tác của máu với bề mặt của tuần hoàn ngoài cơ thể và qua trung gian con đường không cổ điển (alternative pathway). Giai đoạn hai hoạt hóa qua con đường cổ điển (classical pathway) nó được kích hoạt do sử dụng protamine sau CPB. Hoạt hóa bổ thể trong phẫu thuật tim có CPB, đóng vai trò rất quan trọng trong việc gây ra tổn thương mô quanh PT do ảnh hưởng gây viêm của sản phẩm bổ thể cuối cùng của C5 được phân tách gồm: C5a và C5b-9.
C5a là một độc tố phản vệ cực mạnh hay một chất trung gian hóa học của phản ứng viêm, trong khi C5b-9 được biết như là một phức hợp tấn công màng, có thể ly giải trực tiếp các tế bào, bao gồm tế bào cơ tim. Cả hai C5a và C5b-9 gây ra tổn thương tế bào, làm thay đổi tính thấm thành mạch và trương lực mạch máu, hóa hướng động bạch cầu, khởi phát tế bào cơ tim chết theo chương trình và hình thành huyết khối [42],[85],[93]. Nguyên nhân cơ bản chủ yếu của bệnh động mạch vành là xơ vữa động 6 mạch, nó có thể gây ra nhồi máu cơ tim. Các can thiệp lâm sàng được sử dụng để tái tưới máu cơ tim bị thiếu máu cục bộ cấp hoặc mạn, bao gồm: Tiêu sợi huyết, PCI và/hoặc CABG.
Tuy nhiên, tái tưới máu của tim bị thiếu máu cục bộ có thể gây ra tổn thương cơ tim. Tổn thương này có thể trầm trọng hơn trong khi phẫu thuật tim hở, khi cơ tim trải qua ngừng tim bằng dung dịch liệt tim và thiếu máu cục bộ cơ tim toàn bộ. Tổn thương do tái tưới máu cơ tim hoạt hóa bạch cầu và bạch cầu kích hoạt phản ứng viêm, kết quả tạo ra hợp chất mang oxy hoạt động, phóng thích cytokine và hoạt hóa bổ thể, tiếp tục gây ra tổn thương tim nhiều hơn. Cơ tim bị tổn thương do tái tưới máu, tạo ra ROS thúc đẩy đáp ứng viêm [103],[129].
Khi thiếu máu cục bộ cơ tim kéo dài do kẹp động mạch chủ, làm cân bằng nội môi ion và chuyển hóa của nội bào bị tổn thương không thể hồi phục, làm tế bào tim chết do hoại tử hoặc chết theo chu trình, gây ra stress oxy hóa và đáp ứng viêm hệ thống [93],[103]. Chấn thương phẫu thuật làm phóng thích các cytokines và các cytokines này góp phần gây ra đáp ứng viêm hệ thống như IL-6, TNF – alpha. Nồng độ của các dấu ấn viêm như IL-6, CRP là tương quan với các yếu tố quyết định lâm sàng của stress phẫu thuật như: Thời gian phẫu thuật, độ dài của vết thương phẫu thuật hoặc cường độ đau [36],[94]. Bên cạnh viêm hệ thống, viêm cục bộ được gây ra bởi các vết rạch phẫu thuật, các thao tác cơ học trên tim và màng ngoài tim dẫn đến chấn thương mô cục bộ và đáp ứng viêm cục bộ.
So sánh phẫu thuật tim có CPB và không CPB để phân biệt tầm quan trọng của đáp ứng viêm hệ thống so với đáp ứng viêm cục bộ do các vết rạch phẫu thuật và thao tác, thì phẫu thuật tim không CPB ít viêm hệ thống hơn vì ít phóng thích cytokines và ít tổn thương mô cơ tim hơn [36],[85]. Sự trùng nhau giữa thời điểm xảy ra rung nhĩ sau phẫu thuật tim và sự hoạt hóa của hệ thống bổ thể với việc phóng thích các cytokines gây viêm cho thấy 7 viêm là một thành phần trong cơ chế kích hoạt rung nhĩ sau phẫu thuật tim. Tiến trình về mặt thời gian của rung nhĩ sau phẫu thuật, nó tương ứng với những thay đổi trong hoạt động của các dấu ấn chỉ ra hoạt động của bổ thể và viêm như: CRP, phức hợp CRP-Bổ thể, interleukin-2 và interleukin-6. Có sự giống nhau về tiến trình thời gian sau phẫu thuật của tỉ lệ rung nhĩ sau phẫu thuật và CRP.
Tỉ lệ rung nhĩ sau phẫu thuật tim cao nhất ở ngày hậu phẫu thứ hai và giảm chậm xuống quanh tỉ lệ 6% ở ngày hậu phẫu thứ 6. Tiến trình thời gian của CRP là rất giống với tỉ lệ rung nhĩ sau phẫu thuật tim, điều này ủng hộ vai trò của viêm trong cơ chế bệnh sinh của rung nhĩ sau phẫu thuật tim (biểu đồ 1. CRP 70 30 Rung nhĩ sau phẫu thuật 60 25 Tỉ lệ rung nhĩ (%) 50 CRP (mg/L) 20 40 15 00 30 0 10 00 20 0 5 10 00 0 00 0 1 2 3 4 5 6 6+ 66666 Ngày hậu phẫu ++ Biểu đồ 1.1: Tiến trình thời gian của tỉ lệ rung nhĩ và CRP sau phẫu thuật tim. “Nguồn: Maesen B et al, 2012” [85].
8 Viêm đóng vai trò quan trọng trong sinh bệnh học của rung nhĩ sau phẫu thuật tim [129]. Hai nghiên cứu của Ishii và Tselentakis cho thấy rằng: Viêm làm thay đổi dẫn truyền ở nhĩ, tạo thuận lợi cho vòng vào lại và góp phần gây ra rung nhĩ [66],[114]. Cả viêm hệ thống và cục bộ có thể gây ra tổn thương oxy hóa do phóng thích hợp chất hoạt động mang oxy (ROS), ROS có thể gây ra tái cấu trúc điện học của cơ tim, được đặc trưng bởi giảm giai đoạn trơ hiệu quả của điện thế hoạt động và góp phần gây ra rung nhĩ [36]. Stress oxy hóa Stress oxy hóa là tình trạng hợp chất hoạt động mang oxy (Reactive Oxygen Species – ROS) chiếm ưu thế so với các chất chống oxy hóa nội sinh.
Trong khi phẫu thuật tim, stress oxy hóa xảy ra khi mất kiểm soát trong việc tạo ra ROS, vượt quá khả năng chống oxy hóa nội sinh. Nguồn gốc làm gia tăng ROS có liên quan đến những thay đổi ở phạm vi cơ tim và hệ thống [126],[129]. Hợp chất hoạt động mang oxy sinh ra trong khi phẫu thuật ở phạm vi hệ thống Nguồn gốc đầu tiên của ROS trong phẫu thuật tim với CPB là từ bạch cầu trung tính [103]. Sử dụng CPB trong phẫu thuật tim gây ra hoạt hóa bạch cầu (bạch cầu đơn nhân và bạch cầu trung tính), được đặc trưng bởi tăng nồng độ của: Neutrophil elastase, các cytokine gây viêm và hình thành phức hợp bạch cầu – tiểu cầu.
Hoạt hóa bạch cầu xảy ra do sự tăng nồng độ của thrombin, kallikrein và C5a. C5a được tạo ra sớm sau khi bắt đầu chạy CPB và là một protein đặc biệt, nó gây ra mất hạt, hóa hướng động bạch cầu trung tính và tạo ra superoxide (ROS). Các yếu tố trung gian quan trọng khác hoạt hóa bạch cầu trong khi chạy CPB bao gồm: Interleukin(IL)-1𝛽, TNF- 𝛼, IL-8, C5b-9, Factor XIIa, heparin, và histamine. Các bạch cầu trung tính được hoạt hóa có thể mất hạt, phóng thích ra các enzym gây độc tế bào (neutrophil elastase, lysozymes, và myeloperoxidase) và ROS [42],[103],[129].
9 Hợp chất hoạt động mang oxy sinh ra trong khi phẫu thuật ở phạm vi cơ tim Tế bào cơ tim được xem là nguồn gốc chủ yếu của ROS ở cơ tim bị tổn thương, cơ tim tạo ra các yếu tố trung gian gây viêm và ROS trong khi tái tưới máu và thiếu máu cục bộ cơ tim, nó góp phần làm suy giảm chức năng của tim và làm tế bào cơ tim chết theo chu trình [103],[129]. Khi cơ tim bị tổn thương do thiếu máu cục bộ, nó phóng thích ra cytokine IL-8 cục bộ ở tim, và cytokine này kích thích tăng gắn kết các phân tử trên các loại tế bào khác nhau. Điều này cho phép bạch cầu trung tính tích tụ trong cơ tim, gắn kết lên tế bào cơ tim và phóng thích ra ROS và các enzym phân giải protein. Khi cơ tim bị tổn thương do tái tưới máu, nó tạo ra ROS và phóng thích vào không gian ngoại bào làm tổn thương chức năng của tim [103].
Các bằng chứng thực nghiệm cho thấy stress oxy hóa góp phần trong cơ chế bệnh sinh của rung nhĩ sau phẫu thuật tim. Stress oxy hóa làm rối loạn chức năng tế bào cơ tim, làm tế bào cơ tim chết do hoại tử hoặc chết theo chu trình, dẫn đến làm tái cấu trúc cơ tim, tạo ra cơ chất cấu trúc của tim và tái cấu trúc điện học của tim, góp phần gây ra rung nhĩ (sơ đồ 1. Hoạt động giao cảm Ở tim, kích thích giao cảm là qua trung gian thụ thể bêta, làm gia tăng tần số tim và sức co bóp của tim, gia tăng khả năng kích thích và tính tự động hóa của tim. Hoạt động giao cảm cao nhất xảy ra trong vòng 24 giờ sau PT [85].
Trong khi PT tim, các thao tác cơ học trên tim có thể ảnh hưởng trực tiếp đến mất cân bằng cục bộ giữa trương lực giao cảm và phó giao cảm [36]. Tổn thương trực tiếp những sợi thần kinh giao cảm cơ tim do chấn thương phẫu thuật, có thể làm thay đổi điều biến tính tự chủ của các tế bào cơ tim ở nhĩ, làm gia tăng tính nhạy cảm của nó với các catecholamines. Trương lực giao 10 cảm hệ thống cũng gia tăng do đáp ứng viêm hệ thống từ chấn thương phẫu thuật, do đau và do các catecholamine trong tuần hoàn hoạt động trên thời kỳ trơ ngắn của cơ tim nhĩ nhạy cảm [36]. Đau do phẫu thuật làm mất cân bằng giữa hoạt động giao cảm và phó giao cảm [36],[45].
Gia tăng hoạt động giao cảm sau phẫu thuật tim cũng gặp ở những người lớn tuổi, do tuổi tăng liên quan đến tăng nồng độ norepinephrine trong tuần hoàn sau phẫu thuật tim [67],[85]. Gia tăng hoạt động giao cảm và phó giao cảm làm thay đổi thời kỳ trơ của nhĩ (làm ngắn thời kỳ trơ hiệu quả của nhĩ), có thể góp phần tạo ra cơ chất của rối loạn nhịp và gây ra rung nhĩ [45],[85].1: Các nghiên cứu với những tìm kiếm quan trọng về vai trò của các yếu tố cấp liên quan đến phẫu thuật trong cơ chế của rung nhĩ sau phẫu thuật. “Nguồn: Maesen B et al, 2012” [85]. Tác giả, năm Yếu tố cấp Đối tượng Tìm kiếm chính Điều trị chẹn bêta mãn, liên quan với giảm tỉ lệ RNSPTT, Workman (2006) Hoạt động Adrenergic Người không liên quan với kéo dài giai đoạn trơ hiệu quả trước PT.