Chương 1 TỔNG QUAN 1. KHÁI NIỆM VỀ LIPID VÀ CHUYỂN HÓA LIPID 1. Các thành phần lipid máu và lipoprotein Các lipid chính có mặt trong máu là các acid béo tự do, triglycerid (TG), cholesterol toàn phần (TC) gồm cholesterol tự do (FC) và cholesterol este (CE), phospholipids (PL).Vì không tan trong nước nên lipid trong huyết tương không lưu hành dưới dạng tự do mà được gắn với protein đặc hiệu (apoprotein viết tắt là apo) tạo thành các tiểu phần lipoprotein (LP) vận chuyển trong máu và hệ bạch huyết [14]. * Cấu trúc và thành phần lipoprotein: Lipoprotein (LP) là những phần tử hình cầu, bao gồm phần nhân chứa đựng những phân tử không phân cực là TG và CE, xung quanh bao bọc bởi lớp các phân tử phân cực: PL, FC và các protein được gọi là các apolipoprotein (apo).
Các apo có vai trò quan trọng trong cấu trúc và chuyển hóa của lipoprotein. * Phân loại lipoprotein: Bằng phương pháp điện di và siêu ly tâm người ta phân ra các loại LP chính theo tỷ trọng tăng dần là: - Chylomycron (CM): là LP lớn nhất, tỷ trọng < 0,95, được tạo thành duy nhất bởi tế bào niêm mạc ruột, thành phần chủ yếu là TG thức ăn, apo chính là C, B-48, E và AI, AII. Chức năng chủ yếu là vận chuyển TG và cholesterol ngoại sinh về gan [15]. - Very low density lipoprotein (VLDL): là LP có tỷ trọng rất thấp 0,96 – 1,006 được tạo thành chủ yếu ở gan, chứa nhiều TG (65%).
Apo gồm B- 100, C và E. Chức năng là vận chuyển TG nội sinh (được tổng hợp từ tế bào gan) vào hệ tuần hoàn [15].1: Sơ đồ phân loại các lipoprotein [16] (Nguồn: Harrison’s principles of Internal Medicine, sixteenth edition) - Intermediate-density-lipoprotein (IDL): là LP có tỷ trọng trung gian, là sản phẩm thoái hóa của VLDL trong máu, gọi là VLDL tàn dư (remnant) [15]. - Low-density-lipoprotein (LDL): là LP có tỷ trọng thấp 1,020 - 1,063, là sản phẩm thoái hóa của VLDL trong máu, chứa nhiều cholesterol (50% CE và 10% TG). Phân tử LDL gồm có lõi chứa CE và lớp vỏ chứa apo-B100 còn các apolipoprotein khác chỉ có vết, ở người phần lớn VLDL chuyển thành LDL và apo-B100.
Chức năng chính là vận chuyển cholesterol được tổng hợp ở gan đến các mô ngoại vi. LDL được gắn với các receptor đặc hiệu ở màng tế bào để vào trong tế bào [15]. - High-density-lipoprotein (HDL): là LP có tỷ trọng cao 1,064 – 1,210, được tổng hợp ở gan và một phần ở ruột, một phần do chuyển hóa của VLDL trong máu. Thành phần của HDL gồm nhiều protein (55%), TG (5%), cholesterol (20%) và apo chính là A, C, E.
Chức năng chính của HDL là vận chuyển cholesterol dư thừa từ các mô ngoại vi trở về gan để tạo các acid mật và đào thải theo đường mật. HDL là loại LP bảo vệ chống VXĐM [15]. Nhiều nghiên cứu hiện nay cho thấy Lp(a) có thể là yếu tố nguy cơ độc lập của động mạch vành [15]. Chuyển hóa lipoprotein LP được chuyển hóa theo hai con đường ngoại sinh và nội sinh với sự tham gia của các enzyme và protein vận chuyển.
* Chuyển hoá ngoại sinh: TG, TC, PL từ lipid thức ăn được hấp thu qua niêm mạc ruột non tạo thành CM. CM theo các bạch mạch đến ống ngực, đổ vào hệ tuần hoàn rồi tới mô mỡ và cơ. Tại các mô, TG được tách ra nhờ enzym LPL thành glycerol và acid béo, các acid béo được dự trữ hoặc được các mô sử dụng làm nguồn cung cấp năng lượng. Quá trình này xảy ra liên tục làm cho CM bị mất TG, ApoC (trả về cho HDL) và tạo thành CM tàn dư giàu cholesterol.
CM tàn dư được gắn bắt ở tế bào gan nhờ các thụ thể đặc hiệu với apo B – 48 và apo E có trong thành phần CM tàn dư. Đời sống của CM rất ngắn, chỉ vài phút. Ở gan, cholesterol được chuyển thành acid mật và đào thải theo đường mật xuống ruột non, một phần cholesterol và TG tham gia tạo VLDL. VLDL này rời gan vào hệ tuần hoàn để bắt đầu con đường vận chuyển hay chuyển hoá lipid nội sinh (còn gọi là chuyển hoá lipid ở mạch máu) [14].2: Chuyển hoá lipoprotein nội và ngoại sinh [16] LPL: lipoprotein lipase; FFA: free fatty acids; VLDL: very low density lipoproteins; IDL: intermediate-density lipoproteins; LDL: low- density lipoproteins; LDLR: low-density lipoprotein receptor.
* Chuyển hoá nội sinh: Con đường này liên quan đến lipid chủ yếu có nguồn gốc từ gan. VLDL giàu TG chứa apoprotein là apo B-100, apo E và apo C được tạo thành ở gan (90%) và một phần ở ruột (10%) vào máu đến các mô ngoại vi, tại đây TG bị tách ra do tác dụng của enzym LPL, đồng thời apo C cũng được chuyển để tạo thành HDL. VLDL chỉ còn lại apo B100 và apo E và kích thước bị giảm dần. Một enzym khác cũng tác động đến cholesterol của VLDL là enzym LCAT từ gan vào huyết tương, enzym này xúc tác sự vận chuyển acid béo từ lecithin để este hoá phân tử cholesterol tạo thành CE.
Như vậy, VLDL sau khi giải phóng TG, nhận thêm CE và mất đi apo C, 7 chuyển thành IDL - tiền chất của LDL. Ở điều kiện bình thường LCAT tạo ra 75-90% CE trong huyết tương, phần CE còn lại của huyết tương do gan hoặc ruột sản xuất bởi enzym ACAT (acyl-CoA cholesterol acyl transferase) của nội bào. Do vậy, sự thiếu hụt LCAT gây nên các rối loạn chuyển hóa LP [14], [17]. * Chuyển hoá của HDL và LDL + Lipoprotein tỷ trọng trung gian (IDL) trở lại gan, gắn vào các thụ thể đặc hiệu ở màng tế bào và chịu tác dụng của lipase gan.
+ Lipoprotein tỷ trọng thấp (LDL) là chất vận chuyển chính cholesterol trong máu, chủ yếu dưới dạng CE. LDL gắn với các thụ thể LDL nhận biết ApoB-100 trên màng tế bào gan (70%) và các màng tế bào khác của cơ thể (30%). Các LDL được chuyển vào trong tế bào và chịu sự thoái hóa trong lysosom, giải phóng FC. Đại thực bào tạo ra từ các monocyt trong máu có thể bắt giữ LDL qua thụ thể thu dọn.
Quá trình này xảy ra ở các nồng độ LDL bình thường nhưng được tăng cường khi nồng độ LDL tăng cao và bị biến đổi (LDL bị oxy hóa hoặc glycosyl hóa). Sự bắt giữ LDL bởi đại thực bào ở thành động mạch là yếu tố quan trọng trong bệnh sinh của VXĐM. Khi đại thực bào quá tải CE, chúng chuyển thành các tế bào bọt (foam cell) - một thành phần của mảng vữa xơ [17], [18]. + Lipoprotein tỷ trọng cao (HDL) được tổng hợp tại gan hoặc từ sự thoái hóa của VLDL và CM trong máu.
FC được este hóa thành CE bởi LCAT có trong HDL mới sinh, làm tăng tỷ trọng của HDL. HDL đóng vai trò loại trừ cholesterol thừa, vì vậy nó được gọi là “cholesterol tốt” và là cơ chế chống VXĐM quan trọng nhất [17], [19].3: Chuyển hoá HDL và vận chuyển cholesterol [20] LCAT: lecithin-cholesterol acyltransferase; CETP: cholesteryl ester transfer protein; VLDL: LDLR : low-density lipoprotein receptor; TG: triglycerides. Ở người bình thường, quá trình tổng hợp và thoái hoá lipid diễn ra cân bằng nhau và phụ thuộc vào nhu cầu cơ thể, vì thế duy trì được sự ổn định về nồng độ lipid và LP trong máu. Khi có sự bất thường, các kiểu rối loạn chuyển hoá lipid sẽ xảy ra.
HỘI CHỨNG RỐI LOẠN LIPID MÁU 1. Định nghĩa Rối loạn lipid máu (RLLPM) khi có một hoặc nhiều các rối loạn sau đây [21]: - Tăng cholesterol huyết tương (TC): + Bình thường: cholesterol trong máu <5,2 mmol/L (<200 mg/dL) + Tăng giới hạn: TC máu từ 5,2- 6,2 mmol/L (200 – 239mg/dL) + Tăng cholesterol trong máu khi >6,2 mmol/L (>240 mg/dL) - Tăng Triglycerid (TG) trong máu: 9 + Bình thường: TG máu <2,26 mmol/L (<200 mg/dL) + Tăng giới hạn: TG từ 2,26 – 4,5 mmol/L (200 – 400 mg/dL). + Tăng TG: TG từ 4,5 – 11,3 mmol/L (400 – 1000 mg/dL) + Rất tăng: TG >11,3 mmol/L (>1000 mg/dL) - Giảm HDL-C: HDL-C là một lipoprotein (LP) có tính bảo vệ thành mạch. Nếu giảm HDL-C là có nguy cơ cao với xơ vữa động mạch (XVĐM): + Bình thường HDL-C trong máu >0,9 mmol/L; + Khi HDL-C máu <0,9 mmol/L (<35 mg/dL) là giảm.
- Tăng LDL-C + Bình thường: LDL-C trong máu <3,4 mmol/L (<130mg/dL); + Tăng giới hạn: 3,4 – 4,1 mmol/L (130 – 159 mg/dL); + Tăng nhiều khi: >4,1 mmol/L (>160 mg/dL). - RLLPM hỗn hợp: TC >6,2 mmol/L và TG khoảng 2,26- 4,5 mmol/L. Phân loại rối loạn lipid máu Có nhiều cách phân loại RLLPM. Phân loại của Frederickson có tính chất mô tả tình trạng RLLPM, tương đối khó áp dụng trong thực hành lâm sàng.
Phân loại của De Gennes và phân loại của Hiệp hội Tim mạch Châu Âu (EAS) đơn giản hơn và dễ áp dụng trên lâm sàng hơn (tăng TC đơn thuần, tăng triglycerid đơn thuần, tăng cả cholesterol và triglycerid). Phân loại RLLPM theo Fredrickson/WHO [22], [23]. Typ Tăng lipoprotein Tăng lipid I Chylomicron TC ↔↑ TG ↑↑↑ IIa LDL TC ↑↑ TG ↔ IIb LDL, VLDL TC ↑↑ TG ↑ III IDL TC ↑↑ TG ↑↑ IV VLDL TC ↑ TG ↑↑ V Chylomicron và VLDL TC ↑↑ TG ↑↑↑ Chú thích: ↔ bình thường ↑ tăng 10 Bảng 1. Phân loại RLLPM theo De Gennes, tương ứng với các typ RLLPM của Fredrickson [22], [23].
Nhóm Typ Lipoprotein Lipid Tăng cholesterol huyết IIa LDL TC/TG >2,5 thanh đơn thuần I Tăng TG huyết thanh đơn IV Chylomicron và VLDL TG/TC >2,5 thuần V IIb LDL, VLDL TC/TG <2,5 Tăng lipid máu hỗn hợp III IDL TG/TC <2,5 Bảng 1. Phân loại RLLPM theo EAS (Hiệp hội vữa xơ động mạch Châu Âu) [2] Týp Cholesterol mmol/l Triglycerid mmol/l A 5,2 ≤ TC ≤6,5 TG ≤ 2,2 B 6,5 ≤ TC ≤ 7,8 TG ≤ 2,2 C TC ≤ 5,2 2,2 ≤ TG ≤ 5,5 D 5,2 ≤ TC ≤ 7,8 2,2 ≤ TG ≤ 5,5 E TC ≥ 7,8 TG ≥ 5,5 Phân loại mức độ rối loạn chuyển hóa lipid máu theo Chương trình giáo dục Quốc gia về cholesterol của Mỹ (NCEP- National Cholesterol Education Program) (ATP III- Adult Treatment Panel III): cách phân loại này cho biết sự thay đổi các thành phần lipid máu gây XVĐM và có tác dụng bảo vệ chống XVĐM, đồng thời cho biết mức độ rối loạn của các thành phần trên. Đây là cách phân loại mới nhất. Đánh giá các mức độ RLLPM theo NCEP ATP III [24].
Nồng độ Chỉ số Đánh giá mức độ rối loạn mg/dL mmol/L <200 <5,17 Bình thường TC 200-239 5,17 – 6,18 Giới hạn cao ≥ 240 ≥ 6,20 Cao <100 <2,58 Tối ưu 100-129 2,58 – 3,33 Gần tối ưu/ Trên tối ưu LDL-cholesterol 130-159 3,36 - 4,11 Giới hạn cao 160-189 4,13 – 4,88 Cao ≥ 190 ≥ 4,91 Rất cao <150 <1,70 Bình thường 150-199 1,70 – 2,25 Giới hạn cao TG 200-499 2,26 – 5,64 Cao ≥ 500 ≥ 5,65 Rất cao <40 <1,03 Thấp HDL-cholesterol ≥ 60 ≥ 1,55 Cao 1.