CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 BỆNH PARKINSON VÀ TEO ĐA HỆ THỐNG Hội chứng Parkinson là một nhóm lớn các bệnh thoái hóa thần kinh thường gặp ở người lớn tuổi, bao gồm nhiều bệnh: bệnh Parkinson tự phát, hội chứng Parkinson thứ phát do các nguyên nhân không phải thoái hóa, hội chứng Parkinson không điển hình và hội chứng Parkinson thoái hóa di truyền (hình 1. Trong đó, bệnh Parkinson tự phát là nhóm bệnh thường gặp nhất, đây cũng là bệnh thoái hoá thần kinh thường gặp thứ hai chỉ sau bệnh Alzheimer [23]. Hội chứng Parkinson không điển hình do thoái hóa đã được mô tả từ thập niên 1960, là nhóm bệnh có các triệu chứng đặc hiệu khác ngoài triệu chứng điển hình của bệnh Parkinson, bao gồm bệnh teo đa hệ thống, liệt trên nhân tiến triển, thoái hóa vỏ não – hạch nền, và sa sút trí tuệ thể Lewy [78]. Hội chứng Parkinson Hội chứng Hội chứng Hội chứng Bệnh Parkinson Parkinson Parkinson Parkinson không điển hình thứ phát di truyền (Mạch máu, (Thất điều gai viêm nhiễm, tiểu não, bệnh thuốc, độc chất, Huntington, Liệt trên Sa sút trí Thoái hóa chuyển hóa, u, Wilson, rối Teo đa nhân tiến tuệ thể vỏ não chấn thương, loạn tích tụ hệ thống triển Lewy hạch nền giãn não thất áp sắt, liên quan (MSA) (PSP) (DLB) (CBD) lực bình thường) gen PARK) Hình 1.1 Phân loại hội chứng Parkinson (Nguồn: McFarland, 2016 [87]) MSA: Multiple system atrophy PSP: Progressive Supranuclear Palsy DLB: Dementia Lewy Body CBD: Corticobasal degeneration 5 1.1 Bệnh Parkinson Định nghĩa Bệnh Parkinson (Parkinson’s disease, PD) được James Parkinson mô tả vào năm 1817, bao gồm những triệu chứng điển hình là vận động chậm chạp, cứng đờ, run khi nghỉ và mất ổn định tư thế [131].
Năm 2015, Hội Bệnh Parkinson và Rối Loạn Vận Động Thế Giới (MDS) đã đưa ra tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh Parkinson. Tiêu chuẩn này được thiết kế dành cho nghiên cứu, tuy nhiên vẫn được sử dụng rộng rãi trong chẩn đoán lâm sàng [106] (phụ lục 5). Dịch tễ học Tỷ lệ mới mắc bệnh Parkinson ở các nước Châu Á là 1,5 – 17/100,000, thấp hơn so với Châu Âu (9 – 22/100,000) và Bắc Mỹ (11 – 13/100,000) [24]. Tỷ lệ mắc bệnh Parkinson ở Mỹ là 107-187/100,000, sau 65 tuổi chiếm 34% [4].
Giải phẫu sinh lý bệnh Hình 1.2 Bệnh học bệnh Parkinson (Nguồn: Ian RAM, 2001[65]) Bệnh Parkinson đặc trưng bởi hiện tượng mất các tế bào sắc tố trong phần đặc của liềm đen ở trung não, do vậy chất đen trở nên nhạt màu hơn. Các tế bào này sản sinh dopamine đưa tới thể vân. Khi số lượng các tế bào này mất 6 đi quá 60% sẽ thiếu hụt trầm trọng dopamine, gây ra các triệu chứng về vận động. Trong hệ chất đen – thể vân, hai chất trung gian hóa học là acetylcholine và dopamine đóng vai trò đối kháng nhau.
Sự cân bằng giữa hai chất này đảm bảo sự cân bằng trong hoạt động hưng phấn và ức chế của các hạch nền. Thiếu hụt dopamine gây mất cân bằng hệ thống, và gây ra các triệu chứng của bệnh Parkinson [8], [83].3 Cơ chế bệnh Parkinson (Nguồn: Martin Branco D, 2010 [85]) EOPD (Early-onset Parkinson’s disease): bệnh Parkinson khởi phát sớm LOPD (Late onset Parkinson’s disease): bệnh Parkinson khởi phát muộn NMDA (N-Methyl-D-Aspartate) Bệnh Parkinson thể gia đình thường liên quan đến đột biến gen. Trong khi đó, thể rải rác liên quan đến quá trình stress oxi và nitro hóa, làm suy yếu chức năng hệ thống ubiquitin – proteasome (UPS). Hai cơ chế này làm cho các alpha synuclein gấp cuộn, xoắn không chính xác.
Các alpha synuclein xoắn bất thường này tích tụ lại hình thành nên các thể vùi, gọi là thể Lewy, làm chết các 7 tế bào thần kinh dopaminergic ở chất đen, đưa đến các rối loạn vận động gây tàn phế theo thời gian [85]. Tiến triển bệnh Quá trình tiến triển bệnh Parkison đã được chấp thuận rộng rãi do Braak và cộng sự đưa ra, dựa trên đánh giá sự tích tụ alpha synuclein trong não trên 110 đối tượng [36].4 Bệnh học các giai đoạn tổn thương não của bệnh Parkinson (Nguồn: Doty RL, 2012 [50]) Giai đoạn 1 theo Braak, quá trình bệnh khởi đầu từ thân não thấp ở nhân lưng vận động của dây thần kinh X và ở vùng khứu giác phía trước. Vì vậy, bệnh nhân sẽ biểu hiện triệu chứng mất mùi và rối loạn thần kinh tự chủ trước khi triệu chứng vận động đầu tiên xuất hiện. Giai đoạn 2, bệnh tiến triển đến các trung tâm tiếp nhận cảm giác ở thân não, và thoái hóa các trung tâm này có thể giải thích các triệu chứng không vận động của bệnh Parkinson, bao gồm đau tự phát, trầm cảm, rối loạn giấc ngủ.
Giai đoạn Braak 3 và 4, sự tích tụ alpha synuclein lên đến chất đen, trần cầu não (pontine tegmentum), trung não (midbrain), vùng nền não trước (basal forebrain), các rối loạn giấc ngủ tiến triển thành rối loạn hành vi giấc ngủ cử động mắt nhanh (rapid eye movement (REM) 8 sleep behavioral disorders (RSBD)) do ảnh hưởng nhân cuống – cầu não. Thoái hóa nhân cuống – cầu não không chỉ gây ra RSBD, mà còn có thể dẫn đến rối loạn chức năng thực hành, cũng như suy giảm nhận thức với ảo giác, hoang tưởng. Giai đoạn Braak 5 và 6, quá trình bệnh xâm lấn lên vỏ não, biểu hiện rối loạn chức năng nhận thức nặng và sa sút trí tuệ tiến triển [36], [131].2 Teo đa hệ thống Định nghĩa Teo đa hệ thống (MSA) là một bệnh thoái hóa thần kinh, tăng tiến dần với các triệu chứng của Parkinson, thất điều tiểu não, suy giảm chức năng tự chủ, rối loạn chức năng niệu – sinh dục và bệnh lý của bó vỏ gai. Bệnh được phân chia thành 2 phân nhóm chính là nhóm với triệu chứng tiểu não ưu thế (MSA-C) và nhóm với triệu chứng parkinson ưu thế (MSA-P).
Phân nhóm MSA-P hay MSA-C tuỳ thuộc vào triệu chứng Parkinson hay tiểu não ưu thế hơn tại thời điểm đánh giá và triệu chứng vận động ưu thế này có thể thay đổi theo thời gian [58]. Năm 2008, các chuyên gia về MSA, bao gồm các nhà lâm sàng, bệnh lý học và hình ảnh học, đã thống nhất bản đồng thuận thứ hai về các tiêu chuẩn chẩn đoán MSA của Hội Thần Kinh Hoa Kỳ và Hội Thần Kinh Tự Chủ Hoa Kỳ [58] (phụ lục 3). Tháng 4 năm 2022, Hội rối loạn vận động thế giới (MDS) vừa đưa ra tiêu chuẩn mới chẩn đoán MSA, vẫn dựa trên các tiêu chuẩn chính của năm 2008 và có bổ sung thêm các dấu hiệu hỗ trợ, giúp chẩn đoán bệnh MSA sớm hơn [128]. Dịch tễ học Theo nghiên cứu của Munhoz và cộng sự trong 10 năm trên 1528 trường hợp hội chứng Parkinson, liệt trên nhân tiến triển (PSP) và teo đa hệ thống (MSA) là hai bệnh thường gặp nhất trong hội chứng Parkinson không điển hình, 9 chiếm tỷ lệ 3,86% và 3,4%, kế đến là sa sút trí tuệ thể Lewy (LBD) 2,75%, và hiếm gặp nhất là thoái hóa vỏ não-hạch nền (CBD) 0,39% [92] (hình 1.5 Các nguyên nhân hội chứng Parkinson (Nguồn: Utiumi, 2012 [121]) MSA (Multiple system atrophy): teo đa hệ thống PSP (Progressive Supranuclear Palsy): liệt trên nhân tiến triển DLB (Dementia Lewy Body): sa sút trí tuệ thể Lewy CBD (Corticobasal degeneration): thoái hóa vỏ não hạch nền VP (Vascular Parkinsonism): hội chứng Parkinson mạch máu DIP (Drug-Induced Parkinsonism): hội chứng Parkinson do thuốc Teo đa hệ thống là bệnh lý tương đối hiếm gặp, với tỷ lệ mới mắc trung bình mỗi năm ước tính khoảng 0,7 trường hợp trên 100,000 dân.
Tỷ lệ hiện mắc ước tính 3,4 đến 4,9 trường hợp/100,000 dân, tăng lên 7,8/100,000 ở người trên 40 tuổi. Tỷ lệ mắc bệnh MSA ở Hoa Kỳ là 4,4/100,000, với phần lớn bệnh nhân là hội chứng Parkinson kết hợp với các triệu chứng vận động khác, thể MSA-P thường gặp ở các nước phương Tây. Trong khi đó, ở Nhật Bản, MSA-C là biến thể thường gặp hơn [10], [63]. 10 Giải phẫu bệnh Giải phẫu bệnh của MSA là hiện tượng dư thừa số lớn các thể vùi trong bào tương của các tế bào thần kinh đệm, các thể vùi là do các protein - synuclein xoắn lại thành sợi tạo ra.
Về mặt giải phẫu bệnh, bệnh MSA cùng với bệnh Parkinson và sa sút trí tuệ thể Lewy được coi như có chung bản chất là rối loạn của -synuclein và được gọi là bệnh của -synuclein [58]. Tiến triển bệnh Mặc dù bệnh nhân ở nhóm MSA-C có vẻ diễn tiến chậm hơn MSA-P, tuy nhiên cả hai nhóm MSA đều tiến triển nhanh và hơn 40% bệnh nhân với chẩn đoán “rất có thể là MSA” đều tàn phế nặng hoặc phải sử dụng xe lăn sau khởi phát bệnh 5 năm [60].6 Tiên lượng sống còn của hội chứng Parkinson (Nguồn: Macleod, 2015 [82]) 11 Năm 2015, tác giả Macleod và cộng sự đã khảo sát về tiên lượng tử vong trên bệnh nhân bệnh Parkinson và các hội chứng Parkinson không điển hình. Kết quả nghiên cứu tìm thấy, bệnh Parkinson tự phát có tiên lượng dài nhất, với tiên lượng sống còn trung bình là 7,8 năm tính từ lúc chẩn đoán. Trong khi đó, các hội chứng Parkinson do thoái hóa có tiên lượng xấu hơn với thời gian sống còn ngắn hơn, bệnh teo đa hệ thống trung bình là 5,1 năm, liệt trên nhân tiến triển 2,6 năm, và sa sút trí tuệ thể Lewy là 3,3 năm tính từ lúc chẩn đoán [82] (hình 1.2 RỐI LOẠN CHỨC NĂNG THẦN KINH TỰ CHỦ TRÊN BỆNH PARKINSON VÀ TEO ĐA HỆ THỐNG 1.1 Sinh lý hệ thần kinh tự chủ Hệ thần kinh tự chủ được chia thành: hệ giao cảm và hệ đối giao cảm.
Hệ thần kinh tự chủ được hoạt hóa chủ yếu bởi các trung tâm ở tủy sống, thân não và hạ đồi. Một phần của vỏ não, đặc biệt là vùng hệ viền, cũng có thể truyền tín hiệu đến các trung tâm bên dưới và ảnh hưởng đến hệ thần kinh tự chủ [61].1 Hệ đối giao cảm Phân bố 3 nơi: Não giữa: nang củ não sinh tư trước, phát ra các sợi đi theo thành phần của dây thần kinh III tới chi phối hoạt động đồng tử. Hành não: phát ra các sợi đi trong thành phần của các dây thần kinh III, VII, IX, X. Vùng tủy cùng (S1, S2, S3, S4): phát ra các sợi đi trong thành phần các dây thần kinh chậu.
Gồm các nhân ở não và tủy: nhân phụ (accessory nucleus) của dây III, nhân nước bọt trên và dưới (superior & inferior salivatory nucleus) của dây VII & 12 XI, nhân lưng (dorsal nucleus) của dây X và cột nhân trung gian ngoài (intermediolateral nucleus) thuộc sừng bên chất xám tủy gai [14], [61].7 Hệ thần kinh đối giao cảm (Nguồn: Hall JE, 2016 [61]) 1.2 Hệ giao cảm Phân bố sừng bên chất xám tủy sống, từ cột nhân trung gian ngoài (intermediolateral nucleus), liên tục từ đốt ngực 1 đến đốt thắt lưng 2 [61].8 Hệ thần kinh giao cảm (Nguồn: Hall JE, 2016 [61]) 1.