ĐẶT VẤN ĐỀ Đa u tủy là một bệnh lý ung thƣ huyết học thƣờng gặp, đặc trƣng bởi sự tăng sinh ác tính dòng tƣơng bào tích lũy trong tủy xƣơng sản xuất globulin miễn dịch đơn dòng. Bệnh chiếm khoảng 1% các loại ung thƣ và xấp xỉ 10% các bệnh ác tính huyết học [45]. Theo thống kê của Hiệp hội Ung thƣ Hoa kỳ năm 2020 ƣớc tính có khoảng 32.270 trƣờng hợp mới đƣợc chẩn đoán ở Hoa Kỳ và khoảng 12.830 bệnh nhân tử vong vì căn bệnh này [54]. Bệnh đa u tủy biểu hiện đặc trƣng trên lâm sàng bởi nhiều ổ hủy xƣơng dẫn đến gãy xƣơng bệnh lý và rối loạn chức năng nhiều cơ quan, bao gồm: suy thận, thiếu máu, tăng canxi máu, các triệu chứng thần kinh… Những biến chứng này làm suy giảm nghiêm trọng chất lƣợng cuộc sống của bệnh nhân đa u tủy và làm giảm tuổi thọ.
Tổn thƣơng thận là một trong những biến chứng phổ biến nhất của bệnh đa u tủy. Hơn 50% bệnh nhân tiến triển đến suy thận trong suốt thời gian bệnh, với 20 – 50% bệnh nhân biểu hiện suy thận tại thời điểm chẩn đoán và hơn 12% bệnh nhân cần điều trị thay thế thận [38]. Nguyên nhân gây suy thận trong bệnh đa u tủy chủ yếu là do sự lắng đọng của các protein Bence Jones (các chuỗi nhẹ tự do – Free Light Chain) ở ống lƣợn xa gây nên bệnh thận do trụ (cast nephropathy), ngoài ra còn có các yếu tố nhƣ tổn thƣơng cầu thận, tăng canxi máu, tăng độ nhớt máu, giảm tuần hoàn thận, tăng acid uric máu [38]. Sự xuất hiện của bệnh thận trong đa u tủy là một chỉ số tiên lƣợng kém.
Thời gian sống trung bình của bệnh nhân suy thận từ trung bình đến nặng là 9 – 13 tháng, trong khi đó là 34 – 36 tháng ở những ngƣời có chức năng thận bình thƣờng [49]. Tỷ lệ sống đặc biệt kém ở những bệnh nhân đa u tủy phải phụ thuộc lọc máu (khoảng 30% sau 1 năm và 10% sau 3 năm) [49]. Đáp ứng nhanh và sâu với hóa trị là rất quan trọng để phục hồi chức năng thận. Trƣớc đây, các lựa chọn điều trị bệnh đa u tủy có tổn thƣơng thận bị hạn chế, việc phối hợp thuốc với các tác nhân gây độc tế bào nhƣ melphalan ở bệnh nhân suy thận có liên quan đến độc tính đáng kể.
Những bệnh nhân có tổn thƣơng thận nặng. 2 thƣờng bị loại khỏi các thử nghiệm điều trị lâm sàng, do đó bằng chứng cho nhóm bệnh nhân này đƣợc rút ra từ các phân tích sau phân nhóm hoặc từ các thử nghiệm đƣợc thực hiện trên bệnh nhân đa u tủy tái phát. Tuy nhiên, việc điều trị bệnh nhân đa u tủy đã phát triển đáng kể trong hai thập kỷ qua với các tác nhân mới hiện là xƣơng sống của liệu pháp điều trị đa u tủy hiện đại. Tác động ban đầu đến từ sự ra đời của thalidomide, bortezomib và lenalidomide.
Nhiều khuyến cáo trên thế giới hiện nay đã lựa chọn phác đồ VCD (bortezomib, cyclophosphamide và dexamethasone) là phác đồ ƣu tiên cho bệnh nhân đa u tủy có suy giảm chức năng thận. Hiện nay, tại Việt Nam nói chung và bệnh viện Chợ Rẫy nói riêng đã áp dụng rộng rãi phác đồ VCD trong điều trị bệnh đa u tủy. Tuy nhiên, chƣa có nghiên cứu nào đánh giá đáp ứng điều trị cũng nhƣ tỷ lệ cải thiện chức năng thận trên nhóm bệnh nhân đa u tủy mới chẩn đoán đƣợc điều trị phác đồ VCD. Với những câu hỏi nghiên cứu nhƣ sau: (1) Hiệu quả điều trị của phác đồ bortezomib, cyclophosphamide và dexamethasone (VCD) trên bệnh nhân đa u tủy mới chẩn đoán có suy giảm chức năng thận? (2) Tỷ lệ cải thiện chức năng thận sau điều trị phác đồ VCD trên bệnh nhân đa u tủy có suy giảm chức năng thận? Do đó chúng tôi tiến hành nghiên cứu với tên đề tài: “Đánh giá hiệu quả điều trị của phác đồ bortezomib, cyclophosphamide và dexamethasone (VCD) trên bệnh nhân đa u tủy có suy giảm chức năng thận tại bệnh viện Chợ Rẫy”.
3 MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU MỤC TIÊU TỔNG QUÁT Đánh giá hiệu quả điều trị của phác đồ bortezomib, cyclophosphamide và dexamethasone (VCD) trên bệnh nhân đa u tủy có suy giảm chức năng thận tại bệnh viện Chợ Rẫy MỤC TIÊU CHUYÊN BIỆT 1. Mô tả đặc điểm lâm sàng và sinh học của bệnh nhân đa u tủy mới chẩn đoán có suy giảm chức năng thận. Đánh giá đáp ứng sau điều trị với phác đồ VCD trên bệnh nhân đa u tủy mới chẩn đoán có suy giảm chức năng thận. Mô tả tác dụng phụ khi điều trị phác đồ VCD trên bệnh nhân đa u tủy mới chẩn đoán có suy giảm chức năng thận.
4 CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. Lịch sử Năm 1844, Samuel Solley đã báo cáo trƣờng hợp đa u tủy đầu tiên đƣợc ghi chép lại ở Sarah Newbury. Vài năm sau đó, William Maclntyre đã mô tả và ghi lại các thuộc tính về căn bệnh này ở Thomas Alexander McBean. Cả Maclntyre và Bence Jones đã mô tả đặc điểm nƣớc tiểu ở các bệnh nhân này là khi đun nóng lên, nƣớc tiểu xuất hiện kết tủa “có nguồn gốc động vật”.
Kết tủa này bị hòa tan bởi acid nitric và chúng xuất hiện trở lại khi làm lạnh. Vì vậy, họ đặt tên cho kết tủa này là protein Bence Jones. Maclntyre và Dalrymple cũng đã khám nghiệm tử thi McBean và mô tả các tổn thƣơng mềm ở xƣơng có dạng gelatin màu đỏ với các tế bào có kích thƣớc không đều, hình tròn đến bầu dục, có từ 2 đến 3 nhân. Tổn thƣơng này xuất phát từ phần xốp của xƣơng và lan dần ra màng ngoài xƣơng.
Năm 1873, Rustizky đã đặt tên cho căn bệnh này là “multiple myeloma” sau khi mô tả một bệnh nhân tƣơng tự có đa tổn thƣơng ở xƣơng. Năm 1889, giáo sƣ Otto Kahler đã mô tả một bác sĩ 46 tuổi bị đa u tủy với các đặc điểm chính của bệnh nhƣ đau xƣơng, tiểu albumin, xanh xao, thiếu máu, hoại tử xƣơng. Bệnh đa u tủy sau này còn đƣợc gọi là bệnh Kahler. Năm 1898, Weber dự đoán tính hữu dụng của tia X trong việc chẩn đoán các tổn thƣơng xƣơng ở bệnh nhân đa u tủy.
Wright nhấn mạnh rằng đa u tủy xuất phát từ các tƣơng bào bất thƣờng ở tủy xƣơng. Năm 1937, Tiselius đã phát minh ra phƣơng pháp điện di protein huyết thanh giúp phân tách các thành phần của protein. Từ đó đến nay, phƣơng pháp điện di trên giấy đã đƣợc cải tiến thành điện di trên thạch agarose với độ phân giải cao. Kulkel đã đặt ra giả thuyết rằng protein đơn dòng là sản phẩm của tƣơng bào ác tình.
Waldenstrom đã phân biệt tăng gamaglobulin máu đơn dòng và đa đòng. 5 Năm 1928, Geschickter và Copeland đã mô tả loạt ca và nhấn mạnh 6 đặc điểm của bệnh: xâm lấn cột sống, gãy xƣơng sƣờn, protein Bence Jones niệu, đau lƣng với liệt mềm, thiếu máu, bệnh thận mạn. Năm 1970, Salmon, Durie và Smith đã mô tả phƣơng pháp đánh giá gánh nặng khối u. Năm 1975, họ đã cho ra đời tiêu chuẩn đánh giá giai đoạn.
Về mặt điều trị, trƣớc năm 1950, ngƣời ta đã thấy hiệu quả của các thuốc stibidine và urethrane trên bệnh nhân đa u tủy. Sau đó, ngƣời ta thấy vai trò của corticosteroid gồm giảm đau nhức xƣơng, điều trị tăng canxi máu, làm tăng hemoglobin, giảm nồng độ globulin bất thƣờng trong máu và nƣớc tiểu. Tuy nhiên, mãi đến năm 1967, ngƣời ta mới nhận thấy vai trò của corticoid liều cao nhƣ một tác nhân chống tăng sinh trong đa u tủy. Bersagel và cộng sự đã thành công khi sử dụng mephalan để điều trị đa u tủy.
Hiệu quả tƣơng tự cũng đã đƣợc thấy ở cyclophosphamide. Việc điều trị bệnh nhân đa u tủy đã phát triển đáng kể trong hai thập kỷ qua với các tác nhân mới hiện là xƣơng sống của liệu pháp điều trị đa u tủy hiện đại. Tác động ban đầu đến từ sự ra đời của thalidomide, bortezomib và lenalidomide. Và trong thập kỷ qua, carfilzomib, pomalidomide, panobinostat, ixazomib, elotuzumab, daratumumab, isatuximab và selinexor đã đƣợc Cục Quản lý Thực phẩm và Dƣợc phẩm (FDA) Hoa Kỳ phê duyệt để điều trị đa u tủy tái phát và hứa hẹn cải thiện kết quả điều trị hơn nữa.
Định nghĩa Đa u tủy là một bệnh lý tăng sinh ác tính dòng tƣơng bào tích lũy trong tủy xƣơng sản xuất globulin miễn dịch đơn dòng, biểu hiện đặc trƣng trên lâm sàng bởi nhiều ổ hủy xƣơng dẫn đến gãy xƣơng bệnh lý và rối loạn chức năng nhiều cơ quan, bao gồm: suy thận, thiếu máu, tăng canxi máu, các triệu chứng thần kinh… [2], [3], [42]. Dịch tễ Bệnh chiếm khoảng 1% các loại ung thƣ và xấp xỉ 10% các bệnh ác tính huyết học [45]. Theo thống kê của Hiệp hội Ung thƣ Hoa kỳ năm 2020 ƣớc tính có khoảng 32.270 trƣờng hợp mới đƣợc chẩn đoán ở Hoa Kỳ và khoảng 12.830 bệnh nhân tử vong vì căn bệnh này [54]. Trên toàn thế giới, mỗi năm có khoảng 160.000 ca mới và 106.000 ca chết mỗi năm [14].
Đa u tủy xảy ra trong tất cả các chủng tộc và tất cả các vị trí địa lý [14]. Tỷ lệ mắc thay đổi theo dân tộc; tỷ lệ mắc bệnh ở ngƣời Mỹ gốc Phi và ngƣời da đen ở châu Phi cao gấp hai đến ba lần ở ngƣời da trắng [34]. Ngƣợc lại, nguy cơ thấp hơn ở ngƣời châu Á từ Nhật Bản và ở Mexico [61]. Đa u tủy cũng thƣờng gặp ở nam nhiều hơn nữ (khoảng 1,4: 1).
Nguy cơ phát triển đa u tủy tăng theo chỉ số khối cơ thể [35]. Đa u tủy là bệnh của ngƣời lớn tuổi. Bệnh nhân đa u tủy thƣờng đƣợc chẩn đoán trong độ tuổi từ 65 đến 74 tuổi, với tuổi trung bình là 69. Chỉ có 10% bệnh nhân trẻ hơn 50 tuổi và 2% bệnh nhân trẻ hơn 40 tuổi [10].
Một phần nhỏ trƣờng hợp đa u tủy có tính chất gia đình. Nguy cơ phát triển đa u tủy cao hơn khoảng 3,7 lần đối với những ngƣời có ngƣời thân trực hệ thế hệ thứ nhất bị bệnh đa u tủy [39]. Sinh bệnh học Bệnh với các biểu hiện bệnh lý: hủy và loãng xƣơng, giảm sinh tủy, tăng tƣơng bào tại tủy xƣơng, tăng độ nhớt máu, tăng protein đơn dòng, tăng canxi, giảm chức năng thận và/hoặc suy thận. - Thiếu máu: do tăng sinh tƣơng bào chèn ép tạo máu, do tăng bài tiết các cytokin (IL-6, IL-1, TNF-ab) ức chế tạo máu, do suy thận, do tán huyết nhẹ.
- Tổn thƣơng xƣơng thứ phát: do tăng sản xuất các cytokin (IL-Ib, TNF-b, IL- 6), tăng hủy cốt bào, giảm tạo cốt bào.