MỞ ĐẦU Ung thƣ phổi (UTP) là một trong những bệnh lý ác tính thƣờng gặp. Theo Hiệp Hội Ung thƣ Mỹ có khoảng 1.590 ca ung thƣ mới năm 2020. Tần suất mắc UTP đứng hàng thứ hai ở nam (13%) và nữ (13%) [112]. Theo GLOBOCAN, tại Việt Nam UTP đứng hàng thứ hai ở nam, hàng thứ ba ở nữ giới và đứng hàng thứ hai ở cả hai giới nam và nữ [126].
Trong các trƣờng hợp UTP, ung thƣ phổi không tế bào nhỏ (UTP KTBN) chiếm khoảng 80%- 85% [35]. Đa phần UTP thƣờng phát hiện ở giai đoạn trễ. UTP giai đoạn tiến xa tại chỗ và UTP giai đoạn tiến xa chiếm hầu hết các bệnh nhân ung thƣ mới mắc.UTP có tiên lƣợng xấu do đến trễ ở giai đoạn bệnh tiến triển quá chỉ định phẫu thuật và bắt buộc phải điều trị toàn thân. Tỉ lệ sống 5 năm UTP KTBN giai đoạn IIIA là khoảng 36%, giai đoạn IIIB khoảng 26%, giai đoạn IIIC là 13%, giai đoạn IVA là khoảng 10%, và giai đoạn IVB là dƣới 1% [129].
Trƣớc đây UTP đƣợc xem có một điều trị duy nhất là hóa trị cho hầu hết tất cả các bệnh nhân. Mặc dù có những tiến bộ trong điều trị, đa phần bệnh nhân UTP không đáp ứng điều trị toàn thân. Hóa trị có tỉ lệ đáp ứng thấp và tác dụng phụ cao. Năm 2004, Lynch và Paez cùng cộng sự đã báo cáo phát hiện đột biến gen EGFR trong UTP nên việc điều trị UTP có nhiều tiến bộ [118].
Cá thể hóa trong việc điều trị bệnh nhân UTP đƣợc xem là chuẩn mực. Các bệnh nhân sau sinh thiết chẩn đoán xác định ung thƣ sẽ đƣợc làm các dấu ấn xét nghiệm để xác định các biến đổi di truyền học.Mok với nghiên cứu IPASS đặt viên đá đầu tiên cho liệu pháp nhắm trúng đích [87]. Tiến bộ gần đây trong điều trị nhắm trúng đích đã dẫn đến sự thay đổi mô hình chính trong điều trị UTP KTBN giai đoạn tiến xa. Các bệnh nhân UTP KTBN có đột biến gen EGFR sẽ đƣợc điều trị nhắm trúng đích.
Các loại thuốc nhắm trúng đích nhƣ erlotinib và gefitinib cải thiện rất nhiều kết quả. 2 lâm sàng của bệnh nhân UTP KTBN có đột biến gen EGFR.Tần suất đột biến gen EGFR trong UTP thay đổi. Theo Johnson và cộng sự tần suất đột biến gen EGFR ở Châu Âu là 9,5%, ở Hoa Kỳ là 17%, ở Đông Á tần suất đột biến gen EGFR trên ung thƣ biểu mô tế bào tuyến (UTBMTBT) ngƣời không hút thuốc lá (HTL) là 78,8% [115]. Tại Việt Nam tần suất đột biến gen EGFR dao động từ 35,3%-57,8%.
Hai loại chính của đột biến gen EGFR bao gồm mất đoạn exon 19 và đột biến điểm L858R trong exon 21 [70]. Các đột biến gen khác có tần suất thấp. Đột biến BRAF từ 1,7% - 2%, đột biến ALK từ 3,7% - 5%. Vì vậy những bệnh nhân UTP KTBN nếu không có đột biến gen EGFR sẽ đƣợc chọn lựa điều trị miễn dịch, hóa trị hoặc kết hợp miễn dịch và hóa trị.
Theo nghiên cứu KEYNOTE-024 trên 305 bệnh nhân UTP KTBN tiến triển có PD-L1 trên 50% không có đột biến gen EGFR hay ALK cho thấy nhóm bệnh nhân đƣợc điều trị miễn dịch có PFS kéo dài hơn nhóm điều trị hóa trị (p < 0,0001) [84]. Vì vậy việc tiếp cận hai dấu ấn EGFR và PD-L1 có ý nghĩa trong hƣớng dẫn thực hành lâm sàng điều trị UTP. PD-1 là một thụ thể ức chế trên màng tế bào T và B đƣợc hoạt hóa đóng một vai trò quan trọng trong lẩn tránh miễn dịch của khối u. PD-L1 là phối tử chính của PD-1 và hiện diện trong tế bào nhiều loại bệnh ung thƣ.
PD-L1 tham gia vào điều hòa âm của phản ứng miễn dịch thông qua các thụ thể PD-1 và là một chiến lƣợc quan trọng cho các tế bào ung thƣ để tránh miễn dịch. Các tế bào ung thƣ có biểu hiện PD-L1 sẽ làm gia tăng sự chết tế bào theo chƣơng trình của các kháng nguyên dòng tế bào T. Theo Azumaka và cộng sự biểu hiện của PD-L1 trong các mẫu khối u là cao hơn phụ nữ, không HTL và UTBMTBT [37], [40]. Theo Yanna Tang ,biểu hiện PD-L1 trong 65,9% UTP KTBN tiến triển và PD-L1 dƣơng tính có xu hƣớng liên quan đến đột biến gen EGFR [131].
Tại miền nam có rất nhiều công trình nghiên cứu về EGFR trong UTP KTBN. 3 nhƣng chƣa có công trình nghiên cứu nào về tỉ lệ PD-L1 và EGFR trong UTP KTBN nên chúng tôi tiến hành đề tài: “Đánh giá đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, tỉ lệ PD-L1 và EGFR trong ung thƣ phổi không tế bào nhỏ”. Chúng tôi nghĩ rằng đây là đề tài cần thiết vì có thể cung cấp các số liệu về EGFR, PD-L1 phục vụ điều trị bệnh nhân UTP KTBN. 4 MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU 1.
Mục tiêu tổng quát Xác định đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, tỉ lệ PD-L1 và EGFR trong UTP KTBN. Mục tiêu chuyên biệt 1. Mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng bệnh nhân UTP KTBN 2. Tần suất đột biến gen EGFR và mối liên quan với lâm sàng và cận lâm sàng 3.
Tần suất biểu lộ PD-L1 và mối liên quan lâm sàng và cận lâm sàng 4. Mối liên quan giữa đột biến gen EGFR và biểu lộ PD-L1. 5 CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. Dịch tễ học ung thƣ phổi 1.
Tử suất Ung thƣ phổi (UTP) là ung thƣ phổ biến nhất trên thế giới trong nhiều thập kỷ và là nguyên nhân tử vong hàng đầu [81]. Năm 1879 Harting và Hesse thực hiện mổ 20 tử thi ở những bệnh nhân đƣợc chẩn đoán Bergkrankheit phát hiện 75% trƣờng hợp là sarcom phổi [60], sau này ngƣời ta xác định rằng đó là ung thƣ biểu mô tế bào gai (UTBMTB gai). Theo GLOBOCAN 2018 UTP là nguyên nhân hàng đầu gây tử vong (18,4% tổng số tử vong ung thƣ), tiếp theo là ung thƣ đại trực tràng (9,2%), ung thƣ dạ dày (8,2%), và ung thƣ gan (8,2%) [85]. Tỉ lệ phần trăm ung thƣ mắc mới và tỉ lệ tử vong do ung thƣ trên toàn thế giới năm 2018 (Nguồn: GLOBOCAN 2018).
Tỉ lệ mới mắc Theo GLOBOCAN 2018 ƣớc tính 18.000 trƣờng hợp ung thƣ mới và 9.000 tử vong ung thƣ. Trong cả hai giới kết hợp, UTP là bệnh ung thƣ thƣờng đƣợc chẩn đoán (11,6% tổng số trƣờng hợp), ung thƣ vú ở nữ (11,6%), ung thƣ tuyến tiền liệt (7,1%), và ung thƣ đại trực tràng (6,1%) [85] 1. Thời gian sống còn Tỉ lệ sống còn trong vòng 5 năm của UTP ở tất cả các giai đoạn là 16,8% năm 2004.Tỉ lệ này thay đổi đáng kể tùy theo giai đoạn chẩn đoán: 52,2% cho ung thƣ tại chỗ, 25% đối với bệnh khu trú, 4% cho bệnh di căn xa [98]. Chỉ có 15% UTP đƣợc phát hiện ở giai đoạn tại chỗ.
Tỉ lệ sống 5 năm đối với phụ nữ là 19% so với 14% ở nam giới (dựa trên số liệu từ 1999 đến 2006). Giải thích cho sự khác biệt này không rõ ràng nhƣng cho thấy UTP có thể không phải là bệnh giống hệt nhau về mặt sinh học ở nam giới và nữ giới [50]. Phụ nữ và ung thƣ phổi Ung thƣ biểu mô tế bào tuyến (UTBMTBT) thƣờng gặp phụ nữ chƣa bao giờ hút thuốc hơn nam giới. Hiện tƣợng này cho thấy vai trò của tín hiệu estrogen trong ung thƣ [59].
Ung thƣ biểu mô phế quản phế nang đƣợc cho là phổ biến ở phụ nữ đặc biệt là không HTL. Chẩn đoán ung thƣ phổi 1. Triệu chứng lâm sàng gợi ý: Theo Mina 5-15% bệnh nhân không có triệu chứng lúc chẩn đoán bệnh [56], một số trƣờng hợp phát hiện tình cờ qua chụp Xquang lồng ngực, xét nghiệm tiền phẫu [36]. Đa số bệnh nhân đến khám vì triệu chứng bệnh lý tại phổi hoặc các cơ quan kế cận.Các triệu chứng khởi đầu thƣờng gặp là ho (ho khan dai dẳng, ho ra máu, ho đàm, đau tức ngực, sốt) [119].
7 Các triệu chứng phổ biến nhất của UTP là: Ho kéo dài gặp trong 75% trƣờng hợp. Ho ra máu hoặc đàm vƣớng máu.Đau ngực chiếm 20-45% do xâm lấn trực tiếp hay di căn vào các cấu trúc trong lồng ngực (màng phổi thành, thành ngực) gây đau kiểu màng phổi cách quãng hay liên tục [132].Giảm cân và chán ăn, cảm thấy mệt mỏi hoặc suy yếu [80].Khó thở cũng là triệu chứng thƣờng gặp. Khi UTP lan đến các cơ quan ở xa, nó có thể gây ra: đau xƣơng (nhƣ đau lƣng hoặc hông), thay đổi hệ thần kinh (nhức đầu, yếu hoặc tê tay chân, chóng mặt các vấn đề về cân bằng hoặc co giật), ung thƣ lan sang não hoặc tủy sống, vàng da và mắt (UTP di căn sang gan), khó nuốt (3%) do chèn ép thực quản, khàn tiếng (<3%) khi bƣớu xâm lấn nhiều tại chỗ hay hạch di căn chèn ép dây thần kinh quặt ngƣợc ở trung thất UTP cũng có thể di căn đến màng tim gây tràn dịch màng tim chèn ép tim cấp gây rối loạn nhịp [90]. Tràn dịch màng phổi (TDMP) thƣờng là do khối u ở ngoại vi xâm lấn màng phổi gây tiết dịch màng phổi, có thể do hạch rốn phổi, hạch trung thất bị di căn chèn ép gây tắc nghẽn đƣờng bạch huyết.
Tỉ lệ bệnh nhân UTP có TDMP là 37,9% [5] và 18,18% tại BV Nguyễn Tri Phƣơng [26]. Tần suất các triệu chứng toàn thân theo các tác giả là: chán ăn (30%), sụt cân (45-52%), mệt mỏi (35%), sốt (7-16%), thiếu máu (16-20%). Hội chứng cận ung thƣ bao gồm: những biểu hiện ngoài phổi không do di căn của UTP bao gồm ngón tay dùi trống, to đầu chi, các khớp sƣng đau , đau dây thần kinh cảm giác và vận động, các hội chứng nội tiết nhƣ hội chứng Cushing, SIADH Khi ung thƣ đỉnh phổi xâm lấn hạch sao thần kinh giao cảm (khối u Pancoast) gây ra hội chứng Horner: sụp hoặc yếu một mí mắt, co đồng tử, lõm mắt và không bài tiết mồ hôi ở phía mặt cùng bên tổn thƣơng, đôi khi cũng. 8 đau vai nhiều kèm dị cảm vùng da bị chi phối bởi rễ thần kinh số 7 và ngực 1.
Hội chứng này chiếm < 5% trƣờng hợp UTP. Hội chứng tĩnh mạch chủ trên: phù ở mặt, cổ, cánh tay và ngực trên (đôi khi có màu da đỏ xanh). Hội chứng tĩnh mạch chủ trên cũng có thể gây đau đầu, chóng mặt và thay đổi ý thức nếu ảnh hƣởng đến não. Hội chứng yếu cơ Lambert -Eaton: biểu hiện bằng yếu cơ đặc biệt là cơ chậu và cơ đùi.
Nhƣợc cơ có thể do khiếm khuyết dẫn truyền thần kinh cơ. Hình ảnh học: Xquang phổi thẳng: Hình ảnh Xquang có thể xác định vị trí, kích thƣớc của khối u, sự tắc nghẽn phế quản, liệt cơ hoành, xâm lấn thành ngực.