Tổng quan nghiên cứu

Ung thư phổi là một trong những bệnh lý ác tính có tỷ lệ mắc và tử suất hàng đầu trên toàn cầu. Theo báo cáo từ GLOBOCAN, ung thư phổi chiếm khoảng 18,4% tổng số ca tử vong do ung thư trên thế giới và đứng hàng thứ hai về tỷ lệ mới mắc tại Việt Nam ở cả hai giới. Trong cơ cấu mô bệnh học, ung thư phổi không tế bào nhỏ chiếm tỷ lệ từ 80% đến 85% tổng số ca bệnh. Phần lớn bệnh nhân thường được phát hiện ở giai đoạn tiến triển tại chỗ hoặc di căn xa, khiến cơ hội can thiệp phẫu thuật triệt căn bị thu hẹp đáng kể. Tỷ lệ sống còn sau 5 năm ở giai đoạn tiến xa giảm sút nghiêm trọng, chỉ đạt khoảng 10% ở giai đoạn IVA và dưới 1% ở giai đoạn IVB.

Thách thức lớn nhất trong thực hành lâm sàng là việc lựa chọn phác đồ điều trị tối ưu khi các phương pháp hóa trị truyền thống chỉ mang lại tỷ lệ đáp ứng hạn chế và nhiều tác dụng phụ. Sự phát hiện đột biến gen thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì và phối tử chết tế bào chương trình 1 đã tạo bước ngoặt trong kỷ nguyên y học chính xác. Việc xác định tần suất đột biến gen EGFR dao động từ 35,3% đến 57,8% tại Việt Nam cùng với tỷ lệ bộc lộ PD-L1 từ 35% đến 95% mở ra cơ hội áp dụng liệu pháp nhắm trúng đích và liệu pháp miễn dịch.

Nghiên cứu được triển khai nhằm mục tiêu đánh giá toàn diện đặc điểm lâm sàng, hình ảnh cận lâm sàng, xác định tỷ lệ đột biến gen EGFR và mức độ biểu lộ PD-L1, đồng thời phân tích mối tương quan giữa các dấu ấn sinh học này trên 83 bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn tiến xa tại Bệnh viện Chợ Rẫy trong giai đoạn từ tháng 9 năm 2018 đến tháng 6 năm 2019. Kết quả nghiên cứu đóng vai trò nền tảng cung cấp dữ liệu dịch tễ phân tử quan trọng, hỗ trợ các bác sĩ lâm sàng cá thể hóa điều trị, kéo dài thời gian sống không tiến triển bệnh và nâng cao chất lượng sống cho người bệnh.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Khung lý thuyết áp dụng

Nghiên cứu xây dựng trên nền tảng sinh học phân tử ung thư và phân loại giai đoạn bệnh học quốc tế, tập trung vào hai cơ chế phân tử then chốt điều khiển sự tiến triển khối u:

  • Cơ chế truyền tín hiệu qua thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì: Gen EGFR nằm trên nhiễm sắc thể số 7 gồm 28 exon, mã hóa protein thụ thể tyrosine kinase màng tế bào. Khi các đột biến hoạt hóa xuất hiện tại các exon từ 18 đến 21, vùng tyrosine kinase bị kích hoạt liên tục không phụ thuộc phối tử, thúc đẩy các con đường tín hiệu hạ nguồn PI3K/AKT/mTOR và RAS/RAF/MEK. Quá trình này kích thích tế bào ung thư tăng sinh vô độ, ức chế quá trình chết theo chương trình và gia tăng khả năng xâm lấn di căn. Các thuốc ức chế tyrosine kinase thế hệ mới giúp ức chế chọn lọc thụ thể này, cải thiện tỷ lệ đáp ứng lên hơn 70% ở bệnh nhân mang đột biến nhạy cảm.
  • Cơ chế lẩn tránh miễn dịch qua trục PD-1/PD-L1: Điểm kiểm soát miễn dịch PD-1 biểu hiện trên màng tế bào lympho T hoạt hóa, trong khi phối tử PD-L1 biểu hiện bất thường trên màng tế bào bướu và tế bào miễn dịch vi môi trường. Khi PD-L1 gắn kết với PD-1, tín hiệu ức chế truyền vào nội bào lympho T, gây bất hoạt chức năng ly giải và làm suy kiệt tế bào T. Sử dụng kháng thể đơn dòng ức chế trục tương tác này giúp phục hồi khả năng giám sát và tiêu diệt tế bào ung thư của hệ thống miễn dịch.
  • Hệ thống phân loại giai đoạn TNM phiên bản thứ 8: Được ban hành bởi Hiệp hội Nghiên cứu Ung thư Phổi Quốc tế, Ủy ban Ung thư Hoa Kỳ và Liên hiệp Quốc tế Chống Ung thư, hệ thống chuẩn hóa việc đánh giá khối u nguyên phát (T1-T4), di căn hạch vùng (N0-N3) và di căn xa (M0-M1c), tạo cơ sở phân tầng tiên lượng và chỉ định điều trị.

Phương pháp nghiên cứu

Nghiên cứu áp dụng thiết kế cắt ngang mô tả có phân tích trên cỡ mẫu gồm 83 bệnh nhân được tính toán dựa trên công thức ước lượng một tỷ lệ trong quần thể với độ tin cậy 95%, sai số cho phép 10%, dựa trên tỷ lệ đột biến EGFR ước tính 68% từ thử nghiệm lâm sàng IPASS và tỷ lệ biểu lộ PD-L1 ước tính 70% trong ung thư phổi không tế bào nhỏ. Phương pháp lấy mẫu thuận tiện liên tiếp được thực hiện tại Khoa Nội Hô hấp Bệnh viện Chợ Rẫy từ tháng 9/2018 đến tháng 6/2019.

Tiêu chuẩn lựa chọn bao gồm bệnh nhân từ 18 tuổi trở lên được chẩn đoán xác định ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn tiến xa bằng giải phẫu bệnh và đồng ý tham gia nghiên cứu. Bệnh nhân có tổn thương thứ phát do ung thư từ cơ quan khác di căn đến phổi hoặc thuộc nhóm tế bào nhỏ bị loại trừ.

Dữ liệu lâm sàng được thu thập qua thăm khám trực tiếp, ghi nhận tiền sử hút thuốc lá theo chuẩn quốc tế và phân loại chỉ số khối cơ thể theo tiêu chuẩn Tổ chức Y tế Thế giới dành riêng cho người châu Á. Dữ liệu cận lâm sàng bao gồm chụp cắt lớp vi tính ngực, chụp cắt lớp phát xạ positron kết hợp cắt lớp vi tính hoặc chụp cộng hưởng từ sọ não để đánh giá chính xác giai đoạn lan rộng. Mẫu mô bệnh phẩm thu thập qua nội soi phế quản ống mềm, sinh thiết u phổi xuyên thành ngực dưới hướng dẫn cắt lớp vi tính hoặc chọc hút dịch màng phổi. Tình trạng đột biến gen EGFR được xác định bằng kỹ thuật khuếch đại đột biến bằng nhiệt, và mức độ biểu lộ PD-L1 màng tế bào được đánh giá qua kỹ thuật hóa mô miễn dịch xác định tỷ lệ tế bào bướu dương tính.

Lý do lựa chọn phương pháp phân tích thống kê y sinh học mô tả kết hợp kiểm định phi tham số (Chi-square và Fisher's exact test) nhằm xác định chính xác các mối tương quan giữa biến số sinh học phân tử với đặc điểm nhân khẩu học và lâm sàng ở mức ý nghĩa thống kê p < 0,05.

Kết quả nghiên cứu và thảo luận

Những phát hiện chính

  • Đặc điểm lâm sàng và dịch tễ: Độ tuổi trung bình của nhóm nghiên cứu là 61,4 tuổi, trong đó nhóm tuổi từ 46 đến 60 chiếm tỷ lệ cao nhất với 45,8%. Tỷ lệ nam giới chiếm 57,8% và nữ giới chiếm 42,2% (tỷ lệ nam/nữ đạt xấp xỉ 1,37/1). Tiền căn hút thuốc lá ghi nhận ở 48,2% bệnh nhân, tập trung chủ yếu ở nam giới với 81,3%. Triệu chứng lâm sàng khởi phát phổ biến nhất là ho kéo dài chiếm 74,7%, đau tức ngực chiếm 42,2%, sụt cân trên 5% trọng lượng cơ thể chiếm 47,0%, khó thở chiếm 36,1% và tràn dịch màng phổi xuất hiện ở 28,9% trường hợp.
  • Đặc điểm cận lâm sàng và giai đoạn: Vị trí tổn thương u nguyên phát tập trung nhiều ở thùy trên phổi phải (38,6%) và thùy trên phổi trái (26,5%). Trên phim chụp cắt lớp vi tính, khối u có kích thước từ 3 đến 5 cm chiếm 43,4%, u trên 5 cm chiếm 37,3%. Ung thư biểu mô tế bào tuyến chiếm ưu thế tuyệt đối với 84,3%, trong khi ung thư biểu mô tế bào gai chiếm 12,0% và các dạng khác chiếm 3,7%. Về phân loại giai đoạn bệnh, giai đoạn IV chiếm 71,1% với các vị trí di căn xa thường gặp nhất là màng phổi (31,3%), xương (19,3%), phổi đối bên (16,9%) và não (10,8%), giai đoạn IIIB chiếm 28,9%.
  • Tỷ lệ đột biến gen EGFR: Tần suất đột biến gen EGFR toàn bộ đạt 51,8%. Trong số các ca mang đột biến, dạng mất đoạn exon 19 chiếm tỷ lệ cao nhất với 53,5%, tiếp theo là đột biến điểm L858R trên exon 21 chiếm 37,2%, đột biến exon 18 chiếm 4,7% và các dạng đột biến phối hợp chiếm 4,6%. Đột biến EGFR xuất hiện với tần suất cao hơn có ý nghĩa thống kê ở nữ giới (65,7% so với 41,7% ở nam giới, p < 0,05) và ở nhóm không hút thuốc lá (65,1% so với 37,5% ở nhóm có hút thuốc, p < 0,05).
  • Tỷ lệ biểu lộ PD-L1: Biểu hiện PD-L1 dương tính (TPS ≥ 1%) ghi nhận ở 44,6% bệnh nhân, trong đó mức độ biểu lộ cao (TPS ≥ 50%) đạt 18,1% và mức độ biểu lộ thấp (TPS từ 1% đến 49%) chiếm 26,5%. Tỷ lệ biểu lộ PD-L1 âm tính (TPS < 1%) chiếm 55,4%.

Thảo luận kết quả

Các kết quả nghiên cứu phản ánh chân thực đặc điểm dịch tễ và sinh học phân tử của ung thư phổi không tế bào nhỏ tại khu vực phía Nam Việt Nam. Tần suất đột biến gen EGFR đạt mức 51,8%, hoàn toàn tương đồng với các dữ liệu công bố từ nghiên cứu IPASS tại Đông Á (59,7%) cũng như các công trình nghiên cứu trong nước của nhiều tác giả với tỷ lệ dao động từ 49% đến 61,7%. Sự ưu thế của dạng mất đoạn exon 19 và đột biến điểm L858R trên exon 21 (chiếm trên 90% tổng số đột biến) khẳng định tính khả thi vượt trội khi áp dụng các thuốc ức chế tyrosine kinase thế hệ 1, 2 và 3 cho người bệnh tại Việt Nam.

Dữ liệu nghiên cứu có thể được trình bày trực quan thông qua biểu đồ cột ghép thể hiện tỷ lệ phân bố đột biến gen EGFR theo giới tính và tình trạng hút thuốc lá, kết hợp bảng tiếp liên phân tích tương quan giữa mức độ biểu lộ PD-L1 với các thể mô bệnh học. Tỷ lệ biểu hiện PD-L1 dương tính 44,6% trong nghiên cứu nằm trong khoảng dao động chung của y văn thế giới (từ 35% đến 65,9%).

Phân tích mối tương quan giữa hai dấu ấn sinh học phân tử chỉ ra xu hướng biểu lộ PD-L1 mức độ cao (TPS ≥ 50%) xuất hiện với tỷ lệ cao hơn ở nhóm bệnh nhân không mang đột biến gen EGFR và có tiền sử hút thuốc lá. Ngược lại, ở nhóm bệnh nhân có đột biến gen EGFR, tỷ lệ biểu lộ PD-L1 ở mức cao chỉ chiếm khoảng 9,3%, cho thấy mối liên hệ nghịch giữa hai dấu ấn này. Điều này củng cố bằng chứng từ thử nghiệm KEYNOTE-024: nhóm bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ tiến triển có PD-L1 ≥ 50% và không mang đột biến EGFR/ALK khi được điều trị bằng liệu pháp miễn dịch đơn tác nhân Pembrolizumab đạt thời gian sống không tiến triển bệnh trung vị 10,3 tháng so với 6,0 tháng ở nhóm hóa trị.

Về phương pháp lấy mẫu mô, kỹ thuật sinh thiết u phổi xuyên thành ngực dưới hướng dẫn cắt lớp vi tính đạt độ nhạy trên 85% đối với các khối u ngoại vi, trong khi nội soi phế quản ống mềm mang lại giá trị chẩn đoán xác định cao đối với các tổn thương trung tâm dạng sùi hoặc chít hẹp phế quản. Việc kết hợp đồng bộ các kỹ thuật can thiệp chẩn đoán hình ảnh và nội soi giúp tối ưu hóa lượng mẫu sinh thiết phục vụ xét nghiệm sinh học phân tử kép.

Đề xuất và khuyến nghị

  1. Chuẩn hóa quy trình chỉ định xét nghiệm song song EGFR và PD-L1: Ban hành hướng dẫn chuyên môn bắt buộc thực hiện xét nghiệm kép đột biến gen EGFR và hóa mô miễn dịch PD-L1 cho 100% bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn tiến triển (giai đoạn III và IV) ngay tại thời điểm chẩn đoán ban đầu. Mục tiêu rút ngắn thời gian trả kết quả giải phẫu bệnh và sinh học phân tử xuống dưới 7 ngày làm việc, do Khoa Giải phẫu bệnh và Khoa Nội Hô hấp - Ung bướu phối hợp thực hiện từ quý I năm 2027.
  2. Tối ưu hóa kỹ thuật thu thập và bảo tồn mẫu bệnh phẩm: Nâng cao năng lực sinh thiết lõi kim xuyên thành ngực dưới hướng dẫn cắt lớp vi tính và sinh thiết xuyên phế quản, đảm bảo tỷ lệ mẫu mô đạt chuẩn chất lượng cho xét nghiệm gen và hóa mô miễn dịch đạt trên 90%. Giảm thiểu tỷ lệ âm tính giả xuống dưới 5% thông qua quy trình cố định mô bằng formalin đệm trung tính 10% trong khung thời gian chuẩn từ 6 đến 24 giờ, thực hiện bởi đội ngũ bác sĩ nội soi và can thiệp lồng ngực.
  3. Xây dựng phác đồ phân tầng điều trị trúng đích và miễn dịch cá thể hóa: Áp dụng phác đồ điều trị bước một ưu tiên thuốc ức chế tyrosine kinase cho bệnh nhân mang đột biến EGFR nhạy cảm (exon 19, exon 21), và chỉ định liệu pháp miễn dịch đơn trị hoặc kết hợp hóa trị cho bệnh nhân EGFR âm tính có biểu lộ PD-L1 TPS ≥ 50%. Đạt mục tiêu nâng cao tỷ lệ sống không tiến triển bệnh trung vị lên trên 12 tháng, triển khai định kỳ hàng năm tại các trung tâm ung bướu chuyên sâu.
  4. Triển khai chương trình tầm soát phát hiện sớm ung thư phổi: Tích hợp chụp cắt lớp vi tính lồng ngực liều thấp hàng năm vào chương trình kiểm tra sức khỏe định kỳ cho nhóm đối tượng nguy cơ cao (nam giới trên 50 tuổi có tiền sử hút thuốc lá ≥ 20 gói-năm). Mục tiêu nâng tỷ lệ phát hiện bệnh ở giai đoạn sớm (giai đoạn I và II) từ mức dưới 15% hiện nay lên trên 35% trong giai đoạn 2027-2030, do các cơ quan y tế dự phòng và bệnh viện đa khoa tuyến tỉnh chủ trì.

Đối tượng nên tham khảo luận văn

  • Bác sĩ chuyên khoa Hô hấp và Ung bướu: Nắm bắt bức tranh toàn cảnh về dịch tễ học phân tử, ứng dụng dữ liệu tỷ lệ đột biến gen EGFR và mức độ biểu lộ PD-L1 để xây dựng chiến lược phân tầng điều trị trúng đích hoặc liệu pháp miễn dịch chuẩn xác cho từng ca bệnh.
  • Bác sĩ Giải phẫu bệnh và Kỹ thuật viên Sinh học phân tử: Tham khảo quy trình xử lý bệnh phẩm mô học nhỏ, quy chuẩn đánh giá điểm tỷ lệ tế bào bướu PD-L1 (TPS) và quy trình kỹ thuật ARMS-PCR xác định các biến thể đột biến gen nhạy cảm thuốc.
  • Học viên sau đại học, Bác sĩ Chuyên khoa II và Nghiên cứu sinh Y khoa: Sử dụng công trình như một tài liệu tham khảo chuẩn mực về phương pháp nghiên cứu cắt ngang mô tả, quy trình chọn mẫu, kỹ thuật tính toán cỡ mẫu y sinh học và phương pháp phân tích thống kê biến số phân tử.
  • Nhà quản lý y tế và Cơ quan hoạch định chính sách bảo hiểm: Đánh giá nhu cầu thực tiễn về xét nghiệm dấu ấn sinh học phân tử trong ung thư phổi để xây dựng danh mục chi trả bảo hiểm y tế hợp lý, giúp người bệnh tiếp cận các liệu pháp sinh học tiên tiến với chi phí tối ưu.

Câu hỏi thường gặp

Tại sao cần xét nghiệm đồng thời cả đột biến gen EGFR và biểu lộ PD-L1 ở bệnh nhân UTP KTBN?

Việc xét nghiệm đồng thời giúp phân tầng chính xác hướng điều trị bước một. Bệnh nhân có đột biến EGFR nhạy cảm sẽ đáp ứng tốt nhất với thuốc ức chế tyrosine kinase, trong khi bệnh nhân không mang đột biến nhưng có PD-L1 ≥ 50% sẽ hưởng lợi vượt trội từ liệu pháp miễn dịch, tránh lãng phí thời gian và giảm độc tính hóa trị.

Tỷ lệ đột biến gen EGFR ở bệnh nhân ung thư phổi Việt Nam có đặc điểm gì nổi bật?

Tần suất đột biến gen EGFR tại Việt Nam đạt mức cao từ 35,3% đến 57,8%, đặc biệt tập trung ở nữ giới (trên 64%) và người không hút thuốc lá (trên 62%). Hai dạng đột biến phổ biến nhất là mất đoạn exon 19 và đột biến điểm L858R trên exon 21, chiếm trên 90% tổng số ca đột biến.

Phương pháp sinh thiết nào mang lại độ chính xác cao nhất trong chẩn đoán mô bệnh học?

Sinh thiết u phổi xuyên thành ngực dưới hướng dẫn cắt lớp vi tính mang lại độ nhạy từ 72% đến 100% và độ đặc hiệu từ 96% đến 100% đối với các khối u ngoại vi. Đối với khối u trung tâm, nội soi phế quản kết hợp sinh thiết và chải rửa đạt độ chính xác chẩn đoán trên 90%.

Biểu lộ PD-L1 TPS ≥ 50% có ý nghĩa lâm sàng then chốt như thế nào?

Chỉ số PD-L1 TPS ≥ 50% là dấu ấn sinh học định lượng cho thấy khối u bộc lộ mạnh thụ thể ức chế miễn dịch. Bệnh nhân thuộc nhóm này khi điều trị bằng kháng thể ức chế điểm kiểm soát miễn dịch đơn tác nhân sẽ kéo dài thời gian sống không tiến triển bệnh lên 10,3 tháng so với 6,0 tháng khi dùng hóa trị.

Mối liên quan giữa tiền căn hút thuốc lá và tình trạng đột biến gen EGFR / PD-L1 là gì?

Người hút thuốc lá có tỷ lệ đột biến gen EGFR thấp hơn rõ rệt (khoảng 37,5% so với 65,1% ở người không hút thuốc). Ngược lại, nhóm bệnh nhân có tiền sử hút thuốc lá thường có xu hướng biểu lộ PD-L1 mức độ cao hơn do tích lũy gánh nặng đột biến khối u lớn hơn dưới tác động của khói thuốc.

Kết luận

  • Tỷ lệ ung thư biểu mô tế bào tuyến chiếm ưu thế tuyệt đối (84,3%) trong ung thư phổi không tế bào nhỏ, phần lớn bệnh nhân nhập viện ở giai đoạn tiến xa (giai đoạn IV chiếm 71,1% và giai đoạn IIIB chiếm 28,9%).
  • Tần suất đột biến gen EGFR đạt 51,8%, trong đó mất đoạn exon 19 chiếm 53,5% và đột biến điểm L858R chiếm 37,2%; đột biến xuất hiện ưu thế ở nữ giới và người không hút thuốc lá.
  • Tỷ lệ biểu hiện PD-L1 dương tính (TPS ≥ 1%) đạt 44,6%, trong đó biểu hiện mạnh (TPS ≥ 50%) chiếm 18,1%, thường gặp ở nhóm không mang đột biến EGFR và có tiền căn hút thuốc lá.
  • Nghiên cứu đã xác lập cơ sở dữ liệu dịch tễ phân tử quan trọng tại Bệnh viện Chợ Rẫy, khẳng định tính tất yếu của việc cá thể hóa phác đồ điều trị toàn thân dựa trên dấu ấn sinh học.
  • Kế hoạch giai đoạn 2026-2028 cần mở rộng các nghiên cứu đa trung tâm theo dõi dọc để đánh giá thời gian sống còn toàn bộ thực tế của bệnh nhân điều trị đích và miễn dịch tại Việt Nam.

Các cơ sở y tế và trung tâm điều trị ung bướu cần khẩn trương chuẩn hóa và triển khai rộng rãi quy trình xét nghiệm sinh học phân tử kép EGFR và PD-L1 nhằm tối ưu hóa cơ hội điều trị chính xác cho mọi người bệnh.