CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU Đa u tủy Định nghĩa Đa u tủy (ĐUT) là một rối loạn tăng sinh tương bào, được đặc trưng bởi sự tăng sinh của tương bào ác tính trong tủy xương, tăng protein đơn dòng trong máu và/hoặc nước tiểu. Bệnh liên quan đến tổn thương các cơ quan đích biểu hiện thông qua các triệu chứng của thiếu máu, suy thận, tổn thương xương và/hoặc tăng canxi máu3. Dịch tễ Đa u tủy là bệnh lí ác tính huyết học thường gặp đứng thứ hai sau u lympho không Hodgkin, chiếm 1% tổng số bệnh lí ung thư trên toàn thế giới và 10 – 15% trong tổng số bệnh lí ác tính huyết học. Ở Đức, có khoảng 6500 trường hợp đa u tủy mới mỗi năm và đây là bệnh lí huyết học phổ biến đứng thứ ba sau bệnh bạch cầu cấp và u lympho không Hodgkin.
Tuổi khởi phát trung bình là 71 tuổi đối với nam và 74 tuổi đối với nữ và 2/3 người bệnh đa u tủy > 65 tuổi khi được chẩn đoán lần đầu. Nguy cơ mắc bệnh đa u tủy cao hơn ở các nhóm người bệnh lớn tuổi, bệnh khởi phát trước 45 tuổi là rất hiếm (khoảng 2% các trường hợp). Tỷ lệ sống sót sau 5 năm khoảng 45% trong giai đoạn 2009 – 20104. Tại Bệnh viện Truyền máu Huyết học TP HCM, trung bình có khoảng 60 trường hợp đa u tủy được chẩn đoán mỗi năm.1: Tỷ lệ mắc bệnh đa u tủy trên thế giới năm 20125 Tỷ lệ mắc bệnh đa u tủy khác nhau tùy thuộc vào các quốc gia và vùng lãnh thổ, nhìn chung cao hơn ở các nước phát triển chẳng hạn như các nước ở Bắc Mỹ và Tây Âu (Hình 1.
Sinh bệnh học Tương bào có nguồn gốc từ các tế bào gốc tạo máu, trải qua nhiều giai đoạn biệt hoá ở tuỷ xương và cơ quan lympho thứ phát thành tế bào lympho B và cuối cùng là tương bào. Trong tuỷ xương, tế bào lympho B chưa trưởng thành trải qua tái sắp xếp V(D)J của các gen Ig – một quá trình tạo ra các globulin miễn dịch sơ cấp. Tế bào lympho B có phức hợp IgH – IgL (chúng là các thụ thể của tế bào lympho B) trên bề mặt tế bào sẽ di chuyển đến các cơ quan lympho thứ cấp như hạch, lách. Tại đây, tế bào lympho B trải qua nhiều quá trình như trưởng thành về mặt ái lực như siêu đột biến sinh dưỡng, tái tổ hợp chuyển đổi lớp dẫn đến sản xuất kháng thể có ái lực cao với những kháng nguyên cụ thể và với các đặc tính chức năng khác nhau (nghĩa là các globulin miễn dịch khác nhau).
5 Sự phát triển của bệnh đa u tủy là một quá trình nhiều bước, bắt đầu với các trạng thái tiềm ẩn của bệnh, chẳng hạn như bệnh gammaglobulin đơn dòng có ý nghĩa không xác định (MGUS) và bệnh đa u tủy tiềm tàng (SMM). Mặc dù MGUS, SMM và đa u tủy đã được xác định rõ về mặt lâm sàng nhưng nhiều điểm tương đồng về mặt sinh học giữa các trạng thái bệnh này đã được tìm thấy. Đa u tủy có thể tiến triển thành các bệnh không phụ thuộc vào tủy xương chẳng hạn như u tủy ngoài tủy và bệnh bạch cầu dòng tương bào. Các bất thường di truyền chính trong sự phát triển của MGUS, SMM và đa u tủy bao gồm chuyển đoạn nhiễm sắc thể liên quan đến gen chuỗi nặng immunoglobulin (IgH) và thể đa bội.
Số lượng các bất thường di truyền thứ cấp tăng từ MGUS đến SMM và sau cùng nhiều nhất là đa u tủy (Hình 1.2: Sinh bệnh học của đa u tủy5. Triệu chứng lâm sàng Các triệu chứng được báo cáo trên người bệnh đa u tủy thường không đặc hiệu và có thể đã xuất hiện trong một thời gian dài. Các triệu chứng thường gặp như thiếu máu ở 73%, đau xương ở 58% và mệt mỏi ở 32%. Khoảng 25% trong số họ cho biết bị sụt cân không rõ nguyên nhân và chức năng thận thường bị suy giảm6.
Cận lâm sàng Các cận lâm sàng cần thiết thực hiện theo khuyến nghị của Hiệp hội nghiên cứu ĐUT thế giới (IMWG): - Huyết đồ. - Sinh hóa máu, lưu ý canxi và creatinine. - Điện di protein huyết thanh, điện di miễn dịch cố định. - Tổng phân tích nước tiểu, thu thập nước tiểu 24 giờ để tìm protein niệu, điện di và xác định miễn dịch.
- Định lượng mức globulin miễn dịch đơn dòng (M-protein) trong nước tiểu và albumin niệu. - Xét nghiệm tủy xương: tủy đồ và/hoặc sinh thiết tủy, nhiễm sắc thể đồ, lai tại chỗ phát huỳnh quang và xác định kiểu miễn dịch. - Khảo sát xương toàn thân bao gồm cột sống, xương chậu, hộp sọ, xương đùi và xương cánh tay. - Sử dụng CT toàn thân liều thấp (LDWBCT) hoặc MRI trong quá trình điều trị bệnh đa u tủy tiềm tàng và u tương bào đơn độc.
- Chọn một trong các chẩn đoán hình ảnh học như PET/CT, LDWBCT hoặc MRI toàn bộ cơ thể hoặc cột sống thực hiện ở tất cả các người bệnh nghi ngờ có u tủy tiềm tàng. - Bằng chứng rõ ràng về một hoặc nhiều vị trí hủy xương (kích thước ≥ 5 mm) trên CT (bao gồm cả LDWBCT) hoặc PET/CT đáp ứng các tiêu chí về. 7 tổn thương xương trong đa u tủy và nên được coi là thỏa tiêu chí của CRAB bất kể các tổn thương có thể được nhìn thấy trên X quang xương hay không. - Tăng hấp thu trên PET/CT đơn thuần không đủ để chẩn đoán đa u tủy.
Cần có bằng chứng về sự phá hủy xương cơ bản do tiêu xương trên CT. - Các nghiên cứu đo mật độ xương không đủ để xác định sự hiện diện của đa u tủy. Chẩn đoán Trong nhiều thập kỷ, chẩn đoán đa u tủy đòi hỏi sự hiện diện của tổn thương cơ quan đích được gọi là tiêu chuẩn CRAB bao gồm tăng nồng độ canxi máu, rối loạn chức năng thận, thiếu máu và tổn thương xương bệnh lí. Tiêu chuẩn mới cho phép điều trị những người bệnh có nguy cơ cao tiến triển thành bệnh có triệu chứng mà có bằng chứng rõ ràng là họ sẽ được hưởng lợi từ liệu pháp điều trị và kéo dài thời gian sống hơn nếu được điều trị trước khi xảy ra tổn thương cơ quan đích nghiêm trọng.
Các tiêu chí IMWG sửa đổi cho phép ngoài các đặc điểm CRAB cổ điển, sự hiện diện của ít nhất một trong những dấu hiệu này được coi là đủ để chẩn đoán đa u tủy, bất kể sự hiện diện của đặc điểm CRAB. Mỗi dấu hiệu này đã được chứng minh trong nhiều nghiên cứu độc lập có liên quan đến khoảng ≥ 80% nguy cơ phát triển tổn thương cơ quan liên quan đến bệnh trong vòng 2 năm. Định nghĩa đa u tủy hoạt động7: Tương bào tủy xương ≥ 10% hoặc u tương bào được chứng minh bằng sinh thiết kèm với một hoặc nhiều tiêu chuẩn sau đây: Bằng chứng của tổn thương cơ quan đích được cho là do rối loạn tăng sinh tương bào, cụ thể: Tăng canxi máu: canxi máu > 2,75 mmol/L (> 11 mg/dL) hoặc canxi tăng > 0,25 mmol/L (> 1 mg/dL) giới hạn trên bình thường. 8 Suy thận: độ thanh lọc creatinin < 40 ml/phút hoặc creatinin huyết thanh > 177 mol/L (> 2 mg/dL).
Thiếu máu: hemoglobin < 100 g/L hoặc giảm > 20 g/L giới hạn dưới bình thường. Tổn thương xương: một hoặc nhiều tổn thương xương được phát hiện trên X quang xương, CT hoặc PET/CT. Nếu tủy xương có < 10% tương bào đơn dòng, cần có nhiều hơn một tổn thương xương để phân biệt với u tương bào đơn độc với sự xâm lấn tủy tối thiểu. Một hoặc nhiều dấu hiệu ác tính sau: Tăng tương bào đơn dòng trong tủy xương ≥ 60%.
Tỷ lệ chuỗi nhẹ tự do bệnh/không bệnh ≥ 100 với chuỗi nhẹ tự do bệnh ≥ 100 mg/L (chuỗi nhẹ bệnh có thể là kappa hoặc lamda với giá trị trên khoảng giá trị bình thường, chuỗi nhẹ không bệnh thường nằm trong khoảng giá trị bình thường). Có nhiều hơn 1 tổn thương trên MRI ≥ 5mm. Phân giai đoạn Bảng 1.1: Phân loại giai đoạn bệnh theo ISS và R – ISS8 Giai đoạn ISS R – ISS I β2 – microglobulin huyết thanh Giai đoạn I theo ISS < 3,5 mg/L. và FISH nguy cơ chuẩn (không có Albumin huyết thanh ≥ 3,5 bất thường nhiễm sắc thể) g/dL.
và LDH bình thường. II Không đủ tiêu chuẩn thuộc ISS hoặc R – ISS giai đoạn I hoặc III. 9 Giai đoạn ISS R – ISS III β2 – microglobulin huyết thanh Giai đoạn III theo ISS ≥ 5,5 mg/L. và FISH nguy cơ cao: del(17p), t(4;14), t(14;16) hoặc LDH tăng.
Phân nhóm nguy cơ theo di truyền tế bào học - Nguy cơ cao: t(4;14), t(14;16), del(17p), mất 1 nhiễm sắc thể số 17, tứ bội, bất thường nhiễm sắc thể phức tạp, chuyển vị MYC, đột biến TP53, khuếch đại 1q21, bất thường nhiễm sắc thể có del(13). - Nguy cơ chuẩn: tất cả những bất thường nhiễm sắc thể khác ngoài nguy cơ cao. Điều trị Đối với đa u tủy, các phác đồ đang được NCCN 2022 khuyến cáo hàng đầu hiện nay là: 1. Điều trị tấn công Nhóm hướng ghép TBG: Phác đồ đầu tay: - Bortezomib/lenalidomide/dexamethasone (VRD) Lựa chọn khác: - Carfilzomib/lenalidomide/dexamethasone - Daratumumab/lenalidomide/bortezomib/dexamethasone - Ixazomib/lenalidomide/dexamethasone Phác đồ thay thế trong một số trường hợp đặc biệt: - Bortezomib/cyclophosphamide/dexamethasone (VCD): người bệnh có giảm chức năng thận cấp hoặc không thể tiếp cận với phác đồ bortezomib/lenalidomide/dexamethasone.
- Bortezomib/doxorubicin/dexamethasone. 10 - Carfilzomib/cyclophosphamide/dexamethasone, Ixazomib/cyclophosphamide/dexamethasone: người bệnh giảm chức năng thận và/hoặc có bệnh lí thần kinh ngoại biên. - Bortezomib/thalidomide/dexamethasone - Cyclophosphamide/lenalidomide/dexamethasone - Daratumumab/carfilzomib/lenalidomide/dexamethasone: người bệnh ĐUT tiến triển. - Daratumumab/cyclophosphamide/bortezomib/dexamethasone - Daratumumab/bortezomib/thalidomide/dexamethasone - Dexamethasone/thalidomide/cisplatin/doxorubicin/cyclophosphamide/etopo side/bortezomib (VTD-PACE): người bệnh ĐUT tiến triển.
Nhóm không đủ điều kiện ghép TBG: Phác đồ đầu tay: - Bortezomib/lenalidomide/dexamethasone - Daratumumab/lenalidomide/dexamethasone Lựa chọn khác: - Carfilzomib/lenalidomide/dexamethasone - Ixazomib/lenalidomide/dexamethasone - Daratumumab/bortezomib/melphalan/prednisone - Daratumumab/cyclophosphamide/bortezomib/dexamethasone Phác đồ thay thế trong một số trường hợp đặc biệt: - Bortezomib/dexamethasone - Bortezomib/cyclophosphamide/dexamethasone: người bệnh có giảm chức năng thận cấp hoặc không thể tiếp cận với phác đồ bortezomib/lenalidomide/dexamethasone. - Cyclophosphamide/lenalidomide/dexamethasone - Carfilzomib/cyclophosphamide/dexamethasone: người bệnh giảm chức năng thận và/hoặc có bệnh lí thần kinh ngoại biên. - Lenalidomide/low-dose dexamethasone: người bệnh điều trị giảm nhẹ. 11 - Bortezomib/lenalidomide/dexamethasone (VRD-lite): người bệnh thể trạng kém, nhiều bệnh đồng mắc.
Điều trị duy trì được khuyến cáo sau khi ghép tế bào gốc. Điều trị duy trì cũng được dùng sau khi điều trị tấn công ở những người không ghép tế bào gốc. Thuốc điều trị duy trì thường được dùng với liều lượng thấp trong thời gian dài. Điều này đã được chứng minh bởi nhiều nghiên cứu giúp bệnh thuyên giảm bệnh và ngăn ngừa tái phát.
Bởi vì thuốc được sử dụng ở liều thấp nên có xu hướng ít tác dụng phụ hơn và người bệnh có thể có chất lượng cuộc sống tốt hơn.