Đặt vấn đề Lơ xê mi kinh dòng bạch cầu hạt (LXMKDH) là một trong những bệnh lý ác tính của hệ tạo máu với đặc điểm chính là tăng sinh dòng bạch cầu hạt. Bệnh diễn biến qua ba giai đoạn chính là giai đoạn mạn tính, tăng tốc và chuyển cấp. Lơ xê mi kinh dòng bạch cầu hạt thƣờng tiến triển kéo dài nhƣng cuối cùng bao giờ cũng tiến triển thành lơ xê mi (LXM) cấp. Lơ xê mi kinh dòng bạch cầu hạt có thể tiến triển thành lơ xê mi cấp dòng tuỷ hoặc dòng lympho.
Thời gian từ khi chẩn đoán giai đoạn mạn tính đến khi chuyển thành lơ xê mi cấp của bệnh nhân lơ xê mi kinh dòng bạch cầu hạt là 3-5 năm, trung bình là 42 tháng. Khi bệnh chuyển cấp, bệnh nhân thƣờng sống thêm một khoảng thời gian rất ngắn, trung bình khoảng 2 tháng đối với chuyển cấp dòng tuỷ và khoảng 6 tháng đối với chuyển cấp dòng lympho. Lơ xê mi kinh dòng bạch cầu hạt là một bệnh lý ác tính đƣợc các nhà nghiên cứu quan tâm nhiều, một phần vì có cơ chế bệnh sinh khá điển hình. Một biến đổi nhiễm sắc thể trong lơ xê mi kinh dòng bạch cầu hạt rất đặc trƣng, nhiễm sắc thể Philadelphia (NST Ph1).
NST Ph1 có mặt trên 95% bệnh nhân lơ xê mi kinh dòng bạch cầu hạt ở giai đoạn mạn tính. Gen tổ hợp bcr-abl đƣợc tạo thành mã hoá tổng hợp protein bcr-abl, có hoạt tính tyrosin kinase nội sinh mạnh. Sự ảnh hƣởng của protein bcr-abl tới các đƣờng truyền tín hiệu trong tế bào dẫn tới hậu quả là bất thƣờng về phân bào, ảnh hƣởng tới quá trình chết theo chƣơng trình (apoptosis) và tăng sinh tế bào. Đây là cơ chế bệnh sinh chủ yếu đƣợc cho là gây ra bệnh lơ xê mi kinh dòng bạch cầu hạt.
Sự hiểu biết khá rõ về cơ chế bệnh sinh của bệnh đã thúc đẩy việc nghiên cứu ứng dụng các thuốc điều trị mới. Các thuốc này tác động trực tiếp vào cơ chế gây bệnh, ức chế hoạt tính tyrosin kinase của protein bcr-abl [50], [51]. Năm 1989, báo cáo của Goldman cho thấy các tế bào LXM đều có cùng nguồn gốc từ tế bào gốc vạn năng vì thế LXMKDH có thể chuyển cấp dòng tủy hoặc dòng lympho, tỷ lệ chuyển cấp dòng lympho khoảng 20%, còn lại thƣờng chuyển LXM cấp dạng myeloblastic hoặc myelomonocytic, một số rất ít có thể chuyển cấp dòng hồng cầu hoặc mẫu tiểu cầu [33]. Khi chuyển đến giai đoạn cấp hoặc chuyển sang Lơ 2 xê mi (LXM) cấp, ngoài NST Ph1 bệnh nhân còn xuất hiện thêm các đột biến khác.
Theo kết quả nghiên cứu của các tác giả Tang X., các bất thƣờng thƣờng gặp ở bệnh nhân LXM cấp chuyển từ LXMKDH là hai NST Ph1, trisomi 8 và i17 [35]. Các tác giả trên đều nhận xét rằng khi chuyển qua giai đoạn cấp hoặc chuyển cấp các bệnh nhân có kèm theo các rối loạn NST khác c tiên lƣợng xấu. Việc điều trị càng thêm khó khăn, tỷ lệ thất bại cao, thời gian sống thêm ngắn. Hàng năm, Trung tâm huyết học lâm sàng bệnh viện Đa khoa Thái Nguyên tiếp nhận hàng nghìn bệnh nhân, trong đ số bệnh nhân lơ xê mi kinh dòng bạch cầu hạt chiếm tỷ lệ không nhỏ, gặp ở mọi lứa tuổi với biểu hiện lâm sàng đa dạng, với các giai đoạn khác nhau.
Việc chẩn đoán sớm, điều trị kịp thời là rất cần thiết nhằm kéo dài và cải thiện chất lƣợng cuộc sống cho bệnh nhân. Vì vậy chúng tôi tiến hành đề tài “ Nghiên cứu đặc điểm huyết học của bệnh nhân lơ xê mi kinh dòng hạt tại Bệnh viện Trung ƣơng Thái Nguyên ” này với mục tiêu sau: 2. Mục tiêu nghiên cứu 1. Phân tích đặc điểm huyết học của bệnh nhân lơ xê mi kinh dòng bạch cầu hạt tại viện Trung ƣơng Thái Nguyên năm 2021.
Xác định mối liên quan giữa một số đặc điểm lâm sàng bệnh với xét nghiệm huyết học của bệnh nhân nghiên cứu. Nội dung nghiên cứu 1. Sàng lọc, phát hiện, phân loại bệnh nhân, thu thập hồ sơ bệnh án. Phân tích đặc điểm huyết học của bệnh nhân lơ xê mi kinh dòng hạt tại Bệnh viện Trung ƣơng Thái Nguyên.
Phân tích mối liên quan giữa một số đặc điểm huyết học với triệu chứng lâm sàng. 3 CHƢƠNG 1 TỔNG QUAN 1. Khái quát chung về bệnh lơ xê mi kinh dòng hạt Định nghĩa lơ xê mi kinh dòng hạt Lơ xê mi kinh dòng bạch cầu hạt (Chronic myeloid leukemia - CML) là một bệnh ác tính hệ tạo máu thuộc nhóm hội chứng tăng sinh tuỷ mạn ác tính, đặc trƣng bởi sự tăng sinh các tế bào dòng bạch cầu hạt có biệt hóa trƣởng thành, hậu quả là số lƣợng bạch cầu tăng cao ở máu ngoại vi với đủ các tuổi của dòng bạch cầu hạt [45], [8], [2]. Đây là một trong bốn bệnh thuộc hội chứng tăng sinh tủy, bao gồm: (1) lơ xê mi kinh dòng bạch cầu hạt; (2) Đa hồng cầu tiên phát (Bệnh Vaquez); (3) Lách to sinh tuỷ (Xơ tuỷ vô căn); (4) Tăng tiểu cầu tiên phát.
Các bệnh tăng sinh tuỷ mạn có biểu hiện bệnh lý khác nhau nhƣng chúng đều do tổn thƣơng tế bào gốc. Trong quá trình bệnh lý, các bệnh trong hội chứng tăng sinh tuỷ có mối liên quan rất chặt chẽ với nhau, có sự chuyển đổi qua lại và đều có thể kết thúc bằng một LXM cấp [8]. Lơ xê mi kinh dòng bạch cầu hạt đƣợc mô tả lần đầu tiên năm 1845 bởi Bennett và Virchow dựa trên những bệnh nhân lách to, thiếu máu và tăng cao bạch cầu trong máu. Năm 1960 ghi nhận một sự kiện rất quan trọng là Nowel và Hunggerfort phát hiện ra sự bất thƣờng của nhiễm sắc thể nhóm G trên các bệnh nhân lơ xê mi kinh dòng bạch cầu hạt, đặt tên là NST Philadelphia (tên thành phố nơi hai ông tìm ra), viết tắt là NST Ph1.
Năm 1973, bằng kỹ thuật nhuộm băng NST dùng Quinacrine và Giemsa, Rowley khám phá ra NST Ph1 là kết quả của chuyển đoạn nhánh dài giữa NST số 9 và NST số 22. Năm 1985 ngƣời ta đã chứng minh đƣợc kết quả của sự chuyển đoạn tạo nên NST Ph1 làm hình thành gen hỗn hợp bcr-abl và sản phẩm mã hoá của gen này là protein P210 bcr-abl có hoạt tính tyrosine kinase cao [10]. Tiễn trình tự nhiên của lơ xê mi kinh dòng bạch cầu hạt bao gồm ba giai đoạn: (1) Giai đoạn mạn tính: Đặc trƣng của giai đoạn này là có các triệu trứng của LXM kinh điển hình. 4 (2) Giai đoạn tăng tốc: Đặc trƣng trên nền của LXM kinh xuất hiện những cơn Blast.
(3) Giai đoạn chuyển lơ xê mi cấp: Đặc trƣng là thể hiện thành một LXM cấp. Việc nhận biết đánh giá đƣợc giai đoạn của bệnh c ý nghĩa rất lớn trong tiên lƣợng và điều trị sớm. Tuy nhiên ranh giới về mặt hình thái lâm sàng đôi khi cũng không rõ dàng. Dịch tễ Chronic myeloid leukemia (CML) đặc trƣng bởi thiếu máu, số lƣợng bạch cầu hạt, bạch cầu ƣa kiềm tăng cao trong máu ngoại biên, kể cả bạch cầu chƣa trƣởng thành kèm theo tăng tiểu cầu và lách to.
CML chiếm 15% các bệnh bạch cầu tại Mỹ, mỗi năm c 4600 ca bệnh mới, tỷ lệ mắc bệnh ở nam cao hơn nữ (1,5/1). Tần suất mắc bệnh là 2,0/100. Tỷ lệ tử vong 1/100. Tại Việt Nam, đây cũng là bệnh rất thƣờng gặp.
Tuổi càng lớn tỷ lệ mắc bệnh càng cao, tần số cao nhất ở lứa tuổi 40-60. Hình thái và diễn tiến lâm sàng không khác nhau giữa nam và nữ nhƣng dƣờng nhƣ ở nữ thời gian sống còn dài hơn. Lúc đầu CML đƣợc điều trị bằng các thuốc làm giảm số lƣợng bạch cầu nhƣ Busulphan và Hydrea, nhóm này chỉ giúp cải thiện về mặt huyết học, không cải thiện về đáp ứng di truyền học tếbào cũng nhƣ diễn tiến chuyển cấp của bệnh. Sau đ , CML đƣợc điều trị bằng ghép tủy.
Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh của lơ xê mi kinh dòng hạt LXMKDH là một bệnh mắc phải. Tỷ lệ khá cao trong những ngƣời nhiễm chất phóng xạ sau vụ ném bom nguyên tử tại Hiroshima và Nagasaki và các bệnh nhân viêm cột sống sống dính khớp điều trị bằng xạ trị liệu cho phép giả định rằng phóng xạ có thể là một nguyên nhân gây bệnh. Chƣa c bằng chứng chắc chắn nào về các yếu tố khác có thể là nguyên nhân gây bệnh LXM DH nhƣ virus hay hoá chất [8], [2]. Nhiễm sắc thể Philadelphia (NST Ph1) NST Philadelphia là một NST đột biến gặp ở trên 95% bệnh nhân LXM DH.
Đây là một NST thuộc nh m G đƣợc tạo ra do sự chuyển đoạn giữa 5 nhánh dài của NST số 9 và NST số 22. Bằng kỹ thuật nhuộm Quinacrine và Giemsa, ngƣời ta đã xác định đƣợc điểm đứt gãy của NST số 9 và số 22 là cố định trên cùng một băng NST, gặp ở các bệnh nhân LXMKDH, cụ thể là băng q34 trên NST số 9 và băng q11 trên NST số 22. Nhƣ vậy NST Ph1 là kết quả chuyển đoạn t (9;22) (q34;q11) [27], [45], [33]. Theo nghiên cứu của Ikram Din Ujjan và cs tỷ lệ xuất hiện gen Ph1 là 91,7% khi sử các kĩ thuật c độ nhạy cao nhƣ RT-PCR [48].
Nghiên cứu của tác giả Bùi Thị Thu Thanh và cs cũng cho ra kết quả tỷ lệ NST bất thƣờng Ph1 rất cao khi sử dụng kĩ thuật reverse transcriptase‐pcr (RT-PCR) lên tới 96,7% [4]. Cấu trúc NST Ph1 (theo Goldman – 1991) [33]. Gen hỗn hợp bcr- abl Gen hỗn hợp bcr-abl đƣợc tạo thành do kết quả chuyển đoạn t (9;22) (q34;q11) tạo nên NST Ph1. Gen hỗn hợp bcr-abl đƣợc tìm thấy trên tất cả BN LXM DH c NST Ph1 dƣơng tính và cả trên các BN LXM DH c NST Ph1 âm tính.
Do đ ngƣời ta đƣa ra giả thiết rằng sự hình thành gen này đ ng vai trò quan trọng nhất trong cơ chế bệnh sinh của bệnh LXM DH [18], [45], [8]. Protein P210- sản phẩm mã hoá của gen hỗn hợp bcr- abl. Gen hỗn hợp bcr-abl mã hoá tổng hợp một protein c trọng lƣợng phân tử 210 kDa (ký hiệu là P210). P210 c hoạt tính tyrosin kinase cao và đƣợc tìm thấy 6 trong bào tƣơng tế bào.
Cơ chế hoạt động của P210 là gắn với ATP và chuyển nh m phosphat từ phân tử ATP sang gốc tyrosin ở protein đích tức là xúc tác cho phản ứng phosphoryl hoá. Ngƣời ta đã xác định rằng P210 gây ra tình trạng giảm khả năng liên kết của các tế bào gốc tạo máu với tế bào đệm của vi môi trƣờng sinh máu.