CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. Đại cương về đái tháo nhạt tại thận di truyền. Cơ chế cân bằng nước - điện giải Nước chiếm một lượng lớn (khoảng 70%) trọng lượng cơ thể nên việc giữ cân bằng nước hấp thu vào và thải ra khỏi cơ thể là rất quan trọng. Cơ thể cân bằng nước bằng 2 cơ chế chính: Cơ thể mất nước Tăng áp lực thẩm thấu máu Kích thích thùy sau tuyến yên Kích thích trung tâm khát Tăng tiết ADH và giảm bài niệu Uống nước nhiều Giảm áp lực thẩm thấu máu Giảm tiết ADH Ức chế trung tâm khát Mất nước Sơ đồ 1.
Điều hòa cân bằng nước Vai trò của thần kinh - cảm giác khát: Trung tâm của cảm giác khát là nhân bụng giữa nằm ở vùng dưới đồi. Tác nhân kích thích trung tâm này là tình trạng tăng áp lực thẩm thấu máu. Khi thừa muối hoặc thiếu nước gây tăng áp lực thẩm thấu máu, trung tâm này sẽ bị kích thích, thúc đẩy cảm giác khát để cho cơ thể có cảm giác uống nhiều nước hơn, cơ thể sẽ nhập một lượng nước đến khi áp lực thẩm thấu máu trở về bình thường. Vai trò của nội tiết: Hai hormone có vai trò lớn nhất duy trì hằng định khối lượng nước và áp lực thẩm thấu là ADH và Aldosterone.
Trong đó aldosterone là hormone điều hòa Na+ của vỏ thượng thận giúp giảm bài tiết Na+ qua đó góp phần duy trì khối lượng nước cho cơ thể; ADH hay còn gọi là 3 hormone chống bài niệu có vai trò tái hấp thu nước ở ống lượn xa. Hormone chống bài niệu (ADH) Hình 1. Cấu trúc ADH[6] (từ Qureshi, 2014) ADH có thành phần gồm 9 axit amin được tổng hợp từ tế bào thần kinh vùng dưới đồi sau đó di chuyển dọc theo sợi trục bởi neurophysin II (protein mang) và dự trữ ở các bọc nhỏ tại thùy sau tuyến yên [7, 8] và phóng thích vào máu khi cần. Với nồng độ rất nhỏ, ADH có vai trò làm tăng tái hấp thu nước ở ống lượn xa và ống góp.
Còn với nồng độ cao, ADH có tác dụng co các tiểu động mạch, từ đó làm tăng huyết áp do đó ADH còn được gọi là vasopressin. Tác động của ADH được điều hoà bởi ba loại receptor: loại 1a (V1aR), loại 1b (V1bR) và loại 2 (V2R). Trong đó, V1aR nằm ở lòng mạch, V1bR nằm ở thuỳ trước tuyến yên, còn loại 2 nằm ở ống lượn xa và ống góp. ADH gắn với receptor V2R điều hòa quá trình di chuyển các kênh aquaporin-2 (AQP2) trên bề mặt màng đỉnh tế bào, đây là các kênh protein vận chuyển nước xuyên màng, từ đó làm tăng hấp thu nước tại ống lượn xa và ống góp dẫn đến thận thải ít nước qua nước tiểu hơn (hỗ trợ quá trình cô đặc nước tiểu).
Định nghĩa, nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh Đái tháo nhạt (ĐTN) được định nghĩa là tình trạng rối loạn cân bằng nước - điện giải do lượng nước không được tái hấp thu tại ống thận và đào thải ra khỏi cơ thể. Cơ thể sẽ bài tiết một lượng lớn nước tiểu với tỷ trọng niệu thấp. Đái tháo nhạt thường được chia làm các loại sau: - ĐTN trung ương (CDI): là tình trạng mất khả năng cô đặc nước tiểu xảy ra do sự thiếu hụt bài tiết hormone ADH từ vùng dưới đồi và tuyến yên. 4 - ĐTN tại thận (NDI): xảy ra do các tế bào ống thận không đáp ứng với ADH, đặc trưng bởi tình trạng mất khả năng cô đặc nước tiểu mặc dù nồng độ ADH bình thường thậm chí tăng.
Cơ chế bệnh sinh của ĐTN (theo Mutter, 2021) [9]. Đái tháo nhạt tại thận xảy ra do nhiều nguyên nhân bao gồm cả các nguyên nhân bẩm sinh (NDI di truyền) và nguyên nhân mắc phải. NDI di truyền thường khởi phát sớm và có thể xảy ra do [10]: - Đột biến tại gen AVRP2: Đây là thể đột biến gặp trong 90% trường hợp NDI di truyền. Gen nằm tại vị trí Xq28.
Do di truyền liên kết NST X nên chủ yếu những bệnh nhân NDI di truyền là nam, tuy nhiên do sự bất hoạt một NST X, NDI di truyền có thể gặp tại nữ, với những mức độ khác nhau. Thể này còn được gọi là NDI liên kết NST giới tính. - Đột biến gen AQP2: Đột biến gặp trong 10% trường hợp còn lại. Đây là 5 gen nằm tại vị trí 12q13.
Chủ yếu là đột biến lặn, tuy nhiên vẫn có một số trường hợp đột biến trội. Thể này còn được gọi là NDI di truyền NST thường. Các nguyên nhân NDI thường gặp (từ C Kavanagh, 2019) [10] NDI di truyền NDI mắc phải - Đột biến lặn tại gen AVPR2 - Kháng sinh: foscarnet, aminoglycoside, (arginine vasopressin methicillin, rifampin. receptor 2) nằm tại Xq28 - Rối loạn điện giải: giảm Kali máu, tăng - Đột biến tại gen AQP2 Calci máu, tăng Calci niệu (Aquaporin 2) nằm trên - Bệnh nhu mô thận, tắc nghẽn đường niệu 12q13 - Bệnh hệ thống: amyloidosis, sarcoidosis, bệnh hồng cầu liềm, hội chứng Sjo¨ gren Hai loại ĐTN ít gặp hơn bao gồm: - Cuồng uống: bệnh nhân bị rối loạn trung tâm cảm giác khát, dẫn đến tình trạng uống nhiều nguyên phát.
Do lượng dịch đưa vào cơ thể quá nhiều dẫn đến đa niệu xảy ra mặc dù sự bài tiết ADH và đáp ứng với ADH tại thận bình thường. - ĐTN thai kì: trong thời kỳ mang thai, hoạt động của arginine vasopressinase tăng lên làm giảm nồng độ AVP dẫn đến các biểu hiện tương tự như CDI. Lịch sử nghiên cứu bệnh đái tháo nhạt tại thận di truyền Năm 1670, giáo sư Willis của khoa Triết học Tự nhiên, Đại học Oxford là người đầu tiên phân biệt vị nước tiểu của các bệnh nhân đa niệu so với bình thường. Ông dùng thuật ngữ “diabetes” để chỉ đa niệu nói chung, và thực nghiệm của ông đã giúp phân biệt đái tháo đường (diabetes mellitus) với các thể đái tháo nhạt.
Năm 1841, Lancome mô tả trường hợp ĐTN di truyền đầu tiên, ở một gia đình có 8 thành viên có triệu chứng lâm sàng của ĐTN. Sau đó, Mclraith cũng xuất bản một bài báo nghiên cứu tính di truyền của ĐTN vào năm 1892. Đến năm 1913, Fariniand van den Velden dùng chất này để điều trị thành công ĐTN [16]. Năm 1935, De Lange ghi nhận một gia đình ĐTN không có di truyền dọc giữa những người nam trong gia đình.
Các thành viên mắc bệnh đều không đáp ứng với chiết xuất từ thuỳ sau tuyến yên [17]. Năm 1945, Forssman và Waring cho thấy vai trò quan trọng của thận ở những bệnh nhân không đáp ứng chiết xuất thuỳ sau tuyến yên [18]. Năm 1947, Du Vigneaud nhận giải Nobel hoá học do thành tựu tổng hợp vasopressin bằng phương pháp hoá học [19]. Đến những năm 90 của thế kỉ 20, gen AVPR2 và AQP2 lần lượt được phân lập: Lolait và cộng sự từ Viện Sức khỏe Tâm thần Quốc gia, Bethesda đã phân lập receptor V2 từ thận chuột, cho thấy đặc điểm xuyên màng của G- Protein gắn receptor[20].
Cùng lúc đó, độc lập với nhóm nghiên cứu trên, Rosenthal và cộng sự ở Đại học Y Baylor, Texas (Mỹ) cũng phân lập được receptor V2 và phát hiện ra đột biến gây ra dịch khung và kết thúc sớm quá trình dịch mã. Năm 1994, Deen và cộng sự phát hiện đột biến ở AQP2 gây NDI, cho thấy vai trò của AQP2 trong quá trình cô đặc nước tiểu của vasopressin. Dịch tễ học NDI di truyền là một căn bệnh hiếm gặp. Tính trung bình chỉ có 1/25000 tương đương 0.004% dân số mắc bệnh đái tháo nhạt [7].
Trong đó đến trên 90% nguyên nhân đái tháo nhạt là do nồng độ ADH thấp (ĐTN trung ương), NDI có nguồn gốc di truyền chiếm ít hơn. Theo thống kê, đến thời điểm hiện tại, có khoảng trên 350 gia đình trên toàn thế giới bị ảnh hưởng bởi bệnh lý này. Về mặt dịch tễ học, trừ NDI di truyền liên kết NST giới tính X chủ yếu xảy ra ở nam, không có sự khác biệt về tỉ lệ mắc NDI ở nam và nữ, đồng thời bệnh cũng có thể khởi phát ở bất cứ tuổi nào, tuy nhiên NDI di truyền thường 7 khởi phát sớm. Trong các thể NDI có nguồn gốc di truyền, 90% số ca được ghi nhận là do đột biến gen AVPR2 nằm trên NST giới tính X, xảy ra với tần suất trung bình 4 - 8/1.
Khoảng 10% bệnh nhân NDI bẩm sinh có kiểu di truyền lặn hoặc trội trên nhiễm sắc thể thường với các đột biến trong gen AQP2. Trong 2% trường hợp, nguyên nhân di truyền là không rõ. Ở châu Á, hiện đã có một số nghiên cứu về NDI trong cộng đồng. Trong nghiên cứu cấp quốc gia của Fujimoto và cộng sự [25] nhằm khảo sát tỉ lệ NDI ở Nhật Bản cho thấy, trong 173 bệnh nhân tham gia nghiên cứu, có 143 bệnh nhân NDI bẩm sinh, 30 bệnh nhân NDI mắc phải.
Giải trình tự gene của 87 bệnh nhân NDI bẩm sinh (61% tổng số bệnh nhân NDI bẩm sinh tham gia nghiên cứu), có 65 bệnh nhân có đột biến AVPR2, 8 bệnh nhân có đột biến gen AQP2. Tại Việt Nam cho đến nay vẫn chưa có một nghiên cứu nào về đái tháo nhạt tại thận di truyền. Các nghiên cứu mới chỉ tập trung vào đái tháo nhạt trung ương, đái tháo nhạt tại thận mắc phải và hầu hết tập trung ở nhóm đối tượng người lớn. Trong những năm gần đây, với sự phát triển của các kỹ thuật y sinh học phân tử, trung tâm Nội tiết, Chuyển hóa, Di truyền và Liệu pháp phân tử, Bệnh viện Nhi Trung ương đã và đang tiếp nhận chẩn đoán và quản lý một số lượng không nhỏ bệnh nhân đái tháo nhạt tại thận di truyền.
Sinh bệnh học phân tử của đái tháo nhạt tại thận di truyền 1. Cơ chế tái hấp thu nước ở ống lượn xa và ống góp. Cơ chế tái hấp thu nước ở ống lượn xa và ống góp (từ AJPR 2016) [26] Ở gần vùng dưới đồi, có các receptor nhận biết sự thay đổi áp suất thẩm thấu. Chỉ cần có sự thay đổi nhỏ về áp suất thẩm thấu cũng có thể kích thích sự bài tiết ADH.
Khi áp suất thẩm thấu tăng, ADH được giải phóng vào máu và gắn receptor vasopressin type 2 (V2R) ở màng đáy bên của TB ống lượn xa. Khi đó một loạt các sự kiện – kích hoạt protein G liên kết với thụ thể (Gs) diễn ra bao gồm: ADH gắn vào receptor làm tiểu phần α của G- protein giải phóng GDP, gắn GTP, làm phân rã tiểu phần β và γ. Tiểu phần α kích hoạt adenyl cyclase sản sinh adenosine monophosphate vòng (cAMP) và kích thích protein kinase A (PKA). PKA trực tiếp hoặc gián tiếp dẫn đến quá trình phosphoryl hoá tại Ser256.