MỞ ĐẦU U tế bào mầm là nhóm bệnh ác tính có nguồn gốc từ các tế bào sinh dục trong quá trình phát triển và di chuyển. U có thể xuất phát từ đường sinh dục như tại tinh hoàn, buồng trứng, hay ngoài sinh dục như u nội sọ, u trung thất, cùng cụt, tử cung, âm đạo và chiếm 3,5% các loại ung thư trẻ em dưới 15 tuổi. U tế bào mầm ác tính đứng vị trí thứ tư trong năm loại ung thư thường gặp nhất ở trẻ dưới 15 tuổi [38]. Một nghiên cứu dịch tễ của Đức từ 1981 đến 2000 cho thấy có hai đỉnh tuổi mắc bệnh ở trẻ em là tuổi nhũ nhi và tuổi sau dậy thì [61].
Trong lứa tuổi 15 đến 19 tuổi u tế bào mầm ngoài sọ chiếm đến 14% bệnh ác tính ở độ tuổi này [61]. Biểu hiện lâm sàng của u khác nhau tuỳ theo vị trí và mức độ khu trú hay xâm lấn cấu trúc lân cận, tình trạng di căn hạch vùng hay di căn xa. Các vị trí di căn xa của u ác tính là gan và phổi. Các biện pháp điều trị u tế bào mầm ác tính bao gồm phẫu thuật, hoá trị và xạ trị trong đó xạ trị ngày càng ít được sử dụng vì những hậu quả lâu dài do tia xạ gây ra trên trẻ em.
Phẫu thuật triệt để là biện pháp điều trị quan trọng trong u tế bào mầm ác tính ngoài sọ. Hoá trị thuốc phối hợp cho trẻ em được dựa trên các phác đồ của người lớn đã giúp cải thiện rõ rệt tiên lượng bệnh và đạt được kết quả khả quan. Nhiều nghiên cứu, thử nghiệm lâm sàng được tiến hành ở nhiều quốc gia khác nhau nhằm tối ưu hoá hiệu quả điều trị của thuốc hoá trị và giảm thiểu những tác dụng phụ cấp tính và lâu dài đã được thực hiện [56]. Về cơ bản các phác đồ điều trị u tế bào mầm ác tính bao gồm 3 thuốc trong đó có nhóm platinum kết hợp với etoposide và bleomycin.
Đa số các nước vẫn đang ứng dụng phác đồ 3 thuốc theo kinh nghiệm từ phác đồ dành cho bệnh nhân người lớn với nhóm platinum là thuốc cơ bản và đạt được hiệu quả điều trị cao. Một số nghiên cứu tại Anh ghi nhận những độc tính của cisplatin trên tai của các trẻ em khỏi bệnh và do đó đã ưu tiên sử dụng carboplatin là một chất cùng nhóm với cisplatin với mong muốn ít độc tính hơn và vẫn duy trì hiệu quả [18]. Nhóm nghiên cứu này đã công bố các kết quả cho thấy carboplatin có tác dụng tương đương cisplatin nhưng ít gây độc tính trên tai. Tổ chức COG (Children Oncology Group) của Mỹ đã tiến hành pha 3 thử nghiệm lâm.
2 sàng ngẫu nhiên so sánh hiệu quả và độc tính carboplatin vơi cisplatin cho bệnh nhân u tế bào mầm ác tính trẻ em, nghiên cứu bắt đầu lấy mẫu từ 2018 chưa báo cáo kết quả hứa hẹn sẽ cung cấp thêm thông tin cho các bác sĩ ung thư nhi trong thời gian sắp tới [24]. Khoa Ung bướu Huyết học Bệnh viện Nhi Đồng 2 được thành lập và bắt đầu điều trị bệnh ác tính từ năm 2011. Hàng năm số ca u tế bào mầm ác tính ngoài sọ được chẩn đoán và điều trị từ 8-10 ca, những trường hợp u tế bào mầm ác tính nội sọ chưa được điều trị tại khoa Ung bướu Huyết học trong thời gian từ 2011 đến 2019. Về phác đồ điều trị, tương tự với các nước trên thế giới, bệnh viện Nhi Đồng 2 kết hợp phẫu thuật và hoá trị phác đồ 3 thuốc với nhóm platinum là thuốc cơ bản kết hợp với etoposide và bleomycin.
Sau gần 10 năm điều trị, việc tổng kết các đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và đánh giá kết quả điều trị là cần thiết giúp các bác sĩ nhi và ung bướu nhi hiểu rõ đặc điểm chẩn đoán, điều trị u tế bào mầm ác tính trẻ em tại bệnh viện Nhi Đồng 2 nói riêng và tại Việt Nam nói chung để có hướng cập nhật hay duy trì phác đồ theo dõi, điều trị phù hợp nhất. Đây chính là lý do chúng tôi tiến hành nghiên cứu này. Câu hỏi nghiên cứu: đặc điểm chẩn đoán, điều trị và kết quả điều trị của u tế bào mầm ác tính ngoài sọ trẻ em tại bệnh viện Nhi Đồng 2 từ ngày 01 tháng 01 năm 2011 đến ngày 31 tháng 07 năm 2019 là thế nào?. 3 MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU Trên dân số nghiên cứu là bệnh nhân u tế bào mầm ác tính ngoài sọ tại khoa Ung bướu Huyết học bệnh viện Nhi Đồng 2 từ tháng 01/01/2011 đến tháng 31/07/2019 1.
Xác định tỉ lệ, trung bình hay trung vị phân loại theo vị trí, các đặc điểm dịch tễ, biểu hiện lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhi u tế bào mầm ác tính ngoài sọ. Xác định tỉ lệ, trung bình hay trung vị các đặc điểm giai đoạn, nhóm nguy cơ, điều trị, các tác dụng phụ cấp tính do hoá trị của u tế bào mầm ác tính ngoài sọ. Xác định tỉ lệ kết cục điều trị, tỉ lệ sống toàn bộ, tỉ lệ sống không biến cố vào thời điểm 2 năm, 5 năm và các yếu tố liên quan. TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.
Đại cương: U tế bào mầm (GCT) xuất phát từ các tế bào nguyên thuỷ tham gia vào quá trình hình thành giao tử, chủ yếu xuất hiện ở tinh hoàn hoặc buồng trứng. U tế bào mầm chiếm khoảng 3-5% các loại ung thư trẻ em. Các tế bào mầm nguyên thuỷ có nguồn gốc từ nội bì của túi noãn hoàng và di chuyển dọc theo mào sinh dục do đó cũng có thể xuất hiện ở các vị trí ngoài sinh dục nằm trên đường giữa như vùng cùng cụt, não, trung thất và sau phúc mạc. Do tính đa dạng của các tế bào mầm nguyên thủy, u tế bào mầm có nhiều nhóm khác nhau về mặt mô học và biểu hiện bệnh.
Bên cạnh đó u tế bào mầm có thể do quá trình phát triển u là một phần trong quá trình phát triển phôi bình thường vì thế có hai đỉnh mắc bệnh là 2 tuổi và 20 tuổi [15]. Giữa nam và nữ cũng có nhiều khác biệt về tuổi mắc bệnh và mô học do có sự khác nhau của các tế bào mầm ở nam và nữ. Ở nữ các tế bào mầm bước vào giai đoạn phân bào giảm phân lúc 11 đến 12 tuần tuổi thai trong khi nam giới tế bào mầm bắt đầu gián phân khi bước vào tuổi dậy thì [53]. Dịch tễ học Do thời gian trưởng thành của tế bào mầm khác nhau ở hai giới nên u tế bào mầm thường gặp ở nữ nhỏ tuổi và nam giới sau tuổi vị thành niên [58].
Một số yếu tố nguy cơ liên quan đến u tinh hoàn là tinh hoàn ẩn, teo tinh hoàn. Người da trắng có tỉ lệ u tinh hoàn tăng dần hằng năm 3-6%. Các yếu tố nguy cơ quanh thời kì sinh nở và yếu tố môi trường được cho là có vai trò dù chưa được giải thích rõ ràng [72]. Cha mẹ sinh con khi trẻ tuổi, sinh nhiều con, sinh nhẹ cân, sinh ngôi mông được ghi nhận là các yếu tố nguy cơ.
Mẹ tiếp xúc với thuốc trừ sâu hay dùng hormon, cha mẹ hút thuốc hay uống rượu cũng có thể là yếu tố nguy cơ [31], [32]. Các yếu tố di truyền cũng đóng vai trò quan trọng đặc biệt trong u tinh hoàn như có người trong độ tuổi trẻ trong gia đình bị ung thư. Các cặp sinh đôi cùng trứng cũng có những báo cáo cho thấy tỉ lệ mắc bệnh cao hơn trong một số gia đình. Một số bất thường về sinh dục tiết niệu bẩm sinh như niệu.
5 quản sau tĩnh mạch chủ, túi thừa bàng quang và thoát vị bẹn cũng kết hợp với việc tăng nguy cơ, điều này nhấn mạnh các bất thường trong quá trình phát triển giới tính nhất là trong trường hợp có quá nhiều nhiễm sắc thể Y (ví dụ loạn phát triển tuyến sinh dục) là yếu tố nguy cơ cao cả nam và nữ. Trẻ bị hội chứng Down là trẻ thường giảm nguy cơ bị u đặc, lại có khuynh hướng phát triển u tinh hoàn, trong khi trẻ bị hội chứng Klinefelter lại tăng nguy cơ bị u tế bào mầm trung thất. Khuếch đại nhánh ngắn nhiễm sắc thể 12 cũng được tìm thấy ở hầu hết các u tinh hoàn và buồng trứng ác tính. Khoảng một nửa số trẻ mắc u tế bào mầm ngoài sinh dục và 15% trong số đó là ác tính[34].
Sinh bệnh học và các chất chỉ điểm khối u 1. Các dạng mô học: Tế bào sinh dục nguyên thuỷ là bằng chứng gây u túi noàn hoàng trong bốn tuần đầu thai kì. Đến tuần thứ 5, tế bào mầm di chuyển qua mạc treo đến tuyến sinh dục (Hình 1. Quá trình di chuyển này được điều hoà bởi thụ thể C-kit và những phối tử của nó, yếu tố tế bào gốc (stem-cell factor) và yếu tố steel.
Tế bào mầm nguyên thuỷ biểu hiện c-kit trong khi yếu tố tế bào gốc (stem-cell factor) được biểu hiện với mức độ tăng dần từ tế bào noãn hoàng đến gò sinh dục hướng dẫn tế bào mầm đến gò sinh dục. Trên mô hình động vật, tế bào mầm sinh dục không biểu hiện c-kit thì không có khả năng di chuyển đến gò sinh dục hay biệt hoá trong quá trình di chuyển. Sự liên quan giữa đột biến c-kit hay u tế bào mầm 2 bên hay có tính gia đình cho thấy sự quan trọng của c-kit trong quá trình phát triển tế bào mầm. Sự di chuyển của tế bào mầm cũng được định hướng bằng những đôi chất hoá hướng động dạng hoà tan như yếu tố dẫn xuất hoà tan 1 (SDF-1) và thụ thể CXCR-4 của nó.
Tế bào mầm biểu hiện CXCR-4 và sự di chuyển được điều khiển bằng SDF-1 tiết ra từ mạc nối của gối sinh dục. Nếu không có những yếu tố này, tế bào mầm của chuột không trở thành tế bào mầm sinh dục nhưng có thể tồn tại trong môi trường ngoài sinh dục. Tuy nhiên, không rối loạn SDF-1 hay CXCR-4 cũng được báo cáo trong u tế bào mầm. 6 mầm ngoài sinh dục được cho rằng do các tế bào mầm xuất phát từ tế bào mầm đã di chuyển bất thường [53].
Giai đoạn sau khi tế bào mầm di chuyển đến gối sinh dục tuỳ thuộc vào giới tính của trẻ. Trong giai đoạn cửa sổ vào tuần 6 đến tuần 7 của thai kì, gen SRY trên nhiễm sắc thể Y khởi phát sự xác định giới tính bé trai. Sự biệt hoá buồng trứng được khởi đầu khi không có hiện diện nhiễm sắc thể Y hay quá trình cửa sổ này bị bỏ lỡ.