ĐẶT VẤN ĐỀ Lymphôm không Hodgkin (LKH) là bệnh lý thường gặp trong nhóm bệnh lý ác tính của hệ tạo huyết. Theo GLOBOCAN 2020, LKH xếp thứ 14 trong các loại ung thư hay gặp trên thế giới với gần 510.000 người mắc mới (chiếm gần 6%) và gần 250.000 người tử vong (chiếm gần 2,6%)[52]. Tại Việt Nam, theo ghi nhận ung thư quần thể tại thành phố Hồ Chí Minh (TPHCM) từ 2008 đến 2012, xuất độ LKH ở nam là 3,8/100.000 dân (xếp thứ 9), nữ là 2,2/100. Tại Bệnh viện Ung Bướu (BVUB) TPHCM hàng năm tiếp nhận điều trị khoảng 700 trường hợp mới.[1, 3, 5] LKH là nhóm bệnh lý tăng sinh tế bào lymphô ác tính với các biểu hiện lâm sàng đa dạng, có khuynh hướng lan tràn sớm và đáp ứng với điều trị khác nhau.
Đa số các trường hợp vị trí tổn thương ban đầu xuất phát từ hạch lymphô (chiếm 2/3 trường hợp), sau đó lan tràn đến các vị trí ngoài hạch. Gần 1/3 trường hợp có tổn thương ban đầu ở ngoài hạch như đường tiêu hóa, da, gan, phổi. Những trường hợp này được gọi là LKH ngoài hạch nguyên phát (NHNP) khi thỏa tiêu chuẩn chỉ hiện diện một vị trí tổn thương ngoài hạch (IE) hay kèm theo hạch vùng của tổn thương đó (IIE). Trong đó, vị trí đường tiêu hóa thường gặp nhất (12- 37%), kế đến là vùng đầu cổ (10-20%), đối với LKH vú nguyên phát chỉ chiếm 1,7 – 2,2% lymphôm ngoài hạch.
Triệu chứng lâm sàng thường gặp nhất là bướu vú to, không đau, đa phần ở ¼ dưới ngoài hoặc chiếm trọn vú, vú (P) thường gặp hơn. Các triệu chứng toàn thân như sốt, đổ mồ hôi đêm, sụt cân thường gặp ở giai đoạn tiến xa. Hình ảnh học qua siêu âm, nhũ ảnh và MRI không đặc hiệu, khó phân biệt với carcinôm vú. Chẩn đoán dựa vào kết quả sinh thiết mở hoặc sinh thiết lõi kim tổn thương vú, trong đó 70-90% là lymphôm tế bào B lớn lan tỏa (LTBBLLT).
Tuy chỉ chiếm < 1% các bệnh lý ác tính ở vú, nhưng là chẩn đoán phân biệt quan trọng với carcinôm vú vì khác biệt về điều trị và tiên lượng. Nên chẩn đoán chính xác LKHVNP ngay từ đầu giúp bệnh nhân tránh được phẫu thuật đoạn nhũ vốn nhiều nguy cơ và biến. LKHVNP đáp ứng tốt với hóa trị và xạ trị phối hợp. Điều trị tối ưu cho loại bệnh lý này vẫn chưa được thống nhất.
Điều trị phối hợp đa mô thức tùy theo loại mô bệnh học và giai đoạn bệnh thường được lụa chọn. Trong đó, phẫu thuật đã được chứng minh không cải thiện sống còn toàn bộ và giảm tái phát tại chỗ, hơn nữa đoạn nhũ có thể trì hoãn hoá trị nên vai trò của phẫu thuật rất hạn chế, chủ yếu là sinh thiết để có mô bệnh học và hiện tại phẫu thuật không được xem là phương thức điều trị. Hóa trị là vũ khí điều trị chính yếu với phác đồ hoá trị chuẩn CHOP nhưng tỷ lệ đạt đáp ứng hoàn toàn không cao, thời gian sống còn toàn bộ (SCTB) ngắn. Năm 1997 rituximab - một kháng thể đơn dòng kháng CD20, được FDA chấp thuận trong điều trị LKH loại tế bào B tạo nên kỷ nguyên mới trong điều trị LKH nói chung và LKHVNP nói riêng.
Từ tháng 12/2006, BVUB bắt đầu sử dụng rituximab phối hợp hóa trị trên bệnh nhân LKH, CD20(+) và thu được kết quả rất khả quan [1, 11, 77]. Xạ trị phối hợp sau hoá trị giúp tăng tỉ lệ đáp ứng, cải thiện sống còn toàn bộ. Điều trị dự phòng xâm nhập thần kinh trung ương (TKTƯ) vẫn còn đang tranh cãi [13, 18]. Hiện nay trên thế giới đã có nhiều công trình nghiên cứu về loại bệnh lý hiếm gặp này.
Tại Việt Nam nói chung và TP. HCM nói riêng, số công trình nghiên cứu về LKHVNP còn ít, chưa đầy đủ và chưa có công trình nghiên cứu nào được thực hiện để đánh giá tỉ lệ đáp ứng điều trị khi sử dụng rituximab phối hợp với hóa trị và xạ trị phối hợp. Hai nghiên cứu của tác giả P.Hồng thực hiện tại bênh viện Ung Bướu trước đây chưa đề cập nhiều đến hiệu quả rituximab và vấn đề dự phòng xâm nhập thần kinh trung ương. Nên câu hỏi nghiên cứu đặt ra là: tình hình chẩn đoán và điều trị LKHVNP tại BVUB TP.HCM hiện nay như thế nào? Vì thế, chúng tôi thực hiện đề tài nghiên cứu này để khảo sát về chẩn đoán và đáp ứng điều trị của LKHVNP, đặc biệt khi điều trị phối hợp rituximab, xạ trị phối hợp sau hoá trị và dự phòng xâm nhập thần kinh trung ương nhằm rút ra kinh nghiệm cho việc điều trị loại bệnh lý này ngày càng tốt hơn.
MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU 1. Khảo sát một số đặc điểm dịch tể, lâm sàng, cận lâm sàng của lymphôm không Hodgkin vú nguyên phát. Đánh giá kết quả điều trị của lymphôm không Hodgkin vú nguyên phát qua tỷ lệ đáp ứng, tỷ lệ sống còn toàn bộ 03 năm, tỷ lệ sống còn không bệnh tiến triển 03 năm và ảnh hưởng của một số yếu tố lên tiên lượng bệnh. Khảo sát độc tính của các phương pháp điều trị.1 Giải phẫu học tuyến vú [2, 52] 1.1 Hình thể ngoài tuyến vú Tuyến vú ở phụ nữ trưởng thành bình thường gồm một cặp, đối xứng qua đường giữa (vú trái hơi lớn hơn vú phải).
Hình dạng: Hình ½ khối cầu, đường kính trung bình 10-12 cm, dày trung bình 5- 7cm. Tuyến vú còn một phần lồi về phía hố nách là đuôi vú (đuôi Spence). Vị trí: Tuyến vú nằm ở thành ngực trước, 2/3 nằm trên cơ ngực lớn,1/3 còn lại trên cơ răng cưa trước và cơ chéo ngoài. Trọng lượng: Theo nghiên cứu của Spratt và Donegan trọng lượng của vú từ 150- 225g (lúc không sinh nở) và hơn 500 g (lúc đang cho con bú).1: Hình thể ngoài và cấu tạo tuyến vú [2] Núm vú: Núm vú thường nằm ở khoang gian sườn 4 là một nhú tròn nhô cao hình trụ hoặc hình nón, trên đầu có nhiều lỗ đổ ra của các ống dẫn sữa và các đầu thần kinh cảm giác (các thể Ruffini, các nụ Krause), có nhiều tuyến bã, tuyến mồ hôi nhưng không có nang lông.
Quầng vú: Là phần da hình tròn đường kính 15-60 mm bao quanh núm vú. Ở rìa quầng vú có nhiều cục nhỏ nổi gồ lên gọi là các củ Morgagni là các lỗ đổ của các ống tuyến Montgomery (đó là các tuyến bã lớn).2 Cấu tạo tuyến vú Da vú: Da mềm mại, có các nang lông, tuyến bã, tuyến mồ hôi, được tăng cường bởi các sợi cơ trơn ở quầng vú. Mô liên kết dưới da và mô mỡ tạo thành lớp mỡ dưới da. Lá nông: Lá nông của lớp mạc nông ngực nằm ngay dưới da.
Các tuyến sữa: là loại tuyến chùm, tạo thành các tiểu thùy, nhiều tiểu thùy tạo thành thùy. Mỗi thùy đổ ra đầu vú bằng một ống riêng. Khi quá trình viêm, xơ sẹo hoặc tế bào ung thư xâm nhập làm co rút các dây chằng này thì da vú tương ứng với vị trí tổn thương sẽ bị kéo lõm xuống gây ra dấu nhíu da (dimpling). Lớp mỡ: Mỡ bao quanh mô vú, phân bố nhiều ở ngoại vi và mô sau vú.
Lá sâu mạc nông ngực. Khoang sau vú: Khoang sau vú là lớp mô liên kết lỏng lẻo (dày 2 mm) chứa dịch lymphô, nằm giữa lá sâu mạc nông ngực và mạc ngực. Nền của tuyến vú là mạc ngực sâu.3 Hệ thống cấp máu Động mạch: cung cấp máu cho tuyến vú chủ yếu 60% từ các nhánh vú trong của động mạch ngực trong (1/2 trong và vùng trung tâm tuyến vú) và 30% từ động mạch ngực ngoài (1/4 trên ngoài), phần còn lại được nuôi bởi các nhánh của động mạch gian sườn trước. 2: Động mạch và thần kinh của tuyến vú Tĩnh mạch nông: hệ thống tĩnh mạch nông dưới da vú dẫn lưu máu về tĩnh mạch vú trong, một số ít dẫn lưu máu về tĩnh mạch nông vùng cổ dưới.
Các tĩnh mạch này là con đường chính cho các tế bào ung thư lan tràn. Tĩnh mạch sâu: các tĩnh mạch sâu của tuyến vú đi kèm theo các động mạch gồm các nhánh xuyên của tĩnh mạch vú trong và các tĩnh mạch gian sườn sau mang một lượng lớn máu rời khỏi tuyến vú. Tĩnh mạch ngực trong đổ vào tĩnh mạch tay đầu trái và phải. Các mạng thông nối gian đốt sống này thúc đẩy các cục thuyên tắc tế bào ung thư xâm nhập vào cấu trúc nội sọ, không qua tâm thất phải và tuần hoàn phổi.4 Hệ thống bạch huyết Dẫn lưu bạch huyết của da vú: phần ngoài sẽ đến hạch nách trước và bên, phần trên sẽ đến hạch dưới đòn và trên đòn, phần trong sẽ đến hạch cạnh ức, hoặc theo các nhánh thông nối băng qua đường giữa đến vú đối bên.
Dẫn lưu bạch huyết trong mô tuyến vú: mạng bạch huyết dưới thượng bì (hay nhú hạ bì) của tuyến vú thông nối với mạng bạch huyết dưới thượng bì bao phủ bề mặt toàn bộ cơ thể. Những mạch bạch huyết không van này lại thông với các mạch bạch huyết sâu dưới da và mạng bạch huyết dưới quầng vú - mạng Sappey (nhận các mạch bạch huyết từ núm và quầng vú).5 Các hạch vùng ngực tuyến vú Hạch hố nách: Trung bình có 53 hạch nằm dọc theo các động mạch và tĩnh mạch, tất cả ung thư vú đổ về hạch nách (75%) và hạch vú trong (25%). Hạch vú trong (hạch cạnh ức): Trung bình có 3-4 hạch mỗi bên xương ức, kích thước tương đối nhỏ, nằm dọc theo động mạch, tĩnh mạch vú trong ở gian sườn 1,2,3, dẫn lưu bạch huyết phần trong tuyến vú và đổ vào các tĩnh mạch cổ qua ống ngực hoặc ống bạch huyết phải. Hạch giữa các cơ ngực (hạch Rotter) nằm giữa các cơ ngực, nhà giải phẫu học người Đức tìm ra.
Cody và cộng sự thấy rằng chỉ có 0,5% bệnh nhân hạch âm tính và 8% hạch nách dương tính là có di căn hạch Rotter. Nhóm hạch này có vai trò rất nhỏ trong chẩn đoán và điều trị ung thư vú. Hạch dưới đòn (hay hạch đỉnh nách) Một số nhóm khác: Hạch cạnh vú (trong lớp mỡ dưới da ¼ trên ngoài tuyến vú), hạch vú ngoài (nằm ở đuôi vú), hạch vú trong .