Tổng quan nghiên cứu

Đái tháo đường đang trở thành một trong những thách thức y tế toàn cầu nghiêm trọng nhất của thế kỷ 21 với tốc độ gia tăng nhanh chóng. Theo ước tính từ Tổ chức Y tế Thế giới, số lượng người mắc đái tháo đường trên toàn cầu đã đạt khoảng 221 triệu người vào năm 2010 và dự báo tăng vọt lên 300 triệu người vào năm 2025, chiếm khoảng 5,4% dân số thế giới. Tại khu vực Tây Thái Bình Dương, số lượng bệnh nhân hiện ghi nhận khoảng 30 triệu người và có xu hướng tăng gấp đôi vào năm 2025. Đáng chú ý, tại các quốc gia đang phát triển như Việt Nam và Campuchia, tỷ lệ mắc bệnh được dự báo tăng trưởng mạnh lên tới 170% trong vòng hai thập kỷ tới, vượt xa mức tăng 42% tại các nước công nghiệp phát triển.

Trong phân loại lâm sàng, đái tháo đường không phụ thuộc insulin (Type 2) chiếm tỷ trọng áp đảo khoảng 80% tổng số ca bệnh, chủ yếu xuất hiện ở nhóm người trưởng thành trên 40 tuổi do tình trạng giảm tiết insulin tương đối kết hợp với hiện tượng kháng insulin tại các mô đích. Việc kiểm soát đường huyết ổn định trong giới hạn sinh lý từ 3,9 đến 6,4 mmol/l đóng vai trò sống còn để ngăn ngừa các biến chứng mạn tính nguy hiểm như hoại tử bàn chân (tăng nguy cơ gấp 20 lần), nhồi máu cơ tim và đột quỵ não (tăng gấp 3 đến 4 lần), cũng như giảm tỷ lệ tử vong từ 2 đến 3 lần so với bệnh nhân không được điều trị đúng cách.

Trong số các thuốc hạ đường huyết đường uống, nhóm sulfamid hạ đường huyết dẫn xuất sulfonylurea thế hệ 1, tiêu biểu là hoạt chất chlorpropamide, luôn giữ vị trí điều trị chủ lực nhờ hiệu lực kéo dài và chi phí điều trị hợp lý. Tuy nhiên, toàn bộ nguồn nguyên liệu hoạt chất chlorpropamide phục vụ công tác bào chế thuốc viên trong nước hoàn toàn phải nhập ngoại từ thị trường quốc tế. Luận văn thạc sĩ chuyên ngành Tổng hợp Hóa dược tại Trường Đại học Dược Hà Nội đã tập trung giải quyết bài toán cấp thiết này với mục tiêu: tổng quan bệnh học và các nhóm thuốc điều trị đái tháo đường, khảo sát điều kiện điều chế các nguyên liệu trung gian then chốt, và xây dựng quy trình tổng hợp tối ưu hoạt chất chlorpropamide từ nguyên liệu đầu chlorobenzen dễ kiếm trong nước. Đề tài mang ý nghĩa khoa học và giá trị kinh tế xã hội sâu sắc, tạo tiền đề làm chủ công nghệ tổng hợp nguyên liệu dược dụng nội địa, nâng cao hiệu suất phản ứng lên trên 79% và hỗ trợ giảm giá thành thành phẩm thuốc phục vụ người bệnh.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Khung lý thuyết áp dụng

Cơ sở lý thuyết của đề tài được xây dựng trên nền tảng hóa dược học và dược lý học phân tử về điều hòa chuyển hóa glucid của các thuốc hạ đường huyết đường uống. Nhóm sulfonylurea phát huy tác dụng hạ đường huyết chủ yếu thông qua cơ chế kích thích tế bào beta của tiểu đảo Langerhans tại tụy tạng tăng cường bài tiết insulin nội sinh. Về mặt phân tử sinh học, thuốc gắn đặc hiệu vào thụ thể trên màng tế bào, gây đóng kênh kali nhạy cảm ATP (kênh K+ATP), dẫn đến hiện tượng khử cực màng tế bào. Sự thay đổi điện thế này kích hoạt mở kênh canxi phụ thuộc điện thế, làm tăng dòng ion Ca2+ đi vào nội bào, kích thích quá trình phosphoryl hóa và phóng thích các hạt dự trữ insulin vào tuần hoàn máu. Đồng thời, thuốc còn hỗ trợ hoạt hóa insulin tại gan, ức chế enzym insulinase gây thoái giáng insulin và kích thích giải phóng somatostatin để ức chế tiết glucagon.

Hoạt chất chlorpropamide có tên hóa học chuẩn là 1-(p-chlorophenylsulfonyl)-3-propylurea, công thức phân tử C10H13ClN2O3S, khối lượng phân tử 276,74 g/mol và độ nóng chảy lý thuyết từ 127 đến 129 độ C. Đây là hoạt chất thuộc nhóm sulfamid hạ đường huyết thế hệ 1 có cấu trúc đặc trưng gồm khung benzen gắn nguyên tử clo ở vị trí para và nhóm thế propyl ở đầu mạch ure. Thuốc có đặc tính dược động học vượt trội với tỷ lệ liên kết protein huyết tương đạt 90 đến 95%, thời gian bán hủy kéo dài từ 25 đến 40 giờ và đào thải chủ yếu qua thận dưới dạng còn nguyên hoạt tính, cho phép duy trì nồng độ tác dụng kéo dài suốt cả ngày với liều duy trì chỉ từ 0,1 đến 0,5 g/ngày.

Khung lý thuyết tổng quan còn phân tích so sánh toàn diện 5 nhóm thuốc hạ đường huyết đường uống kinh điển gồm: nhóm sulfonylurea (thế hệ 1 như chlorpropamide, tolbutamid; thế hệ 2 như gliclazid, glibenclamid), nhóm biguanid (metformin với cơ chế tăng nhạy cảm insulin ngoại vi), nhóm ức chế men alpha-glucosidase (acarbose, voglibose với cơ chế làm chậm hấp thu đường tại ruột non), nhóm meglitinide (repaglinide) và nhóm thiazolidinedione (rosiglitazone, pioglitazone).

Phương pháp nghiên cứu

Nghiên cứu áp dụng phương pháp thực nghiệm hóa dược tổng hợp hữu cơ kết hợp phân tích cấu trúc hiện đại để khảo sát và tối ưu hóa hai lộ trình phản ứng chính:

  • Lộ trình 1: Tổng hợp chlorpropamide đi qua chất trung gian methyl p-chlorobenzenesulfonyl carbamat (cải tiến từ quy trình của Marshall).
  • Lộ trình 2: Tổng hợp chlorpropamide đi qua chất trung gian p-chlorobenzenesulfonylurea (nghiên cứu mới thông qua phản ứng ure hóa trực tiếp).

Toàn bộ nguyên liệu trung gian được điều chế tuần tự từ chlorobenzen thông qua các phản ứng chlorosulfon hóa bằng acid chlorosulfonic, amid hóa bằng dung dịch amoni hydroxyd 25%, sau đó carbamat hóa bằng methyl chloroformiat hoặc ure hóa bằng ure và kali isocyanat.

Quy mô thực nghiệm được tiến hành trên các lô mẫu từ 0,02 mol đến 0,5 mol chất phản ứng. Phương pháp chọn mẫu và bố trí thực nghiệm theo nguyên tắc khảo sát đơn yếu tố: lần lượt thay đổi tỷ lệ mol tác nhân (tỷ lệ chlorobenzen và acid chlorosulfonic từ 1:2,5 đến 1:4,0; tỷ lệ sulfamid và methyl chloroformiat từ 1:1,0 đến 1:2,4), nhiệt độ phản ứng (từ 0-5 độ C đến 90-95 độ C) và thời gian phản ứng (từ 1,5 đến 2,5 giờ) nhằm xác định chính xác các điểm cực trị cho hiệu suất thu hồi cao nhất.

Lý do lựa chọn hệ thống phương pháp phân tích:

  • Tiến trình phản ứng và độ tinh khiết của các hợp chất tổng hợp được kiểm tra liên tục bằng kỹ thuật sắc ký lớp mỏng (TLC) trên bản nhôm tráng sẵn silicagel Kieselgel 60 với hệ dung môi benzen : aceton : methanol theo tỷ lệ thể tích 7:2:1, phát hiện vết hấp thụ dưới đèn soi tử ngoại ở bước sóng 254 nm.
  • Cấu trúc hóa học của các chất trung gian và sản phẩm đích được khẳng định thông qua phổ hồng ngoại (IR) đo trên máy Perkin-Elmer trong đĩa nén KBr vùng bức xạ 400 đến 4000 cm-1, phổ tử ngoại (UV-Vis) quét trên máy Cary 1E Varian, và điểm nóng chảy xác định trên máy vi đo nhiệt độ Boetius HMK.

Kết quả nghiên cứu và thảo luận

Những phát hiện chính

Nghiên cứu đã thực hiện hàng loạt khảo sát thực nghiệm và đạt được 4 phát hiện quan trọng trong quy trình tổng hợp hóa dược:

Thứ nhất, phản ứng chlorosulfon hóa chlorobenzen tạo p-chlorobenzenesulfonyl chlorid đạt hiệu suất tối ưu ở mức 80,2% (sản phẩm thu được 88,0 g trên quy mô 0,5 mol) khi duy trì tỷ lệ mol giữa chlorobenzen và acid chlorosulfonic ở mức 1:3,5, nhiệt độ phản ứng duy trì từ 35 đến 40 độ C trong thời gian 2,0 giờ. Khi tỷ lệ mol giảm xuống 1:2,5, hiệu suất giảm chỉ còn 68,3% (chênh lệch 11,9%), và nếu tăng tỷ lệ mol lên 1:4,0 thì hiệu suất cũng giảm nhẹ còn 76,5% do phản ứng phụ phân hủy. Sản phẩm thô có nhiệt độ nóng chảy 48 đến 52 độ C, sau khi tinh chế nhanh qua cột hấp phụ silicagel bằng hệ dung môi n-hexan : aceton tỷ lệ 9,5:0,5 cho tinh thể có điểm nóng chảy đạt 51 đến 53 độ C.

Thứ hai, phản ứng amid hóa p-chlorobenzenesulfonyl chlorid bằng dung dịch amoni hydroxyd 25% đạt hiệu suất cao nhất là 79,66% (thu được 7,23 g sản phẩm từ 10 g nguyên liệu đầu) khi thực hiện ở khoảng nhiệt độ từ 70 đến 75 độ C trong 1,5 giờ tại môi trường pH từ 9 đến 10. Khi nhiệt độ phản ứng ở mức 30 đến 35 độ C hoặc tăng cao lên 90 đến 95 độ C, hiệu suất lần lượt chỉ đạt 78,45% và 75,25%. Sản phẩm p-chlorobenzenesulfonamid sau khi kết tinh lại trong hỗn hợp cồn và nước có điểm nóng chảy đạt chuẩn 142 đến 144 độ C. Nghiên cứu cũng đã phân lập và xác định được tạp chất phụ không tan trong kiềm là 4,4-dichlorobiphenylsulfon với nhiệt độ nóng chảy 146 đến 147 độ C và hệ số Rf = 0,92.

Thứ ba, phản ứng điều chế methyl p-chlorobenzenesulfonyl carbamat từ p-chlorobenzenesulfonamid và methyl chloroformiat với xúc tác K2CO3 trong môi trường aceton đun hồi lưu 2 giờ đạt hiệu suất cực đại 79,16% tại tỷ lệ mol 1:2,0. Khi giảm tỷ lệ mol tác nhân methyl chloroformiat xuống 1:1,0, hiệu suất giảm mạnh chỉ còn 50,30% (mất mát 28,86% hiệu suất). Hợp chất tinh khiết thu được có điểm nóng chảy từ 65 đến 68 độ C, hệ số Rf = 0,64.

Thứ tư, phản ứng ure hóa trực tiếp p-chlorobenzenesulfonamid bằng ure với sự có mặt của hỗn hợp kiềm K2CO3 và KOH ở nhiệt độ nâng cao đã tổng hợp thành công p-chlorobenzenesulfonylurea với điểm nóng chảy 168 đến 173 độ C, Rf = 0,51, tạo ra nguyên liệu trung gian then chốt cho lộ trình ngưng tụ với n-propylamin mà không cần trải qua bước carbamat hóa.

Thảo luận kết quả

Các kết quả thực nghiệm phản ánh mối quan hệ biện chứng giữa điều kiện động học và nhiệt động học trong phản ứng hóa hữu cơ. Trong phản ứng sulfon hóa, acid chlorosulfonic vừa đóng vai trò là tác nhân thế ái điện tử (electrophile), vừa đóng vai trò là chất hút nước mạnh. Do đó, việc duy trì tỷ lệ mol dư 1:3,5 là điều kiện bắt buộc để ngăn chặn sự thủy phân ngược của sulfonyl chlorid thành acid sulfonic tự do. Sự hình thành sản phẩm phụ 4,4-dichlorobiphenylsulfon được giải thích do phản ứng phụ giữa sulfonyl chlorid mới tạo thành với chlorobenzen chưa phản ứng; lượng tạp chất này được kiểm soát tối thiểu khi thực hiện giai đoạn nhỏ giọt chlorobenzen ở nhiệt độ thấp từ 0 đến 5 độ C trong 60 phút.

Khi so sánh với các công bố quốc tế trước đây, phương pháp của F. Marshall (năm 1958) sử dụng ethyl chloroformiat ngưng tụ với muối sulfat của n-propylamin dưới áp suất giảm 5 mmHg ở nhiệt độ 110 đến 120 độ C chỉ đạt hiệu suất chung 33%. Việc cải tiến thay thế ethyl chloroformiat bằng methyl chloroformiat trong nghiên cứu này đã giúp nâng hiệu suất bước tạo carbamat lên 79,16%, đồng thời phản ứng diễn ra êm dịu hơn ở điều kiện áp suất chân không vừa phải khoảng 80 mmHg. Đối với phương pháp ure hóa trực tiếp, quy trình tránh được việc sử dụng các hóa chất độc hại và dễ bay hơi như alkyl isocyanat hay acyl azid (vốn chỉ đạt hiệu suất 7% theo công bố của V. Bauer năm 1966).

Dữ liệu thực nghiệm của luận văn có thể được biểu diễn trực quan qua bảng tổng hợp so sánh các thông số công nghệ (tỷ lệ mol, nhiệt độ, thời gian phản ứng, hiệu suất %) và biểu đồ đường biểu diễn sự phụ thuộc của hiệu suất tạo sản phẩm vào nhiệt độ phản ứng. Phổ hồng ngoại IR của các sản phẩm tổng hợp ghi nhận đầy đủ các vân hấp thụ đặc trưng: đối với p-chlorobenzenesulfonyl chlorid xuất hiện mũi dao động co giãn nhóm SO2 ở 1374 và 1175 cm-1, liên kết C-Cl ở 750 cm-1; đối với methyl carbamat xuất hiện mũi C=O este ở 1739 cm-1, nhóm N-H ở 3626 và 3528 cm-1; và đối với dẫn xuất urea xuất hiện đỉnh C=O ure ở 1719 cm-1, khẳng định cấu trúc phân tử hoàn toàn trùng khớp với lý thuyết.

Đề xuất và khuyến nghị

Dựa trên các kết quả khảo sát thực nghiệm và phân tích công nghệ, luận văn đưa ra 4 nhóm giải pháp và khuyến nghị hành động cụ thể nhằm hoàn thiện quy trình và thúc đẩy ứng dụng thực tiễn:

  • Nâng cấp quy mô phản ứng từ phòng thí nghiệm lên quy mô pilot 5 đến 10 kg/mẻ: Đội ngũ kỹ sư công nghệ hóa dược tại các nhà máy sản xuất dược phẩm cần triển khai thiết kế hệ thống phản ứng khép kín chịu ăn mòn acid trong thời gian từ 6 đến 12 tháng tới, đặt mục tiêu duy trì hiệu suất tổng hợp quy mô bán công nghiệp đạt trên 75% và độ tinh khiết hoạt chất đạt trên 99,0%.
  • Xây dựng quy trình tuần hoàn và thu hồi dung môi hữu cơ: Bộ phận nghiên cứu và phát triển (R&D) cần tối ưu hóa hệ thống ngưng tụ phân đoạn nhằm thu hồi trên 85% lượng aceton, chloroform và n-hexan sau phản ứng trong lộ trình 3 đến 6 tháng, giúp giảm 25% đến 30% chi phí nguyên liệu phụ trợ và giảm thiểu tối đa phát thải hóa chất độc hại ra môi trường.
  • Chuẩn hóa tiêu chuẩn cơ sở và kiểm định sinh khả dụng: Viện Kiểm nghiệm Thuốc Trung ương phối hợp cùng các bộ môn chuyên ngành thuộc Trường Đại học Dược Hà Nội tiến hành xây dựng bộ tiêu chuẩn cơ sở toàn diện cho hoạt chất chlorpropamide tổng hợp trong vòng 12 tháng, kiểm soát giới hạn tạp chất liên quan dưới 0,1% và kim loại nặng dưới 10 ppm theo đúng chuyên luận Dược điển Việt Nam.
  • Kiến tạo chính sách liên kết chuỗi giá trị hóa chất cơ bản và công nghiệp dược: Cục Quản lý Dược cùng Bộ Công Thương cần ban hành các chính sách khuyến khích đầu tư sản xuất các hóa chất trung gian trong nước như chlorobenzen và acid chlorosulfonic trong giai đoạn 2 đến 3 năm tới, hướng đến mục tiêu giảm 20% đến 25% giá thành nguyên liệu hoạt chất sản xuất trong nước so với giá nhập khẩu.

Đối tượng nên tham khảo luận văn

Công trình nghiên cứu mang lại giá trị học thuật và ứng dụng thực tiễn phong phú cho 4 nhóm đối tượng chính:

  • Cán bộ nghiên cứu và giảng viên chuyên ngành Hóa dược - Công nghệ Dược phẩm: Luận văn cung cấp hệ thống tài liệu tham khảo chi tiết về cơ chế phản ứng sulfon hóa, amid hóa và alkyl hóa trên nhân thơm; là nguồn học liệu giá trị phục vụ công tác giảng dạy lý thuyết tổng hợp hóa dược và thiết kế các đề tài nghiên cứu dẫn xuất sulfonylurea.
  • Kỹ sư nghiên cứu và phát triển sản phẩm (R&D) tại các nhà máy dược phẩm: Cung cấp trực tiếp các thông số kỹ thuật tối ưu về nhiệt độ, tỷ lệ mol, dung môi tinh chế và quy trình xử lý sản phẩm phụ; giúp doanh nghiệp rút ngắn từ 35% đến 40% thời gian nghiên cứu công nghệ tổng hợp nguyên liệu điều trị đái tháo đường Type 2.
  • Học viên cao học và sinh viên đại học ngành Dược học, Hóa học: Luận văn là hình mẫu chuẩn mực về phương pháp luận nghiên cứu thực nghiệm, kỹ thuật theo dõi phản ứng bằng sắc ký lớp mỏng (TLC), giải đoán phổ hồng ngoại (IR), phổ tử ngoại (UV) và phương pháp tối ưu hóa các yếu tố ảnh hưởng.
  • Nhà quản lý và hoạch định chiến lược phát triển công nghiệp dược: Cung cấp luận cứ thực tiễn về tính khả thi của việc tự chủ sản xuất nguyên liệu hóa dược làm thuốc điều trị bệnh mạn tính trong nước, phục vụ xây dựng các đề án phát triển ngành công nghiệp hóa dược quốc gia.

Câu hỏi thường gặp

Ưu điểm nổi bật của chlorpropamide so với các hoạt chất sulfonylurea thế hệ 1 khác là gì? Chlorpropamide có thời gian bán thải sinh học kéo dài vượt trội từ 25 đến 40 giờ và hầu như không bị chuyển hóa qua gan mà đào thải nguyên vẹn qua thận. Nhờ đó, thuốc duy trì nồng độ hạ đường huyết ổn định trong máu với liều dùng chỉ từ 100 đến 500 mg một lần mỗi ngày, vượt trội hơn nhiều so với tolbutamid vốn có thời gian bán hủy ngắn chỉ 4 đến 8 giờ và phải uống từ 2 đến 3 lần trong ngày.

Tại sao phản ứng điều chế p-chlorobenzenesulfonyl chlorid cần tỷ lệ mol acid chlorosulfonic gấp 3,5 lần chlorobenzen? Tỷ lệ mol 1:3,5 là điều kiện tối ưu để vừa cung cấp đủ tác nhân phản ứng thế ái điện tử, vừa sử dụng lượng acid chlorosulfonic dư làm chất hút nước mạnh nhằm triệt tiêu nước sinh ra từ phản ứng phụ. Thực nghiệm chứng minh tỷ lệ này cho hiệu suất chuyển hóa đạt đỉnh 80,2%, cao hơn rõ rệt so với tỷ lệ 1:2,5 vốn chỉ đạt hiệu suất 68,3%.

Tạp chất phụ 4,4-dichlorobiphenylsulfon được tạo thành như thế nào và cách xử lý triệt để trong quy trình? Tạp chất disulfon này hình thành do phản ứng phụ giữa p-chlorobenzenesulfonyl chlorid vừa sinh ra với lượng chlorobenzen còn dư trong bình phản ứng. Do mang tính trung tính và không tan trong dung dịch kiềm, tạp chất được loại bỏ hoàn toàn bằng cách hòa tan sản phẩm thô vào dung dịch NaOH 6N loãng, lọc bỏ bã không tan (nóng chảy ở 146 đến 147 độ C), sau đó acid hóa dịch lọc bằng acid HCl 6N để thu hồi p-chlorobenzenesulfonamid tinh khiết.

Quy trình tổng hợp chlorpropamide cải tiến qua methyl carbamat có lợi thế gì so với phương pháp cổ điển của Marshall? Quy trình cải tiến thay thế ethyl chloroformiat bằng methyl chloroformiat với tỷ lệ mol tối ưu 1:2,0 giúp nâng hiệu suất phản ứng tạo carbamat lên 79,16%, khắc phục hoàn toàn nhược điểm hiệu suất thấp chỉ 33% của quy trình Marshall cổ điển. Đồng thời, phản ứng ngưng tụ tiếp theo với n-propylamin diễn ra thuận lợi ở điều kiện chân không 80 mmHg thông thường, không đòi hỏi điều kiện áp suất giảm quá sâu 5 mmHg.

Những lưu ý an toàn và kiểm soát tác dụng phụ nào quan trọng nhất khi sử dụng chlorpropamide trên lâm sàng? Do thời gian bán thải kéo dài và đào thải qua thận, thuốc có thể gây hạ đường huyết kéo dài nếu dùng quá liều hoặc dùng cho người suy thận. Khoảng 50% bệnh nhân có thể gặp rối loạn tiêu hóa nhẹ trong giai đoạn đầu. Thuốc chống chỉ định tuyệt đối cho bệnh nhân đái tháo đường Type 1, phụ nữ có thai, người suy giảm chức năng gan thận nặng và người có tiền sử dị ứng với nhóm sulfamid.

Kết luận

  • Luận văn đã tổng quan hóa toàn diện lý thuyết bệnh học đái tháo đường, phân loại 5 nhóm thuốc điều trị chính và làm rõ cơ chế tác dụng phân tử của nhóm dẫn xuất sulfonylurea trên thụ thể kênh K+ATP của tế bào beta tụy tạng.
  • Nghiên cứu đã làm chủ thành công quy trình điều chế các nguyên liệu trung gian then chốt với hiệu suất cao: p-chlorobenzenesulfonyl chlorid đạt 80,2%, p-chlorobenzenesulfonamid đạt 79,66% và methyl p-chlorobenzenesulfonyl carbamat đạt 79,16%.
  • Đã khảo sát và xác lập thành công hai quy trình tổng hợp hoạt chất chlorpropamide từ chlorobenzen đi qua trung gian methyl carbamat và trung gian sulfonylurea, mở ra hướng đi mới giúp nâng cao hiệu suất và đơn giản hóa điều kiện phản ứng.
  • Toàn bộ sản phẩm trung gian và thành phẩm được phân tích kiểm nghiệm nghiêm ngặt về nhiệt độ nóng chảy, sắc ký lớp mỏng TLC, phổ tử ngoại UV-Vis và phổ hồng ngoại IR, khẳng định độ tinh khiết và cấu trúc hóa học chuẩn xác.
  • Đề xuất lộ trình triển khai thử nghiệm nâng quy mô lên pilot 5 đến 10 kg/mẻ trong 6 đến 12 tháng tới, hướng tới mục tiêu chuyển giao công nghệ cho các nhà máy hóa dược trong nước nhằm chủ động nguồn nguyên liệu thuốc mạn tính chất lượng cao. Các đơn vị nghiên cứu và doanh nghiệp sản xuất dược phẩm hãy kết nối và khai thác ngay các dữ liệu công nghệ giá trị từ công trình này để đẩy nhanh tiến độ tự chủ nguyên liệu thuốc phục vụ cộng đồng.