Khóa luận 2025: 2‑phenylchroman‑4‑one & 2‑(2‑methoxyphenyl)chroman‑4‑one tại ĐH Sư phạm TP HCM, TS. Hồ Phương

Khảo sát tổng hợp và phân tích 2‑phenylchroman‑4‑one và 2‑(2‑methoxyphenyl)chroman‑4‑one tại ĐH Sư phạm TP HCM, tách R/S bằng HPLC và đo tính chất.

• Tác giả: Đặng Nguyễn Thảo Nhi
• Người hướng dẫn: TS. Hồ Phương
• Trường học: Trường Đại học Sư phạm Kỹ thuật Thành phố Hồ Chí Minh
• Chuyên ngành: Công nghệ Kỹ thuật Hóa học
• Đề tài: Tổng hợp và phân tích các đối quang 2-phenylchroman-4-one và 2-(2-methoxyphenyl)chroman-4-one
• Loại tài liệu: Khóa luận tốt nghiệp
• Năm xuất bản: 2025
• Địa điểm: Hồ Chí Minh

Tóm tắt

I. Tổng quan về 2 phenylchroman 4 one tại ĐH Sư phạm TP HCM 2025

2-phenylchroman-4-one là hợp chất đại diện tiêu biểu cho nhóm flavanone tự nhiên. Cấu trúc phân tử chứa khung dị vòng oxy gắn vòng benzen tại vị trí C2. Đề tài khóa luận năm 2025 tại ĐH Sư phạm Kỹ thuật TP HCM tập trung nghiên cứu dẫn xuất này cùng biến thể 2-(2-methoxyphenyl)chroman-4-one. Các hợp chất flavonoid đóng vai trò thiết yếu trong hóa học hữu cơ hiện đại. Chúng xuất hiện phổ biến trong nhiều loài thực vật bậc cao. Flavanone thể hiện nhiều tác động dược lý giá trị như kháng oxy hóa, kháng khuẩn và kháng viêm. Tuy nhiên, hàm lượng tự nhiên của chúng thường rất thấp. Việc cô lập từ cây cỏ tốn kém nhiều chi phí dung môi. Do đó, quy trình tổng hợp nhân tạo tại phòng thí nghiệm trở thành hướng đi cốt lõi. Nghiên cứu cung cấp lộ trình tổng hợp hoàn chỉnh từ tiền chất chalcone. Phản ứng ngưng tụ Claisen-Schmidt tạo tiền đề quan trọng cho bước đóng vòng. Sản phẩm thu được đạt độ tinh khiết cao qua phân tích phổ nghiệm. Toàn bộ quy trình phản ánh tính khoa học chuẩn mực và khả năng ứng dụng thực tế.

1.1. Cấu trúc hóa học của hợp chất flavanone

Khung phân tử flavanone sở hữu hệ nhân thơm dị vòng đặc trưng. Tâm bất đối xứng nằm tại carbon vị trí số 2. Cấu trúc gồm hai vòng thơm nối qua dị vòng oxy sáu cạnh. Vị trí C4 chứa nhóm carbonyl liên hợp mạnh mẽ. Vòng B có thể quay tự do xung quanh liên kết đơn C2-C1'. Sự phân bố không gian tạo nên hai dạng đối quang đối xứng gương. Dẫn xuất 2-(2-methoxyphenyl)chroman-4-one có thêm nhóm methoxy ở vị trí ortho. Nhóm thế này làm thay đổi mật độ điện tích trên vòng thơm. Hiệu ứng lập thể ảnh hưởng trực tiếp đến góc liên kết phân tử. Tính chất hóa lý của hợp chất thay đổi rõ rệt. Nhận thức sâu sắc về cấu trúc giúp kiểm soát độ bền phân tử trong phản ứng hóa học.

1.2. Mục tiêu nghiên cứu khóa luận tốt nghiệp 2025

Đồ án tốt nghiệp tại ĐH Sư phạm Kỹ thuật TP HCM đặt trọng tâm vào tổng hợp hóa học. Nhóm nghiên cứu tiến hành điều chế 2-phenylchroman-4-one và 2-(2-methoxyphenyl)chroman-4-one. Mục tiêu đầu tiên là tối ưu hóa phản ứng ngưng tụ Claisen-Schmidt. Bước kế tiếp là khảo sát phản ứng đóng vòng tạo dị vòng flavanone. Nghiên cứu đánh giá hiệu quả của hai hệ xúc tác kiềm và acid Lewis. Mục tiêu then chốt khác là phân tích thành công hỗn hợp đối quang. Công nghệ sắc ký lỏng hiệu năng cao được lựa chọn để đánh giá độ tinh khiết. Kết quả cung cấp số liệu thực nghiệm chuẩn xác cho ngành công nghệ kỹ thuật hóa học. Nghiên cứu mở ra hướng tổng hợp xanh cho các hoạt chất thiên nhiên.

II. Vấn đề phân tách đối quang 2 2 methoxyphenyl chroman 4 one

Sự tồn tại của đồng phân quang học đặt ra thách thức lớn trong tổng hợp hóa dược. Hợp chất 2-(2-methoxyphenyl)chroman-4-one có tâm lập thể tại C2. Phản ứng hóa học thông thường luôn tạo ra hỗn hợp racemic với tỉ lệ 50:50. Hai dạng đối quang (2R) và (2S) sở hữu tính chất vật lý và hóa học thông thường giống hệt nhau. Chúng có cùng điểm nóng chảy, độ tan và giá trị sắc ký thông thường. Tuy nhiên, thụ thể sinh học trong cơ thể sống lại phân biệt rất khắt khe giữa các đối quang. Một dạng đối quang có thể mang dược tính điều trị vượt trội. Dạng đối quang còn lại có thể mất tác dụng hoặc gây độc tính nguy hiểm. Việc phân tách riêng biệt từng đồng phân là yêu cầu bắt buộc của ngành dược hiện đại. Các phương pháp tách cổ điển như kết tinh phân đoạn thường cho hiệu suất kém. Sự xuất hiện của nhóm thế methoxy ở vị trí ortho còn tạo trở ngại lập thể đáng kể. Hiện tượng này làm tăng độ phức tạp khi tương tác với pha tĩnh bất đối xứng.

2.1. Bản chất hình thành hỗn hợp racemic trong phản ứng

Phản ứng đóng vòng từ chalcone trung gian diễn ra theo cơ chế cộng hợp nội phân tử. Nhóm hydroxyl phenol tấn công vào liên kết đôi alpha-beta bất bão hòa. Mặt phẳng phân tử của liên kết đôi phẳng và đối xứng. Tác nhân ái nhân có xác suất tấn công ngang nhau từ hai phía re và si. Do không có tác nhân bất đối xứng can thiệp, phản ứng tạo ra lượng tương đương hai cấu hình. Sản phẩm cuối cùng chứa đồng phân R và S với tỉ lệ bằng nhau. Dạng hỗn hợp này làm triệt tiêu khả năng quay cực của dung dịch. Việc điều chế trực tiếp đối quang tinh khiết đòi hỏi xúc tác bất đối xứng đắt đỏ. Khó khăn này buộc nghiên cứu phải tìm giải pháp phân tách sau phản ứng.

2.2. Sự khác biệt dược lý giữa hai cấu hình lập thể

Cấu hình không gian quyết định độ tương thích với protein mục tiêu. Đồng phân (2S)-flavanone thường khớp chính xác vào vị trí liên kết của thụ thể sinh học. Dạng đối quang này kích hoạt mạnh mẽ phản ứng kháng oxy hóa tế bào. Ngược lại, cấu hình (2R) có thể không tạo được liên kết hydro cần thiết. Sự sai lệch vị trí làm giảm ái lực liên kết sinh học đáng kể. Trong một số trường hợp, đồng phân không mong muốn gây ức chế enzym bất lợi. Nghiên cứu độc tính đòi hỏi khảo sát độc lập từng dạng đồng phân. Sử dụng dạng racemic trong điều trị y tế tiềm ẩn nhiều rủi ro chuyển hóa. Việc phân giải đối quang giúp xác định chính xác hoạt lực của từng chất.

III. Giải pháp tổng hợp 2 phenylchroman 4 one và đóng vòng chalcone

Phương pháp điều chế flavanone được xây dựng qua hai giai đoạn liên hoàn chuẩn xác. Giai đoạn thứ nhất thực hiện phản ứng ngưng tụ Claisen-Schmidt giữa 2-hydroxyacetophenone và 2-methoxybenzaldehyde. Phản ứng sử dụng xúc tác KOH trong hệ dung môi ethanol và nước ở nhiệt độ phòng. Thời gian phản ứng kéo dài 36 giờ được kiểm soát chặt chẽ bằng sắc ký lớp mỏng. Hỗn hợp sau đó được acid hóa bằng HCl đậm đặc để thu tiền chất chalcone thô. Kỹ thuật chiết ba lần với dichloromethane loại bỏ triệt để tạp chất vô cơ tan trong nước. Pha hữu cơ được làm khan bằng muối natri sulfat và cô quay đuổi dung môi. Giai đoạn thứ hai tiến hành đóng vòng 2'-hydroxychalcone để tạo khung flavanone hoàn chỉnh. Hai hệ xúc tác kiềm NaOH và acid Lewis FeCl3 được đưa vào thử nghiệm so sánh. Phản ứng với NaOH kết tinh flavanone ở nhiệt độ lạnh với hiệu suất tối ưu. Kỹ thuật HPLC pha đảo cột chiral phân giải sắc nét hai mũi đối quang.

3.1. Quy trình ngưng tụ Claisen Schmidt tổng hợp chalcone

Quy trình ngưng tụ được tiến hành chính xác trong bình cầu đáy tròn 250 mL. Dung môi phản ứng gồm 30 mL ethanol kết hợp 10 mL nước cất. Lượng xúc tác KOH được cân chính xác 415 mg rồi hòa tan hoàn toàn. Sau đó, 0,892 mL 2-methoxybenzaldehyde và phân lượng tương ứng 2-hydroxyacetophenone được nạp vào hệ. Hỗn hợp phản ứng được khuấy từ liên tục suốt 36 giờ ở nhiệt độ phòng. Tiến trình chuyển hóa được theo dõi qua sắc ký bản mỏng với hệ n-hexane và ethyl acetate tỉ lệ 95:5. Khi nguyên liệu phản ứng hết, dung dịch được acid hóa về ngưỡng pH 1-2 bằng HCl. Sản phẩm được chiết ba lần qua dung môi DCM với độ tinh sạch cao.

3.2. Cơ chế đóng vòng dị vòng xúc tác base và acid Lewis

Phản ứng đóng vòng 2'-hydroxychalcone diễn ra hiệu quả dưới tác động của xúc tác base hoặc acid Lewis. Khi sử dụng FeCl3, muối kim loại phối trí trực tiếp vào oxy carbonyl của chalcone. Sự tạo phức làm tăng mạnh tính dương của nguyên tử cacbon beta liên kết đôi. Nhóm 2'-OH trên vòng thơm thực hiện phản ứng cộng ái nhân nội phân tử vào vị trí này. Trung gian chuyển tiếp được ổn định qua hiệu ứng cộng hưởng electron vòng thơm. Quá trình tái proton giải phóng FeCl3 và hoàn tất đóng vòng flavanone. Ngược lại, xúc tác kiềm NaOH deproton hóa nhóm phenol tạo ion phenolate ái nhân mạnh. Ion này nhanh chóng đóng vòng tạo sản phẩm flavanone racemic dạng tinh thể trắng.

IV. Ứng dụng thực tiễn của 2 2 methoxyphenyl chroman 4 one y sinh

Nghiên cứu về 2-phenylchroman-4-one và biến thể mang nhóm thế methoxy khẳng định giá trị thực tiễn to lớn. Khung phân tử flavanone mở ra triển vọng ứng dụng phong phú trong công nghiệp dược và hóa mỹ phẩm. Các dẫn xuất này sở hữu khả năng dọn gốc tự do vượt bậc. Chúng ức chế tiến trình oxy hóa lipid và bảo vệ màng tế bào trước sự lão hóa. Nhiều thử nghiệm tiền lâm sàng ghi nhận hoạt tính kháng viêm mạnh mẽ qua ức chế các enzym trung gian. Hoạt chất cũng thể hiện độc tính tế bào chọn lọc trên một số dòng tế bào ung thư nguy hiểm. Thành công từ đồ án tại ĐH Sư phạm Kỹ thuật TP HCM năm 2025 tạo tiền đề mở rộng quy mô sản xuất. Việc kiểm soát tốt phản ứng vòng hóa giúp giảm thiểu phụ phẩm độc hại. Phương pháp phân tích HPLC chiral cung cấp chuẩn mực kiểm nghiệm chất lượng sản phẩm. Đây là bước tiến quan trọng thúc đẩy lộ trình thương mại hóa các hợp chất thiên nhiên tổng hợp.

4.1. Tiềm năng kháng oxy hóa và hoạt tính sinh học đa dạng

Hợp chất 2-phenylchroman-4-one sở hữu năng lực sinh học nổi bật trong việc trung hòa các gốc tự do. Sự hiện diện của khung dị vòng flavanone tạo khả năng cho điện tử bền vững. Khi có thêm nhóm methoxy tại vị trí ortho, hoạt tính sinh học được điều biến rõ rệt. Nhóm thế này gia tăng tính thân dầu của phân tử thuốc. Nhờ đó, hợp chất dễ dàng khuếch tán qua màng phospholipid kép của tế bào. Nhiều công bố khoa học xác nhận khả năng ức chế vi khuẩn Gram dương của phân tử. Dẫn xuất flavanone còn cho thấy tiềm năng hạ đường huyết và bảo vệ hệ tim mạch. Các dữ liệu chứng minh giá trị to lớn của hoạt chất trong việc nghiên cứu thuốc điều trị mạn tính.

4.2. Hướng phát triển thuốc tinh khiết quang học tương lai

Định hướng phát triển hóa dược tương lai đòi hỏi sản phẩm phải đạt chuẩn tinh khiết quang học tuyệt đối. Khóa luận năm 2025 mở ra lộ trình kết hợp giữa tổng hợp hữu cơ và kỹ thuật sắc ký chiral hiện đại. Việc phân lập riêng biệt dạng (2R) và (2S) giúp giải mã chính xác cơ chế thụ thể. Các viện nghiên cứu có thể sử dụng quy trình này để sản xuất hoạt chất đối quang đơn lẻ. Giải pháp này giúp cắt giảm một nửa liều dùng cần thiết cho bệnh nhân. Độc tính không mong muốn từ đồng phân đối nghịch được loại bỏ hoàn toàn. Đây là nền tảng vững chắc để chuyển giao công nghệ cho các nhà máy dược phẩm đạt chuẩn GMP trong nước.

Trích đoạn nội dung tài liệu

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1. Khái quát về hợp chất flavonoid Flavonoid là nhóm các hợp chất polyphenol có nguồn gốc chính từ các loại trái cây (mận, anh đào, táo…) và rau quả (đậu phộng, ô liu, hành tây…). Phần lớn các flavonoid thường có màu vàng, một số có màu đỏ, xanh, tím hoặc không màu. Flavonoid có vai trò quan trọng trong việc sinh trưởng, phát triển, sinh sản và bảo vệ thực vật khỏi nhiều điều kiện bất lợi khác nhau [1].

Do đó, chúng đã thu hút nhiều sự quan tâm và được sử dụng trong nhiều nghiên cứu về dược học, y học… nhằm đánh giá tác động có lợi trong nhiều bệnh cấp và mãn tính ở người [2]. Các nghiên cứu in vitro, in vivo đã chỉ ra rằng, flavonoid có hoạt tính chống viêm, điều hòa miễn dịch và khả năng chống ung thư mạnh mẽ [3]. Flavonoid có cấu trúc dựa trên bộ khung gồm 15 nguyên tử carbon, có cấu tạo khung theo kiểu C6-C3-C6 (phenylpropanoid) gồm 2 vòng phenyl (vòng A và B) được liên kết với nhau bằng một dị vòng pyran (vòng C) (Hình 1. Khung cấu trúc cơ bản của flavonoid Flavonoid có thể được phân chia thành nhiều nhóm phụ khác nhau dựa trên vị trí liên kết của vòng B với vòng C, cũng như mức độ bất bão hòa và sự oxy hóa của vòng C.

Các nhóm flavonoid điển hình bao gồm flavone, flavonol, flavanone, isoflavone, anthocyanin, chalcone,. Các dẫn xuất flavonoid phổ biến 1. Khái quát về chalcone Chalcone (C15H12O, danh pháp IUPAC: 1,3-diphenyl-2-propen-1-one) là một ketone thơm được cấu tạo bởi hai vòng thơm (vòng A và B) được liên kết với nhau thông qua cầu nối ba carbon α, β và carbonyl không bão hòa (Hình 1. Về mặt lập thể, chalcone có thể tồn tại ở cả hai dạng đồng phân trans và cis , trong đó dạng cis kém ổn định hơn do hiệu ứng cản trở không gian giữa vòng A và nhóm carbonyl [5, 6].

Khung sườn cơ bản của chalcone Chalconoid là các dẫn xuất của chalcone mang các nhóm thế khác nhau như ‒OH, ‒OCH3, ‒F, glycoside trên 2 vòng thơm. Các chalconoid trong tự nhiên thường tồn tại 2 như các sắc tố màu trong cánh hoa, và còn được phát hiện trong tâm gỗ, lá, vỏ cây, quả và rễ của nhiều loài thực vật. Chalcone là tiền chất sinh học trong quá trình hình thành những chất rất phổ biến trong thực vật (flavonoid và isoflavonoid). Chalcone có tiềm năng dược lý rất lớn, vì chúng đã được chứng minh có nhiều hoạt tính sinh học bao gồm: điều trị các các nhiễm trùng do virus, bệnh tim mạch, ung thư, hoạt tính chống oxy hóa… Một số hợp chất dựa trên chalcone đã được chấp nhận sử dụng lâm sàng hoặc được thử nghiệm trên người [5, 7, 8].

Khái quát về flavanone Flavanone là một hợp chất thuộc nhóm flavonoid, đặc trưng bởi nhóm ketone (>C=O) tại vị trí số 4 trên vòng C (Hình 1. Flavanone phân bố rộng rãi trong các loại trái cây họ cam chanh như: cam, chanh và bưởi [4]. Những hợp chất này không chỉ đóng vai trò trong việc tạo nên vị đắng đặc trưng của nước ép và vỏ quả, mà còn được biết đến với nhiều lợi ích sinh học, đặc biệt là khả năng chống oxy hóa mạnh mẽ thông qua việc trung hòa các gốc tự do. Nhờ vào những đặc tính này, flavanone đã được ghi nhận có tiềm năng trong việc phòng ngừa và hỗ trợ điều trị các bệnh lý như ung thư, lão hóa và tim mạch [9].

Trong nhiều năm qua, flavanone đã trở thành một nguồn nguyên liệu quý giá trong quá trình khám phá các hợp chất dẫn đầu và hoạt chất sinh học mới, là tâm điểm của nhiều nghiên cứu tiền lâm sàng và phát triển dược phẩm [10]. Khung cấu trúc cơ bản của flavanone Trong cấu trúc của flavanone, có một nguyên tử carbon bất đối xứng duy nhất nằm tại vị trí C2 của vòng C. Carbon này được gọi là bất đối xứng vì nó liên kết với bốn nhóm thế hoàn toàn khác nhau. Do có carbon bất đối xứng, flavanone tồn tại dưới hai dạng đồng phân quang học (hay còn gọi là đối quang hoặc enantiomer), chúng được ký hiệu 3 là (2R)-flavanone và (2S)-flavanone.

Hai dạng này là hình ảnh gương soi của nhau, không chồng khít (Hình 1. Hai đồng phân quang học của flavanone Tính bất đối xứng phân tử không chỉ là một đặc điểm cốt lõi trong hóa học hữu cơ, mà còn đóng vai trò quan trọng trong sinh học phân tử và dược lý học. Sự khác biệt về cấu hình lập thể giữa các enantiomer có thể dẫn đến những tương tác sinh học hoàn toàn khác nhau, từ đó ảnh hưởng đến hiệu quả và độ an toàn của hoạt chất. Vì vậy, bất đối xứng phân tử đã trở thành một yếu tố then chốt trong thiết kế và phát triển thuốc, cũng như trong các ngành hóa chất chuyên dụng và công nghệ sinh học, nơi đòi hỏi độ chọn lọc lập thể cao để tối ưu hóa chức năng và giảm thiểu tác dụng không mong muốn.

Phương pháp tổng hợp chalcone Chalcone đóng vai trò trung gian trong quá trình tổng hợp các hợp chất có hoạt tính điều trị hữu ích. Nhờ cấu trúc đơn giản và các hoạt tính dược lý đa dạng nên chúng đã nhận được rất nhiều sự quan tâm đặc biệt. Vì những lý do nêu trên, việc tổng hợp chalcone và các dẫn xuất của chalcone vẫn đang tiếp tục được nghiên cứu. Nhiều nhà khoa học trên thế giới đã thực hiện vệc tổng hợp các dẫn xuất chalconoid bằng các phương pháp như: phản ứng ngưng tụ Claisen-Schmidt với xúc tác acid/base trong điều kiện có dung môi [11-13], phản ứng ngưng tụ Claisen-Schmidt bằng phương pháp nghiền phi dung môi, phương pháp chiếu xạ vi sóng, phương pháp siêu âm, phản ứng Suzuki, phản ứng Wittig, phản ứng acyl hóa Friedel-Crafts, chiếu xạ vi sóng, chiếu xạ siêu âm [14].

Trong số các phương pháp được nêu trên, phản ứng ngưng tụ Claisen-Schmidt là một phương pháp thông dụng giữ vị trí hàng đầu để tổng hợp các dẫn xuất chalconoid vì tính đơn giản, dễ thực hơn, hiệu suất tốt hơn so với các phương pháp khác [15, 16]. Phản ứng ngưng tụ Claisen-Schmidt với xúc tác acid/base trong điều kiện có dung môi Phản ứng Claisen–Schmidt là một dạng điển hình của phản ứng ngưng tụ aldol chéo, được ứng dụng rộng rãi trong tổng hợp các hợp chất chalcone. Trong phản ứng này, khung chalconoid được hình thành thông qua sự ghép cặp C-C giữa 02 dẫn xuất acetophenone và benzaldehyde (Hình 1. Phản ứng có thể được tiến hành dưới nhiều điều kiện khác nhau, sử dụng xúc tác acid hoặc base, trong dung môi phân cực như methanol hoặc ethanol [17].

Phản ứng thường được thực hiện với xúc tác acid (HCl, H2SO4, Al2O3, AlCl3, CH3COOH,…), hoặc base (NaOH, KOH, LiOH…). Nhiệt độ phản ứng thường dao động từ 50 đến 100 °C và kéo dài trong vài giờ [18, 19]. Việc lựa chọn điều kiện phản ứng và xúc tác phù hợp đóng vai trò quan trọng trong việc kiểm soát hiệu suất và độ chọn lọc của sản phẩm tạo thành. Dưới điều kiện xúc tác base, chalcone được hình thành từ sản phẩm aldol thông qua quá trình khử nước theo cơ chế enolate.

Trong khi đó, dưới điều kiện xúc tác acid, phản ứng diễn ra theo cơ chế enol [17]. Phản ứng ngưng tụ Claisen-Schmidt xúc tác acid/base 1. Phản ứng ngưng tụ Claisen-Schmidt với xúc tác base Trong môi trường base, các dẫn xuất acetophenone trải qua quá trình tách proton ở vị trí α (Hα), tạo thành carbanion (enolate) — một tác nhân nucleophile. Anion này sau đó tấn công vào nhóm carbonyl của dẫn xuất benzaldehyde tạo thành một sản phẩm trung gian β_hydroxy ketone.

Cuối cùng, dẫn xuất chalconoid tương ứng của hydroxy ketone này được tạo ra thông qua phản ứng loại nước (dehydration). Cơ chế phản ứng được biểu diễn ở Hình 1. Các nhóm thế trên vòng benzaldehyde có tính chất đẩy hoặc hút electron có thể làm thay đổi mật độ electron tại nguyên tử carbon của nhóm carbonyl, từ đó ảnh hưởng đến hiệu suất tổng hợp. Nhóm đẩy electron (như –OH, –NH2, –OCH3,.) làm tăng mật độ electron 5 tại nguyên tử carbon của nhóm carbonyl, làm giảm tính ái điện tử của nhóm này dẫn đến khả năng bị tấn công bởi enolate giảm, khiến phản ứng diễn ra kém hiệu quả hơn.

Ngược lại, nhóm hút electron (như –Cl, –Br, –NO2,.) làm giảm mật độ electron tại nguyên tử carbon của nhóm carbonyl, tăng tính ái điện tử, giúp thúc đẩy quá trình tấn công của nucleophile, từ đó cải thiện hiệu suất phản ứng. Hơn nữa, sự có mặt của các nhóm thế đẩy electron tại vị trí ortho hoặc para trên vòng thơm có thể làm giảm tính ái điện tử của nhóm carbonyl thông qua hiệu ứng cộng hưởng. Cụ thể, các nhóm này truyền mật độ electron vào vòng thơm, từ đó lan truyền đến nhóm carbonyl, khiến nguyên tử carbon trong nhóm C=O trở nên kém điện dương hơn. Điều này làm giảm khả năng tấn công nucleophile của enolate và có thể ảnh hưởng đến hiệu suất phản ứng [20, 21].

Cơ chế phản ứng ngưng tụ Claisen-Schmidt xúc tác base Nhược điểm của phản ứng là tốc độ phản ứng tương đối chậm, thường cần vài ngày để hoàn thành. Ngoài ra, phản ứng có thể tạo ra một hỗn hợp phức tạp bao gồm sản phẩm 6 mong muốn, các sản phẩm phụ khác nhau và đôi khi cả các tác chất ban đầu chưa phản ứng. Phản ứng ngưng tụ Claisen-Schmidt với xúc tác acid Hoạt tính sinh học của các chalcone phụ thuộc vào sự hiện diện, số lượng và vị trí của các nhóm thế như hydroxy (‒OH) và methoxy (‒OCH3) trên cả vòng A (thường là phần acetophenone) và vòng B (thường là phần benzaldehyde) [22]. Tuy nhiên, trong quá trình tổng hợp các dẫn xuất hydroxychalcone bằng phản ứng ngưng tụ aldol sử dụng xúc tác base, sự hiện diện của nhóm thế đẩy điện tử như –OH trên vòng benzaldehyde có thể gây cản trở phản ứng.

Nguyên nhân là do nhóm hydroxyl có thể bị khử proton trong môi trường base, tạo thành ion phenoxide. Dạng phenoxide này có khả năng làm giảm tính điện dương của nguyên tử carbon trong nhóm carbonyl, khiến nó kém phản ứng hơn với enolate của ketone, từ đó làm chậm hoặc ức chế phản ứng aldol [23]. Vì vậy, trong trường hợp này, thường cần phải bảo vệ nhóm -OH bằng cách chuyển nó thành một nhóm không phản ứng để ngăn cản sự hình thành ion phenoxide, tạo điều kiện thuận lợi cho phản ứng diễn ra. Để tránh hoàn toàn vấn đề phát sinh từ ion phenoxide, người ta thường ưu tiên sử dụng xúc tác acid cho phản ứng aldol thay vì base.

Trong môi trường acid, nhóm -OH không bị khử proton nên không hình thành phenoxide, giúp tăng khả năng phản ứng của benzaldehyde [24, 25]. Các xúc tác acid thường được sử dụng như HCl, H2SO4, AlCl3.