CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. TỔNG QUAN VỀ KHÁNG SINH 1. Khái niệm về kháng sinh Từ khi phát hiện ra kháng sinh Penicilline đến nay, hàng trăm loại kháng sinh và các thuốc tương tự đã được phát minh và đưa vào sử dụng.
Sự ra đời của kháng sinh đã đánh dấu kỷ nguyên phát triển mới của y học về điều trị các bệnh nhiễm khuẩn [1]. Kháng sinh (Antibiotics) là những chất kháng khuẩn (Antibacterial substances) được tạo ra bởi các chủng vi sinh vật (vi khuẩn, nấm, Actinomycetes), có tác dụng ức chế sự phát triển của các vi sinh vật khác [2]. Hiện nay từ “kháng sinh” được mở rộng đến cả những chất kháng khuẩn có nguồn gốc tổng hợp như các Sulfonamide và Quinolone. Có rất nhiều loại kháng sinh và nhiều cách phân loại kháng sinh khác nhau.
Tuy nhiên các kháng sinh thường được phân loại theo cấu trúc hóa học, từ đó chúng có chung một cơ chế tác dụng và phổ kháng khuẩn tương tự nhau. Mặt khác, trong cùng một nhóm kháng sinh, tính chất dược động học và sự dung nạp cũng như phổ kháng khuẩn thường khác nhau, vì vậy cũng cần phân biệt các kháng sinh trong cùng một nhóm.1 thể hiện cách phân loại kháng sinh phổ biến nhất: Bảng 1.1 Bảng phân loại kháng sinh theo cấu trúc hóa học [2] STT Tên nhóm Phân nhóm 1 Beta-lactam Các Penicillin Các Cephalosporin Các Beta-lactam khác Carbapenem Monobactam Các chất ức chế Beta-lactamase 2 Aminoglycosid 5 STT Tên nhóm Phân nhóm 3 Macrolid 4 Lincosamid 5 Phenicol Thế hệ 1 6 Tetracylin Thế hệ 2 7 Peptid Glycopeptid Polypetid Lipopeptid 8 Quinolon Thế hệ 1 Các Fluoroquinolon: Thế hệ 2, 3, 4 9 Các nhóm kháng sinh khác Sulfonamid Oxazolidinon 5-nitroimidazol 1. Tình hình sử dụng kháng sinh ở Việt Nam Thuốc kháng sinh có lẽ là những họ thuốc thành công nhất của dược phẩm. Cho đến nay, thuốc kháng sinh đã được nghiên cứu phát triển vô cùng mạnh mẽ để phục vụ cải thiện sức khỏe con người.
Bên cạnh ứng dụng trong việc chữa trị và phòng bệnh cho con người, thuốc kháng sinh cũng đã được sử dụng để ngăn ngừa và điều trị cho động vật, thực vật cũng như đối với việc thúc đẩy tăng trưởng trong chăn nuôi gia súc. Tất cả các hoạt động trên sẽ phát thải số lượng lớn dư lượng chất kháng sinh vào hệ sinh thái. Cũng giống như kim loại nặng, thuốc kháng sinh là những hợp chất tự nhiên có trong các hệ sinh thái khác nhau. Tuy nhiên, con người khi sử dụng thuốc kháng sinh đã làm tăng khả dụng sinh học của chúng, dẫn đến những thay đổi lớn trong hệ sinh thái, làm hệ sinh thái bị ô nhiễm.
Khác với các kim loại nặng, hậu quả của ô nhiễm kháng sinh đối với hệ sinh thái còn chưa được chú ý tới [3]. 6 Theo kết quả khảo sát về việc bán thuốc kháng sinh ở các hiệu thuốc vùng nông thôn và thành thị các tỉnh phía Bắc cho thấy nhận thức về kháng sinh và kháng kháng sinh của người bán thuốc và người dân còn thấp đặc biệt là ở vùng nông thôn. Trong tổng số 2953 nhà thuốc được điều tra: Có 499/2083 hiệu thuốc ở thành thị (chiếm tỷ lệ 24%) và 257/870 hiệu thuốc ở nông thôn (chiếm tỷ lệ 29,5%) có bán đơn thuốc kê kháng sinh. Kháng sinh đóng góp 13,4% (ở thành thị) và 18,7% (ở nông thôn) trong tổng doanh thu của hiệu thuốc.
Phần lớn kháng sinh được bán mà không có đơn chiếm 88% ở thành thị và 91% ở nông thôn. Mua kháng sinh để điều trị ho chiếm 31,6% ở thành thị và sốt chiếm 21,7% ở nông thôn. Ba loại kháng sinh được bán nhiều nhất là Ampicillin/Amoxicillin (29. Người dân thường yêu cầu được bán kháng sinh mà không có đơn là 49,7% (thành thị) và 28,2% (nông thôn) [1].
Số liệu thống kê trong báo cáo sử dụng kháng sinh và kháng kháng sinh tại 15 bệnh viện ở Việt Nam của Bộ Y tế (Bao gồm các bệnh viện đa khoa tuyến tỉnh và tuyến trung ương tại các tỉnh như: Hà Nội, Quảng Ninh, Bình Định, Đà Nẵng, Huế, Đồng Tháp, T.p Hồ Chí Minh) cho thấy mức độ tiêu thụ kháng sinh trung bình là 274,7 DDD/100 ngày/giường. Tỷ lệ này cao hơn đáng kể so với báo cáo của Hà Lan cùng kỳ là 58,1 DDD/100 ngày/giường và báo cáo từ 139 bệnh viện của 30 nước châu Âu năm 2001 là 49,6 DDD/100 ngày/giường. Đối với bệnh viện nhi khoa, mức độ sử dụng kháng sinh trung bình là 65 DDD trên 100 ngày/giường. Kháng sinh nhóm Cephalosporin thế hệ 2 và 3 được sử dụng phổ biến nhất ở tất cả các bệnh viện, sau đó là các kháng sinh thuộc nhóm Penicillin phổ rộng, Fluoroquinolone và macrolides.
Tương ứng với mức độ sử dụng kháng sinh tương đối cao so với các nước khác trên thế giới, tình trạng kháng kháng sinh ở Việt Nam đã cho thấy mức độ đáng báo động tại tất cả các bệnh viện. Trong số các nước thuộc mạng lưới giám sát các căn nguyên kháng thuốc Châu Á (ANSORP), Việt Nam có mức độ kháng Penicillin cao nhất (71,4%) và kháng Erythromycin (92,1%) [4].BS Phạm Hùng Vân [5] cho biết, đã có 235 chủng vi khuẩn Staphylococus aureus từ 7 phòng thí nghiệm vi sinh của 7 bệnh viện tại Đà 7 Nẵng, Cần Thơ và Tp Hồ Chí Minh được gửi về trung tâm nghiên cứu. Kết quả ghi nhận được 47% Staphylococus aureus kháng Methicillin; 42% với Gentamicin, 63% với Erythromycin, 68% với Azithromycin, 39% với Ciprofloxacin, 38% với Cefuroxime, 30% với Amoxicillin và chỉ 8% với Rifampicine. Qua thống kê tại khoa Dị ứng - Miễn dịch lâm sàng Bệnh viện Bạch Mai cho thấy, hơn 70% bệnh nhân dị ứng do dùng kháng sinh, trong đó có không ít trẻ em.
Sốc phản vệ do dùng kháng sinh là tai biến nghiêm trọng nhất, dễ gây tử vong. Nhiều trường hợp dị ứng thuốc gây giảm hồng cầu, bạch cầu, thiếu máu huyết tán, xuất huyết giảm tiểu cầu, tổn thương tế bào gan. Phó giám đốc Bệnh viện Nhi Trung ương – Nguyễn Văn Lộc thừa nhận, tiền mua kháng sinh đang chiếm tới 60% tổng kinh phí mua thuốc của bệnh viện. Nhiều loại kháng sinh gần như đã bị kháng hoàn toàn.
Đối với vi khuẩn E.coli (gây bệnh tiêu chảy, viêm phổi, nhiễm trùng huyết), tỉ lệ kháng thuốc ở Ampicillin là 88%, Amoxicillin là 38,9%. Đối với vi khuẩn Klebsiella (gây bệnh nhiễm trùng huyết và viêm phổi), tỉ lệ kháng thuốc của Ampicilline gần 97% và Amoxicilline là 42% [6]. Có thể thấy rằng, thuốc kháng sinh đang ngày càng được lạm dụng một cách không hợp lí và hệ quả của việc này đã gây ra tình trạng kháng kháng sinh và thải ra một lượng không nhỏ hàm lượng kháng sinh dư thừa ra môi trường mà chưa qua xử lý. Tổng quan về kháng sinh Norfloxacin 1.
Đặc điểm và tính chất của Norfloxacin Norfloxacin là kháng sinh thuộc loại 1- thế hệ thứ 2 của nhóm Quinolone, một loại biệt dược Fluoroquinolone tổng hợp có tác dụng diệt khuẩn với cả vi khuẩn ưa khí Gram dương và Gram âm [2]. Norfloxacin có dạng bột kết tinh màu trắng hoặc màu vàng nhạt, nhạy cảm với ánh sang, rất khó tan trong nước, khó tan trong aceton và ethanol 96% [7]. 8 Nhóm dược lý: Thuốc chống nhiễm khuẩn, trị ký sinh trùng, kháng virus, kháng nấm; Tên biệt dược: Effectsal, Intasnor, Loravax; Tên theo IUPAC: Axit 1 – etyl – 6 – flooro – 4 – oxo – 7 – piperazin – 1 – ylquinolin – 3 – carboxylic Hình 1.1 Công thức cấu tạo của Norfloxacin Tên thương mại: Noroxin, Chibroxin, Floxenor, Norofin, Norxacin Công thức hóa học: C16H18FN3O3 Khối lượng phân tử: 319.331 g/mol Nhiệt độ nóng chảy: 220 đến 221 0C (428 đến 430 0F) Norfloxacin thường được sử dụng để điều trị nhiễm trùng đường tiết niệu, nhiễm trùng phụ khoa, viêm tuyến tiền liệt, lậu, nhiễm trùng bàng quang và các loại bệnh khác. Ngày nay, loại kháng sinh này đang bị lạm dụng một cách bừa bãi trong việc điều trị tại gia các bệnh phụ khoa và nhiễm trùng.
Bên cạnh đó, một hàm lượng lớn Norfloxacin chưa qua sử dụng hoặc dư thừa bị xả thải ra ngoài môi trường mà chưa qua xử lí một cách phù hợp. Mặt khác, Norfloxacin lại khó tan trong nước và dung môi hữu cơ nên vấn đề tồn đọng và sự có mặt của chúng ở trong môi trường là điều tất yếu. Dược lý và cơ chế tác dụng Norfloxacin ức chế DNA - gyrase, một enzym cần thiết cho sự sao chép DNA của vi khuẩn. 9 Norfloxacin có tác dụng diệt khuẩn với cả vi khuẩn ưa khí Gram dương và Gram âm.
Norfloxacin có tác dụng với hầu hết các tác nhân gây bệnh đường tiết niệu thông thường nhất như: Escherichia coli, Proteus mirabilis, Staphylococcus saprophyticus. Ngoài ra, Norfloxacin cũng có tác dụng diệt các khuẩn gây bệnh đường tiết niệu khác như Klebsiella spp. indol dương, Pseudomonas aeruginosa và Streptococcus faecalis. Norfoxacin cũng diệt Salmonella spp., Vibrio cholerae và Yersina enterocolitica, và các vi khuẩn có liên quan.
Nó còn có tác dụng diệt Neisseria gonorrhoeae (Cả các chủng tạo Penicilinase hoặc không tạo ra Penicilinase). Chlamydia và các vi khuẩn yếm khí như Bacteroides spp. không nhạy cảm với Norfloxacin. Norfloxacin cũng thường có tác dụng ngay khi vi khuẩn đã kháng với Acid nalidixic.
Trong ống nghiệm, Norfloxacin ức chế đa số các chủng nhạy cảm gây bệnh ở mắt như: Acinetobacter calcoaceticus, Aeromonas hydrophila, Hemophilus influenzae, Staphylococcus aureus. Ða số các chủng Pseudomonas aeruginosa bị ức chế bởi Norfloxacin ở nồng độ 4 microgam/ml hoặc thấp hơn. Norfloxacin tác dụng yếu hơn Ciprofloxacin chống các chủng gây bệnh nhạy cảm và cũng yếu hơn Ciprofloxacin trong một số mô hình viêm giác mạc gây ra bởi Pseudomonas aeruginosa trong ống nghiệm. Sự đề kháng đối với Norfloxacin truyền qua phân tử ADN vòng nhỏ chưa được xác định [8].
Dược động học Khả năng hấp thu của Norfloxacin được đưa vào cơ thể thông qua đường tĩnh mạch và đường uống. Khi dùng liều 200 mg hay 400 mg Norfloxacin, trong vòng 1 - 2 giờ nồng độ tối đa của thuốc trong huyết tương tương ứng là 0,8 mg/lít và 1,5 mg/lít. Norfloxacin được bài tiết theo hai đường: Lọc cầu thận và bài tiết ở ống thận. Nồng độ thuốc tối đa trong nước tiểu đạt được sau khi uống thuốc 2 giờ.
Nồng độ diệt khuẩn của thuốc trong 10 nước tiểu được duy trì trong vòng 12 giờ. Thời gian bán thải của thuốc trong huyết tương khoảng 3 - 5 giờ. Ðối với những người suy thận ở mức độ trung bình có độ thanh thải Creatinin dưới 30 ml/phút, thời gian bán thải của thuốc trong huyết tương kéo dài gấp đôi (6 - 10 giờ) [8]. Tổng quan về kháng sinh Amoxicillin 1.
Đặc điểm và tính chất của Amoxicillin Amoxicillin là kháng sinh của nhóm Cephalosporin thuộc họ Beta- lactam, là kháng sinh cùng họ với các Penicillin.