MỞ ĐẦU 1. Lý do chọn đề tài Metformin hydrochloride hay Metformin.HCl (MET) là hoạt chất thông dụng trong điều trị tiểu đường, nhưng đang đặt ra một vài vấn đề trong quá trình bào chế và sử dụng trên lâm sàng. Một trong những thách thức lớn đối với quá trình sản xuất và lưu trữ thuốc hiện nay có thể kể đến tính kém bền dưới các tác động từ môi trường như độ ẩm và nhiệt độ. Hàm ẩm trong bột thuốc quá cao làm bột trở nên bị vón cục ảnh hưởng đến quá trình bào chế.
Thêm vào đó, khi độ ẩm và nhiệt độ bảo quản không được kiểm soát trong ngưỡng cho phép, bột bị biến tính thành phần có thể gây độc và giảm dược lực của thuốc. Nhìn chung, các bột dược chất cần được xử lý để đạt được độ ổn định về cấu trúc, thành phần và tính chất hóa học ở trạng thái rắn. Điều này được thực hiện bằng cách tạo các lớp màng phủ để thay đổi đặc tính bề mặt của bột dược chất. Lớp màng này không chỉ đóng vai trò là một lớp lá chắn chống lại sự xâm nhập của hơi ẩm hay tác động của nhiệt mà còn giúp che giấu mùi vị, kiểm soát tốc độ hòa tan, khả năng phân tán trong pha lỏng, tính thấm ướt hay cải thiện độ trơn chảy.
Nói cách khác, việc phủ màng này được kì vọng là giải pháp đơn lẻ hướng đến nhiều mục tiêu, cùng lúc cải thiện đặc tính nguyên liệu trên cả khía cạnh bảo quản, bào chế và trị liệu. Hiện nay, nhiều nghiên cứu tập trung phát triển các hệ thống giải phóng thuốc có kiểm soát nhằm đem lại nhiều hiệu quả tích cực cho người bệnh như cải thiện sinh khả dụng, tăng tuân thủ điều trị và tối ưu hiệu suất sử dụng của thuốc. Một số phương pháp thay đổi đặc tính của bột dược chất đã được nghiên cứu bằng cách phủ vật liệu khác trên thuốc [1], [2]. Các phương pháp phủ từ pha lỏng (liquid-based coating) tuy đơn giản nhưng yêu cầu các bước tách và làm khô dung môi hữu cơ, điều này tiêu tốn nhiều thời gian, năng lượng và đôi khi có thể ảnh hưởng đến môi trường [3].
Trong khi đó, các phương pháp phủ khô như phun phủ thường tiêu tốn một lượng vật liệu lớn do hiệu quả sử dụng tiền chất thấp. Một số phương pháp phủ khô lắng đọng hơi hóa học (CVD) và phương pháp lắng đọng vật lý (PVD) cho phép giảm thiểu lượng vật liệu [4]. Tuy nhiên, các phương pháp 2 này khó kiểm soát độ đồng đều của màng trên các cấu trúc 3D phức tạp. Trong khi đó, lắng đọng lớp nguyên tử (ALD) là phương pháp chế tạo màng mỏng với khả năng kiểm soát độ dày màng tới kích thước nanomet với tính đồng đều cao bởi cơ chế tự bão hòa của các phản ứng trên bề mặt.
Các đặc tính độc đáo này khiến ALD trở thành một phương pháp hữu hiệu ứng dụng trong việc lắng đọng màng trên các hạt bột dược chất. Từ những lý do trên chúng tôi tiến đến thực hiện đề tài: “Ứng dụng công nghệ lắng đọng lớp nguyên tử trong điều khiển tính chất của dược chất” nhằm tạo ra các lớp màng bao phủ hạt thuốc để tăng độ ổn định và kiểm soát tốc độ giải phóng của chúng. Mục đích Xây dựng quy trình lắng đọng màng mỏng ôxít như SiO2 bằng công nghệ ALD trên các đế dạng bột. Phủ thành công các màng vật liệu ôxít SiO2 trên bột dược chất Metformin.
Nghiên cứu thay đổi độ hòa tan của dược chất trong dung môi thích hợp dựa trên chiều dày lớp màng SiO2. Đối tượng nghiên cứu Vật liệu ôxít gốm SiO2 được lắng đọng bằng phương pháp ALD sử dụng hệ lò tầng sôi FBR-ALD. Bột dược chất thông dụng sẵn có trên thị trường: Metformin. Phạm vi nghiên cứu 4.
Phương pháp chế tạo Trong đề tài này, chúng tôi nghiên cứu bằng phương pháp thực nghiệm. Màng vật liệu SiO2 được phủ trên các đế là các bột dược chất với chiều dày khác nhau bằng cách sử dụng công nghệ lắng đọng nguyên tử ALD. Với công nghệ này, các tiền chất được đưa vào một cách tuần tự sau đó hấp phụ trên bề mặt các hạt bột. Tại đây chúng phản ứng với nhau và tạo thành SiO2 lắng đọng trên bột dược chất.
Phương pháp phân tích 3 Các mẫu dược chất sau khi phủ bằng mảng mỏng SiO2 sẽ được so sánh với các mẫu thuốc chưa được phủ bằng một số phương pháp đặc trưng vật liệu: Phân tích hình thái bề mặt của vật liệu sử dụng hiển vi điện tử quét phát xạ trường (FESEM). Phân tích thành phần các nguyên tố hóa học, liên kết trên bề mặt mẫu thông qua phổ tán sắc năng lượng tia X (EDS), quang phổ điện tử tia X (XPS) và phổ hồng ngoại biến đổi chuỗi Fourier (FTIR) Phân tích cấu trúc pha tinh thể cấu thành mẫu sử dụng phương pháp nhiễu xạ tia X (XRD). So sánh tốc độ hòa tan của các mẫu chưa phủ và đã phủ màng SiO2 5. Ý nghĩa khoa học và thực tiễn của đề tài Việc nghiên cứu phủ màng SiO2 trên các bột dược chất đem lại nhiều giá trị thực tế đối với ngành công nghiệp dược phẩm.
Thật vậy, bột dược chất sau khi trải qua quá trình ALD sẽ mang tính chất của loại vật liệu được lắng đọng trên bề mặt, điều này giúp giải quyết nhiều vấn đề còn tồn đọng đối với dược phẩm như về độ ổn định trước các tác động của môi trường như độ ẩm hay nhiệt độ. Xét đến ý nghĩa của công nghệ ALD với vắcxin, tại nhiều quốc gia có mức thu nhập bình quân đầu người thấp và trung bình, trang thiết bị còn hạn chế, giá cả của một số liều vắcxin như HPV có thể tăng cao do khó duy trì trạng thái bảo quản lạnh trong quá trình lưu trữ, vận chuyển và phân phối vắcxin; do đó, nếu công nghệ ALD được ứng dụng thành công, sự kém bền của chế phẩm có thể cải thiện và tháo gỡ nhiều gánh nặng về kinh tế. Ngoài ra, màng ALD có thể đóng vai trò như một hàng rào làm chậm quá trình giải phóng dược chất. Trong khi đặc điểm này có thể được tận dụng để tạo ra các vắcxin một liều, không nhắc lại, sự ứng dụng của nó lên các thuốc trị liệu có thể kiểm soát tốc độ hòa tan của dược chất và giảm tần suất sử dụng thuốc nhờ vào việc duy trì nồng độ của các hoạt chất trong máu cao hơn ngưỡng nồng độ phát huy tác dụng.
Nhìn chung, nghiên cứu điều khiển tính chất của dược chất dựa trên công nghệ ALD có tiềm năng ứng dụng lớn trong lĩnh vực sức khỏe, mở ra nhiều cơ hội mới trong việc phát triển và cải tiến các loại dược chất hiện nay. GIỚI THIỆU CHUNG 1. Dược chất MET và những vấn đề trong bào chế và lâm sàng Tiểu đường đang trở thành một bệnh phổ biến trong thế kỉ 21. Theo ước tính, có khoảng 537 triệu người trưởng thành đang sống chung với bệnh tiểu đường và đến năm 2035 thế giới sẽ có khoảng 643 triệu bệnh nhân được chẩn đoán mắc tiểu đường, trong đó tiểu đường tuýp 2 chiếm khoảng 90% [5].
Bệnh tiểu đường do rối loạn chuyển hóa insulin gây ra và có thể gây ra các biến chứng nghiêm trọng ảnh hưởng đến tim, mạch máu, thận và nhiều bệnh nhiễm trùng [6]. Trong điều trị tiểu đường hiện nay, Metformin hydrochloride (MET), với cấu trúc phân tử được trình bày trong Hình 1.1, đã và đang được sử dụng như một thuốc đường uống thông dụng. Về cơ chế tác dụng, MET có thể hạ đường huyết thông qua ức chế quá trình tái tạo glucose ở gan (gluconeogenesis), vốn là sự sinh tổng hợp đường từ các cơ chất không có nguồn gốc carbohydrate hoặc làm chậm sự hấp thu glucose ở ruột [7].1: Công thức hóa học của Metformin hydrochloride. Động học của MET được đặc trưng bởi sự hấp thu chậm và không hoàn toàn với sinh khả dụng từ 50 - 60%.
Sau khi uống, khoảng 90% lượng thuốc hấp thụ được thải trừ qua đường thận trong vòng 24 giờ đầu ở dạng không chuyển hóa. Trên lâm sàng, MET có thời gian bán thải ngắn, kể từ lúc dùng thuốc sau 1,5 đến 4,5 giờ nồng độ thuốc trong máu chỉ còn một nửa. Do vậy, MET thường được sử dụng với chế độ đa liều trong một ngày với dạng bào chế thông thường để duy trì được sự hiệu quả trong điều trị. Tuy nhiên, nhược điểm của cách dùng này là sự dao động về nồng độ của thuốc: nồng độ thuốc sẽ cao khi gần và thấp khi ở xa thời điểm dùng thuốc, dẫn đến sự kiểm soát đường huyết thiếu ổn định.
Sự giải phóng 5 không kiểm soát có thể khiến nồng độ thuốc trong máu đạt cực đỉnh, điều này tiềm ẩn nhiều nguy cơ gây độc tố. Sự dao động nồng độ thuốc xuống dưới ngưỡng điều trị có thể gây ra các tác dụng phụ không mong muốn. Điều này được minh họa trên Hình 1.2: Biểu đồ minh họa sự khác biệt của nồng độ thuốc trong máu giữa giải phóng thông thường sử dụng đa liều và giải phóng kéo dài sử dụng đơn liều [8]. Hơn nữa, chế độ liều nhiều lần trong ngày không có lợi cho sự tuân thủ điều trị, đặc biệt với nhóm bệnh nhân nhạy cảm.
Thực tế này nhấn mạnh tầm quan trọng của việc tạo ra các dạng bào chế giải phóng kiểm soát, vốn duy trì nồng độ thuốc ổn định trong ngưỡng trị liệu ở một thời gian dài, đồng thời gỡ bỏ việc dùng thuốc nhắc lại nhiều lần trong ngày. Nhiều nghiên cứu đã chứng minh MET dạng giải phóng kéo dài không chỉ giảm tác dụng không mong muốn (tác dụng phụ) mà còn gia tăng tác dụng kiểm soát đường huyết, cải thiện sinh khả dụng của thuốc [9]. Trong khi đó, thực tiễn bào chế phản ánh rằng MET là một nguyên liệu nhiều nhược điểm. Cụ thể, sự kết đám và khả năng chịu nén kém của MET đã được kiểm chứng trong nhiều nghiên cứu [10].
Hệ quả là, việc bào chế viên nén MET không thể trải qua quá trình dập viên trực tiếp, mà đòi hỏi quá trình tạo hạt ướt trước khi dập, dẫn đến một quy trình sản xuất phức tạp, kéo theo gia tăng giá thành và nhân 6 công. Vì vậy, việc cải thiện tính chất của bột dược chất MET có thể đem lại những cải tiến cho sản xuất. Các hiểu biết cơ bản về ALD Cho đến ngày nay, nhiều kỹ thuật đã được sử dụng để cải thiện tính chất của dược chất nhờ vào các lớp màng phủ bảo vệ bề mặt.