Khóa luận tốt nghiệp hóa học tổng hợp và chuyển hóa 4 amino 5 4 6 dimethylpyrimidin 2 ylsulfanylmethyl 1 2 4 triazole 3 thiol

Luận văn tốt nghiệp hóa học nghiên cứu tốt nghiệp hóa học tổng hợp và chuyển hóa 4 amino 5 4 6 dimethylpyrimidin 2 ylsulfanylmethyl 1 2 4, điều tra thực trạng, phân tích số liệu,

• Tác giả: Nguyen Thi Thuc Oanh
• Người hướng dẫn: Th.S. Le Thi Thu Huong
• Trường học: Truong Dai Hoc Su Pham Thanh Pho Ho Chi Minh
• Chuyên ngành: Hóa Hữu Cơ
• Đề tài: Tổng Hợp và Nghiên Cứu Hoạt Tính Sinh Học của 4-Amino-5-{[(4,6-Dimethylpyrimidin-2-yl)Sulfanyl]Methyl}-1,2,4-Triazole-3-Thiol
• Loại tài liệu: khóa luận tốt nghiệp
• Năm xuất bản: 2013
• Địa điểm: TP. Hò Chí Minh

Mục lục chi tiết

• LỜI MỞ ĐẦU
• 1. CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN
• 1.1. Một số phương pháp tổng hợp dị vòng pyrimidine. Các dẫn xuất sulfanyl của pyrimidine
• 1.2. Hoạt tính sinh học của vòng pyrimidine. Giới thiệu về 4-amino-1,2,4-triazole-3-thiol/thione và dẫn xuất
• 2. CHƯƠNG II: THỰC NGHIỆM
• 2.1. Sơ đồ thực nghiệm
• 2.2. Tổng hợp 4,6-dimethylpyrimidin-2-thiol/thione (N1).6-dimethylpyrimidin-2-yl)sulfanyl]acetohydrazide (N3)
• 2.3. Tổng hợp kali thiosemicarbazate (N2)
• 2.4. Tổng hợp các dẫn xuất chứa dị vòng thiadiazepine (N4, N5, N6)
• 2.5. Xác định tính chất
• 3. CHƯƠNG III: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN
• 3.1. Tổng hợp 4,6-dimethylpyrimidin-2-thiol/thione (N1). Cơ chế phản ứng
• 3.2. Tổng hợp 2-[(4,6-dimethylpyrimidin-2-yl)sulfanyl]acetohydrazide (N3)
• 3.3. Tổng hợp ethyl 2-(4,6-dimethylpyrimidin-2-ylsulfanyl)acetate (N4)
• 3.4. Tổng hợp kali thiosemicarbazate (N5)
• 3.5. Tổng hợp các hợp chất chứa dị vòng thiadiazepine N6, N7. Cơ chế phản ứng
• 3.6. Phân tích phổ cộng hưởng từ H1-NMR. Kết quả khảo sát hoạt tính sinh học
• 4. CHƯƠNG IV: KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT
• 5. CHƯƠNG V: TÀI LIỆU THAM KHẢO

Tóm tắt

I. Tổng quan về 4 Amino 5 4 6 Dimethylpyrimidin 2 yl Sulfanyl Methyl 1 2 4 Triazole 3 Thiol

Hợp chất 4-Amino-5-{[(4,6-Dimethylpyrimidin-2-yl)Sulfanyl]Methyl}-1,2,4-Triazole-3-Thiol là một trong những dẫn xuất quan trọng trong hóa học hữu cơ. Nó không chỉ có cấu trúc độc đáo mà còn mang lại nhiều tiềm năng trong nghiên cứu hoạt tính sinh học. Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng hợp chất này có khả năng kháng vi khuẩn và kháng nấm, mở ra hướng đi mới trong việc phát triển thuốc điều trị. Đặc biệt, sự kết hợp giữa nhóm sulfanyl và triazole trong cấu trúc của nó tạo ra những đặc tính sinh học đáng chú ý.

1.1. Đặc điểm cấu tạo của hợp chất 4 Amino 5 4 6 Dimethylpyrimidin 2 yl Sulfanyl Methyl 1 2 4 Triazole 3 Thiol

Cấu trúc của hợp chất này bao gồm một vòng triazole và một nhóm sulfanyl, tạo nên tính chất hóa học đặc biệt. Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng sự hiện diện của nhóm dimethylpyrimidin làm tăng tính ổn định và khả năng tương tác với các phân tử khác. Điều này giúp hợp chất có thể tham gia vào nhiều phản ứng hóa học khác nhau, từ đó mở rộng khả năng ứng dụng trong y học.

1.2. Tầm quan trọng của 4 Amino 5 4 6 Dimethylpyrimidin 2 yl Sulfanyl Methyl 1 2 4 Triazole 3 Thiol trong nghiên cứu

Hợp chất này đã được nghiên cứu rộng rãi trong lĩnh vực hóa học hữu cơ và hoạt chất sinh học. Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng nó có khả năng ức chế sự phát triển của nhiều loại vi khuẩn và nấm, từ đó có thể được phát triển thành các loại thuốc kháng sinh mới. Sự kết hợp giữa các nhóm chức năng trong phân tử cũng tạo ra những đặc tính sinh học độc đáo, làm tăng giá trị nghiên cứu của hợp chất.

II. Vấn đề và thách thức trong nghiên cứu hoạt tính sinh học của hợp chất

Mặc dù 4-Amino-5-{[(4,6-Dimethylpyrimidin-2-yl)Sulfanyl]Methyl}-1,2,4-Triazole-3-Thiol có nhiều tiềm năng, nhưng vẫn tồn tại một số thách thức trong việc nghiên cứu và phát triển. Một trong những vấn đề chính là khả năng hòa tan của hợp chất trong các dung môi khác nhau, điều này ảnh hưởng đến khả năng hấp thụ và hiệu quả điều trị. Ngoài ra, việc xác định chính xác cơ chế hoạt động của hợp chất cũng là một thách thức lớn.

2.1. Khó khăn trong việc xác định cơ chế hoạt động

Việc xác định cơ chế hoạt động của 4-Amino-5-{[(4,6-Dimethylpyrimidin-2-yl)Sulfanyl]Methyl}-1,2,4-Triazole-3-Thiol là một thách thức lớn. Các nghiên cứu hiện tại chủ yếu tập trung vào việc xác định hoạt tính kháng khuẩn mà chưa đi sâu vào cơ chế phân tử. Điều này cần được giải quyết để tối ưu hóa khả năng ứng dụng của hợp chất trong y học.

2.2. Vấn đề hòa tan và khả năng hấp thụ

Khả năng hòa tan của hợp chất trong các dung môi khác nhau ảnh hưởng trực tiếp đến khả năng hấp thụ của nó trong cơ thể. Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng các hợp chất có độ hòa tan thấp thường có hiệu quả điều trị kém. Do đó, việc cải thiện tính hòa tan của 4-Amino-5-{[(4,6-Dimethylpyrimidin-2-yl)Sulfanyl]Methyl}-1,2,4-Triazole-3-Thiol là cần thiết để nâng cao hiệu quả điều trị.

III. Phương pháp tổng hợp 4 Amino 5 4 6 Dimethylpyrimidin 2 yl Sulfanyl Methyl 1 2 4 Triazole 3 Thiol

Phương pháp tổng hợp hợp chất 4-Amino-5-{[(4,6-Dimethylpyrimidin-2-yl)Sulfanyl]Methyl}-1,2,4-Triazole-3-Thiol thường sử dụng các phản ứng hóa học đơn giản nhưng hiệu quả. Một trong những phương pháp phổ biến là sử dụng thiourea và các hợp chất chứa nhóm dicarbonyl. Phương pháp này không chỉ đơn giản mà còn cho hiệu suất cao trong việc tạo ra hợp chất mong muốn.

3.1. Phương pháp tổng hợp từ thiourea

Phương pháp tổng hợp từ thiourea là một trong những cách hiệu quả nhất để tạo ra 4-Amino-5-{[(4,6-Dimethylpyrimidin-2-yl)Sulfanyl]Methyl}-1,2,4-Triazole-3-Thiol. Quá trình này bao gồm việc đun nóng thiourea với các hợp chất chứa nhóm dicarbonyl, tạo ra sản phẩm mong muốn với hiệu suất cao.

3.2. Sử dụng các hợp chất dicarbonyl trong tổng hợp

Các hợp chất dicarbonyl đóng vai trò quan trọng trong quá trình tổng hợp 4-Amino-5-{[(4,6-Dimethylpyrimidin-2-yl)Sulfanyl]Methyl}-1,2,4-Triazole-3-Thiol. Chúng không chỉ giúp tăng cường hiệu suất tổng hợp mà còn tạo ra các sản phẩm có tính chất hóa học ổn định hơn.

IV. Ứng dụng thực tiễn của 4 Amino 5 4 6 Dimethylpyrimidin 2 yl Sulfanyl Methyl 1 2 4 Triazole 3 Thiol

Hợp chất 4-Amino-5-{[(4,6-Dimethylpyrimidin-2-yl)Sulfanyl]Methyl}-1,2,4-Triazole-3-Thiol đã cho thấy nhiều ứng dụng thực tiễn trong lĩnh vực y học. Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng hợp chất này có khả năng kháng vi khuẩn và kháng nấm, mở ra hướng đi mới trong việc phát triển thuốc điều trị. Ngoài ra, hợp chất còn có tiềm năng trong việc điều trị các bệnh lý khác như ung thư và viêm nhiễm.

4.1. Khả năng kháng vi khuẩn và kháng nấm

Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng 4-Amino-5-{[(4,6-Dimethylpyrimidin-2-yl)Sulfanyl]Methyl}-1,2,4-Triazole-3-Thiol có khả năng kháng nhiều loại vi khuẩn và nấm. Điều này mở ra cơ hội phát triển các loại thuốc kháng sinh mới, giúp điều trị hiệu quả hơn các bệnh nhiễm trùng.

4.2. Tiềm năng trong điều trị ung thư

Hợp chất này cũng cho thấy tiềm năng trong việc điều trị ung thư. Các nghiên cứu ban đầu cho thấy rằng nó có thể ức chế sự phát triển của tế bào ung thư, từ đó mở ra hướng đi mới trong việc phát triển thuốc chống ung thư hiệu quả.

V. Kết luận và tương lai của nghiên cứu về 4 Amino 5 4 6 Dimethylpyrimidin 2 yl Sulfanyl Methyl 1 2 4 Triazole 3 Thiol

Nghiên cứu về 4-Amino-5-{[(4,6-Dimethylpyrimidin-2-yl)Sulfanyl]Methyl}-1,2,4-Triazole-3-Thiol đã mở ra nhiều hướng đi mới trong lĩnh vực hóa học hữu cơ và y học. Mặc dù còn nhiều thách thức, nhưng tiềm năng của hợp chất này trong việc phát triển thuốc điều trị là rất lớn. Các nghiên cứu tiếp theo cần tập trung vào việc cải thiện khả năng hòa tan và xác định cơ chế hoạt động của hợp chất để tối ưu hóa ứng dụng thực tiễn.

5.1. Hướng nghiên cứu tiếp theo

Các nghiên cứu tiếp theo nên tập trung vào việc cải thiện khả năng hòa tan của 4-Amino-5-{[(4,6-Dimethylpyrimidin-2-yl)Sulfanyl]Methyl}-1,2,4-Triazole-3-Thiol. Điều này sẽ giúp nâng cao hiệu quả điều trị và mở rộng khả năng ứng dụng của hợp chất trong y học.

5.2. Tiềm năng phát triển thuốc mới

Với những đặc tính sinh học độc đáo, 4-Amino-5-{[(4,6-Dimethylpyrimidin-2-yl)Sulfanyl]Methyl}-1,2,4-Triazole-3-Thiol có tiềm năng lớn trong việc phát triển các loại thuốc mới. Các nghiên cứu cần tiếp tục để khai thác hết tiềm năng của hợp chất này trong điều trị các bệnh lý khác nhau.

Nội dung chính

Bối cảnh và vấn đề nghiên cứu

Hóa học các hợp chất dị vòng là một trong những lĩnh vực nghiên cứu trọng tâm của hóa học hữu cơ hiện đại nhờ tiềm năng ứng dụng phong phú trong hóa dược, nông hóa và khoa học vật liệu. Trong đó:

• Khung dị vòng pyrimidine là cấu trúc cơ bản hiện diện trong các đại phân tử sinh học như acid nucleic (uracil, thymine, cytosine) và các coenzyme, đóng vai trò then chốt trong các quá trình chuyển hóa sinh học. Nhiều dẫn xuất chứa nhân pyrimidine đã được chứng minh có hoạt tính sinh học đa dạng như kháng khuẩn, kháng nấm, hạ sốt, chống viêm và điều trị khối u.
• Dẫn xuất của 4-amino-1,2,4-triazole-3-thiol/thione sở hữu hoạt tính sinh học phổ rộng, bao gồm ức chế vi sinh vật gây bệnh, kháng virus, chống co giật, giảm đau và điều hòa sinh trưởng sinh học.
• Dị vòng 1,3,4-thiadiazepine thể hiện nhiều đặc tính dược lý quý giá, đặc biệt là khả năng kháng khuẩn, kháng nấm, kháng u, chống virus HIV, điều hòa nhịp tim và an thần.

Xuất phát từ các tiền đề dược lý nêu trên, việc tích hợp đồng thời ba cấu trúc dị vòng pyrimidine, 1,2,4-triazole và 1,3,4-thiadiazepine vào cùng một khung phân tử nhằm tìm kiếm các hợp chất mới có hoạt tính sinh học cao là lý do tác giả lựa chọn đề tài: "Tổng hợp và chuyển hóa 4-amino-5-{[(4,6-dimethylpyrimidin-2-yl)sulfanyl]methyl}-1,2,4-triazole-3-thiol".

Mục tiêu nghiên cứu của đề tài được xác định cụ thể gồm 4 nhiệm vụ:

1. Tiến hành tổng hợp hợp chất 4-amino-5-{[(4,6-dimethylpyrimidin-2-yl)sulfanyl]methyl}-1,2,4-triazole-3-thiol.
2. Tổng hợp các dẫn xuất chứa dị vòng thiadiazepine bằng phản ứng giữa 4-amino-5-{[(4,6-dimethylpyrimidin-2-yl)sulfanyl]methyl}-1,2,4-triazole-3-thiol với các dẫn xuất của 2-chloroquinoline-3-carbaldehyde.
3. Xác định tính chất vật lý và phân tích cấu trúc phân tử của các hợp chất đã tổng hợp bằng phương pháp đo nhiệt độ nóng chảy, phổ hồng ngoại (IR) và phổ cộng hưởng từ proton ($^1\text{H-NMR}$).
4. Thăm dò hoạt tính sinh học kháng khuẩn của các hợp chất chứa dị vòng thiadiazepine đã tổng hợp được đối với một số chủng vi khuẩn kiểm định.

Đối tượng và phạm vi nghiên cứu:

• Đối tượng nghiên cứu: Phản ứng tổng hợp các hợp chất trung gian và sản phẩm đích bao gồm 4,6-dimethylpyrimidin-2-thiol ($N_1$), ethyl [(4,6-dimethylpyrimidin-2-yl)sulfanyl]acetate ($N_2$), 2-[(4,6-dimethylpyrimidin-2-yl)sulfanyl]acetohydrazide ($N_3$), muối kali thiosemicarbazate ($N_4'$), 4-amino-5-{[(4,6-dimethylpyrimidin-2-yl)sulfanyl]methyl}-1,2,4-triazole-3-thiol ($N_4$), và ba dẫn xuất chứa dị vòng thiadiazepine ngưng tụ nhân quinoline ($N_5, N_6, N_7$).
• Phạm vi nghiên cứu:
  • Thực nghiệm tổng hợp hóa học, đo nhiệt độ nóng chảy và đo phổ hồng ngoại được tiến hành tại Phòng thí nghiệm Hóa hữu cơ, Khoa Hóa học, Trường Đại học Sư phạm Thành phố Hồ Chí Minh.
  • Ghi phổ cộng hưởng từ proton ($^1\text{H-NMR}$) được thực hiện tại Phòng Cộng hưởng từ hạt nhân, Viện Hóa học thuộc Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam (Hà Nội).
  • Khảo sát hoạt tính kháng khuẩn được thực hiện tại Phòng thí nghiệm Vi sinh, Khoa Sinh học, Trường Đại học Sư phạm Thành phố Hồ Chí Minh trên hai chủng vi khuẩn là Bacillus subtilis và Escherichia coli.
  • Thời gian hoàn thành khóa luận: Tháng 5 năm 2013.

---

Cơ sở lý thuyết và phương pháp

Khóa luận dựa trên nền tảng lý thuyết hóa học các hợp chất dị vòng thơm chứa nguyên tử dị tố nitơ và lưu huỳnh:

• Cấu trúc và tính chất dị vòng pyrimidine: Phân tử có công thức phân tử $\text{C}_4\text{H}_4\text{N}_2$, hệ electron $\pi$ thơm không đều, trục đối xứng 2,5. Hai nguyên tử nitơ lai hóa $\text{sp}^2$ làm giảm mật độ electron ở các vị trí 2, 4, 6, khiến các vị trí này dễ tham gia phản ứng thế nucleophile ($S_N$), trong khi phản ứng thế electrophile ($S_E$) ưu tiên xảy ra ở vị trí số 5. Dẫn xuất 2-sulfanyl của pyrimidine có hiện tượng hỗ biến tautomer giữa dạng thiol (-SH) và thione (-NH-C=S).
• Hóa học vòng 1,2,4-triazole: Cấu trúc 4-amino-1,2,4-triazole-3-thiol tồn tại cân bằng hỗ biến thiol/thione. Vòng có hai tâm phản ứng nucleophile quan trọng là nhóm thế amino (-$\text{NH}_2$) ở N-4 và nhóm mercapto (-SH) ở C-3, cho phép thực hiện các phản ứng thế, acyl hóa, ngưng tụ hoặc phản ứng đóng vòng dị thể 6 cạnh (thiadiazine) và 7 cạnh (thiadiazepine).
• Nguyên lý tạo vòng 1,3,4-thiadiazepine: Phản ứng khép vòng 7 cạnh được thực hiện thông qua sự tương tác đồng thời của hai tâm nucleophile (-$\text{NH}_2$ và -SH) trên vòng triazole với hai tâm mang điện tích dương tương ứng (nguyên tử cacbon liên kết với halogen và cacbon của nhóm carbonyl -CHO) trên phân tử 2-chloroquinoline-3-carbaldehyde.

Phương pháp nghiên cứu thực nghiệm:

• Phương pháp tổng hợp hữu cơ: Sử dụng kỹ thuật tổng hợp đa bước kinh điển trong pha lỏng:
  • Tổng hợp dị vòng pyrimidine qua phản ứng ngưng tụ giữa thiourea và hợp chất 1,3-dicarbonyl (acetylacetone) có xúc tác acid và chất xúc tác rắn $\text{Al}_2\text{O}_3$.
  • Phản ứng $S$-alkyl hóa tạo ester ethyl sulfide bằng ethyl chloroacetate trong dung môi aprotic acetone với base $\text{K}_2\text{CO}_3$.
  • Phản ứng hydrazin phân ester thành acetohydrazide tương ứng bằng hydrazine hydrate 50%.
  • Phản ứng điều chế muối dithiocarbazate với $\text{CS}_2$ và $\text{KOH}$, tiếp theo là phản ứng khép vòng triazole bằng cách đun hồi lưu với hydrazine hydrate dư.
  • Phản ứng ngưng tụ đóng vòng tạo dị vòng 1,3,4-thiadiazepine với các dẫn xuất 2-chloroquinoline-3-carbaldehyde trong ethanol có mặt natri acetate làm tác nhân nhận proton.
• Phương pháp phân tích cấu trúc và tính chất vật lý:
  • Xác định nhiệt độ nóng chảy trên máy FP62 Mettler Toledo.
  • Phổ hồng ngoại (IR): Ghi trên máy FTIR-8400S SHIMADZU dưới dạng viên nén với $\text{KBr}$.
  • Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton ($^1\text{H-NMR}$): Ghi trên máy Bruker AC 500 MHz, sử dụng dung môi dimethyl sulfoxide ($\text{DMSO-d}_6$).
• Phương pháp thử nghiệm hoạt tính sinh học:
  • Phương pháp khuếch tán giếng thạch trên môi trường MPA (thành phần: 5 g cao thịt, 5 g Peptone, 5 g $\text{NaCl}$ khan, 20 g Agar, 1000 ml nước cất) đối với vi khuẩn Gram âm (Escherichia coli) và Gram dương (Bacillus subtilis). Nồng độ chất khảo sát là 1%, thể tích nạp giếng 0,1 ml; thời gian ủ lạnh 4-8 giờ, ủ nhiệt độ phòng 12 giờ trước khi đo đường kính vòng vô khuẩn.
• Nguồn hóa chất và dữ liệu: Hóa chất sử dụng thuộc cấp độ tinh khiết hóa học, bao gồm thiourea, acetylacetone, chloroacetic acid, hydrazine hydrate 50%, carbon disulfide, các dẫn xuất 2-chloroquinoline-3-carbaldehyde và các dung môi hữu cơ tinh khiết (ethanol, acetone, diethyl ether, 1,4-dioxane, benzene).

---

Nội dung chính theo từng chương

Chương I: Tổng quan

Chương I trình bày hệ thống tài liệu lý thuyết và thực nghiệm liên quan đến ba hợp phần dị vòng chính của đề tài:

• Dị vòng pyrimidine: Cung cấp chi tiết các thông số lượng tử và hình học phân tử: góc liên kết C-N-C ($115^\circ$), N-C-N ($123,1^\circ$), độ dài liên kết C-N ($1,35 - 1,36\text{ \AA}$) và C-C ($1,38 - 1,41\text{ \AA}$); mật độ electron tập trung cao ở các nguyên tử nitơ (+0,075 đến +0,095) và vị trí C-5 (-0,001), dẫn đến moment lưỡng cực đạt 2,42 D. Phổ tử ngoại có hai cực đại hấp thụ ở 243 nm và 298 nm; phổ IR có các vân hấp thụ đặc trưng tại 1570, 1467, 1402 $\text{cm}^{-1}$. Về hóa tính, pyrimidine thể hiện tính base yếu, bền với chất oxy hóa thông thường, dễ tham gia phản ứng thế $S_N$ ở vị trí 2, 4 khi có halogen. Phân tích hiện tượng hỗ biến tautomer của 2-sulfanylpyrimidine và các phương pháp tổng hợp dị vòng từ hợp chất 1,3-dicarbonyl với thiourea.
• Hợp chất 4-amino-1,2,4-triazole-3-thiol/thione và dẫn xuất: Trình bày bản chất hỗ biến thiol-thione, được chứng minh qua tín hiệu phổ IR (vân N-H ở 3350-3450 $\text{cm}^{-1}$ hoặc 3150-3152 $\text{cm}^{-1}$, C=S ở 1180-1319 $\text{cm}^{-1}$, S-H ở 2500-2600 $\text{cm}^{-1}$) và tín hiệu proton -SH trên phổ $^1\text{H-NMR}$ tại 10,9 - 11,1 ppm. Tổng quan các con đường tổng hợp từ thiocarbohydrazide, từ acid hydrazide theo phương pháp Hoggarth, hoặc từ 1,3,4-oxadiazol-5-thione. Đồng thời, chương này tổng thuật các phản ứng chức hóa trên nhóm -SH, nhóm -$\text{NH}_2$ và phản ứng đồng thời trên cả hai nhóm chức để tạo vòng ngưng tụ 1,3,4-thiadiazine hoặc 1,3,4-thiadiazepine.
• Dị vòng 1,3,4-thiadiazepine: Tổng quan các phương pháp tổng hợp hiện đại (gia nhiệt cổ điển, hỗ trợ vi sóng trên chất mang montmorillonite hoặc alumina) và dẫn chứng các nghiên cứu quốc tế chứng minh khả năng kháng khuẩn, kháng nấm và kháng nhiều loại virus gây bệnh nguy hiểm (virus viêm miệng mụn nước, virus Coxsackie B4, virus hợp bào hô hấp, virus Herpes simplex loại 1 và 2).

Chương II: Thực nghiệm

Chương II mô tả chi tiết quy trình thực nghiệm tổng hợp từng bước, định lượng hóa chất, điều kiện kỹ thuật và phương pháp phân tích:

• Quy trình tổng hợp 4,6-dimethylpyrimidin-2-thiol ($N_1$): Phản ứng giữa 38 g thiourea (0,5 mol) với 61 ml acetylacetone trong 125 ml ethanol tuyệt đối, có mặt 75 ml $\text{HCl}$ đặc và 1,0 g chất xúc tác $\text{Al}_2\text{O}_3$, khuấy ở 150 °C trong 2 giờ. Kết tủa muối hydrochloride sinh ra được rửa bằng ethanol lạnh, sau đó hòa tan trong 100 ml nước nóng và trung hòa bằng bột $\text{K}_2\text{CO}_3$ rắn đến pH 7-8 để giải phóng dạng base tự do. Thu được 53,2 g sản phẩm tinh thể hình kim màu vàng sáng, hiệu suất đạt 76%, nhiệt độ nóng chảy 213 °C.
• Quy trình tổng hợp ethyl chloroacetate: Đun 100 g acid chloroacetic rắn với 150 ml ethanol và 12-15 ml $\text{H}_2\text{SO}_4$ đặc trong bình cầu 500 ml, sử dụng benzene để tách nước đẳng sôi liên tục trong ít nhất 8 giờ. Sau khi trung hòa acid dư bằng $\text{NaHCO}_3$, chiết bằng diethyl ether và làm khan bằng $\text{CaCl}_2$, đem chưng cất phân đoạn thu được 47,96 g ester ở phân đoạn nhiệt độ 142 - 144 °C.
• Quy trình tổng hợp ethyl [(4,6-dimethylpyrimidin-2-yl)sulfanyl]acetate ($N_2$): Hòa tan 7 g $N_1$ (0,05 mol) và 6,9 g $\text{K}_2\text{CO}_3$ (0,05 mol) trong 150 ml acetone, khuấy ở 100 °C trong 30 phút. Bổ sung 6,3 ml ethyl chloroacetate, nâng nhiệt độ lên 150 °C và khuấy hồi lưu trong 12 giờ. Sau khi loại muối vô cơ, đổ hỗn hợp vào nước muối bão hòa lạnh, chiết bằng diethyl ether và cô đuổi dung môi, thu được 9,05 g hợp chất $N_2$ ở dạng chất lỏng sánh màu vàng.
• Quy trình tổng hợp 2-[(4,6-dimethylpyrimidin-2-yl)sulfanyl]acetohydrazide ($N_3$): Hòa tan 14,15 g $N_2$ (0,07 mol) trong 25 ml ethanol, thêm 21 g hydrazine hydrate 50% (lượng mol gấp 3 lần ester, chia làm 3 lần nạp) và đun hồi lưu trong 6 giờ. Làm lạnh kết tinh, lọc và kết tinh lại trong ethanol, thu được 8,36 g chất rắn màu trắng, hiệu suất đạt 63%, nhiệt độ nóng chảy 168 - 169 °C.
• Quy trình tổng hợp muối kali thiosemicarbazate ($N_4'$): Hòa tan 4 g $N_3$ (0,02 mol) trong 50 ml ethanol, thêm 1,12 g $\text{KOH}$ khan, khuấy tan rồi nhỏ giọt 1,2 ml $\text{CS}_2$, tiếp tục khuấy trong 1 giờ. Lọc và rửa bằng diethyl ether, thu được 2,9 g chất rắn màu vàng nhạt, có tính hút ẩm cao ngoài không khí.
• Quy trình tổng hợp 4-amino-5-{[(4,6-dimethylpyrimidin-2-yl)sulfanyl]methyl}-1,2,4-triazole-3-thiol ($N_4$): Hòa tan 2,9 g muối $N_4'$ trong nước, thêm 2,5 ml hydrazine hydrate 50% và đun hồi lưu 4 giờ. Sau khi làm nguội, acid hóa dung dịch bằng acid acetic đến pH 6-7, giữ lạnh để sản phẩm kết tủa hoàn toàn. Thu được 1,1 g chất rắn màu trắng, hiệu suất đạt 21%, nhiệt độ nóng chảy 197 - 198 °C.
• Quy trình tổng hợp các dẫn xuất thiadiazepine ($N_5, N_6, N_7$): Thực hiện phản ứng ngưng tụ giữa $N_4$ (0,268 g; 0,001 mol) và 0,001 mol dẫn xuất 2-chloroquinoline-3-carbaldehyde tương ứng có mặt 0,082 g natri acetate trong 50 ml ethanol, đun hồi lưu trong 8 giờ. Kết tinh lại sản phẩm trong hệ dung môi 1,4-dioxane và ethanol (tỉ lệ thể tích 1:1):
  • Tổng hợp $N_5$ (dẫn xuất không thế, X = -H): Dùng 0,191 g 2-chloroquinoline-3-carbaldehyde; thu được 0,105 g chất rắn màu vàng, nhiệt độ nóng chảy 237 °C.
  • Tổng hợp $N_6$ (dẫn xuất thế clo, X = -Cl): Dùng 0,226 g 2,6-dichloroquinoline-3-carbaldehyde; thu được 0,126 g chất rắn màu vàng nâu, hiệu suất đạt 30%, nhiệt độ nóng chảy 240 °C.
  • Tổng hợp $N_7$ (dẫn xuất thế methyl, X = $-\text{CH}_3$): Dùng 0,205 g 2-chloro-6-methylquinoline-3-carbaldehyde; thu được 0,092 g chất rắn màu vàng, hiệu suất đạt 22%, nhiệt độ nóng chảy 245 °C.

Chương III: Kết quả và thảo luận

Chương III tập trung phân tích cơ chế phản ứng, đối chiếu dữ liệu phổ nghiệm và đánh giá hoạt tính sinh học:

• Cơ chế hình thành dị vòng pyrimidine $N_1$: Phản ứng trải qua hai giai đoạn gồm cộng hợp nucleophile của hai nguyên tử nitơ trên thiourea vào hai nhóm carbonyl của acetylacetone, tiếp theo là giai đoạn tách loại hai phân tử nước để đóng vòng thơm. Phổ IR của $N_1$ xuất hiện dải hấp thụ tù rộng trong vùng 2548 - 3188 $\text{cm}^{-1}$ đặc trưng cho liên kết S-H và N-H tham gia liên kết hydro mạnh, chứng minh cân bằng tautomer thiol-thione; các pic 3034 $\text{cm}^{-1}$, 2914 $\text{cm}^{-1}$, 1624 $\text{cm}^{-1}$ và 1570 $\text{cm}^{-1}$ đặc trưng cho dao động khung vòng và liên kết C=C, C=N.
• Cơ chế phản ứng $S$-alkyl hóa tạo $N_2$: Phản ứng xảy ra theo cơ chế thế nucleophile lưỡng phân tử ($S_N2$) giữa tác nhân nucleophile là anion 4,6-dimethylpyrimidine-2-thiolate và ethyl chloroacetate. Tác giả luận giải việc sử dụng $\text{K}_2\text{CO}_3$ thay cho $\text{Na}_2\text{CO}_3$ là do cation $\text{K}^+$ có bán kính ion lớn hơn $\text{Na}^+$, mật độ điện tích thấp hơn khiến lực liên kết với anion thiolate yếu hơn, tạo điều kiện thuận lợi cho sự phân ly ion và làm tăng nồng độ tác nhân nucleophile tự do. Đồng thời, dung môi aprotic acetone được lựa chọn nhằm hạn chế tối đa quá trình thủy phân ester.
• Cơ chế phản ứng tạo hydrazide $N_3$ và bằng chứng phổ: Phản ứng diễn ra theo cơ chế cộng nucleophile ($A_N$) tương tự phản ứng điều chế amide, trong đó hydrazine tấn công carbon carbonyl và loại bỏ anion ethoxide. Trên phổ IR của $N_3$, xuất hiện hai pic hấp thụ nhọn ở 3277 $\text{cm}^{-1}$ và 3161 $\text{cm}^{-1}$ của nhóm -$\text{NH}-\text{NH}_2$, pic hấp thụ mạnh ở 1690 $\text{cm}^{-1}$ của liên kết C=O trong nhóm hydrazide, cùng các pic dao động C-H thơm ở 2999 $\text{cm}^{-1}$, C-H no ở 2911 và 2870 $\text{cm}^{-1}$, và liên kết C=C/C=N ở 1586, 1537 $\text{cm}^{-1}$.
• Cơ chế đóng vòng triazole $N_4$ và bằng chứng phổ: Phản ứng của hydrazide $N_3$ với $\text{CS}_2$ trong môi trường kiềm tạo muối dithiocarbazate trung gian; khi đun hồi lưu với hydrazine hydrate, phân tử trải qua quá trình thế nucleophile nội phân tử và tách loại $\text{H}_2\text{S}$ để khép vòng triazole. Phổ IR của $N_4$ ghi nhận sự biến mất hoàn toàn của pic hấp thụ C=O ở 1690 $\text{cm}^{-1}$, xuất hiện vân hấp thụ dao động S-H ở 2773 $\text{cm}^{-1}$, vân N-H ở 3238 và 3120 $\text{cm}^{-1}$, cùng các pic đặc trưng cho C-H thơm (3053 $\text{cm}^{-1}$) và C-H no (2951 $\text{cm}^{-1}$).
• Cơ chế đóng vòng tạo dị vòng thiadiazepine ($N_5, N_6, N_7$): Phản ứng diễn ra qua hai giai đoạn liên tiếp: nhóm mercapto (-SH) trên vòng triazole thực hiện phản ứng thế nucleophile tách nguyên tử clo ở vị trí số 2 của nhân quinoline, đồng thời nhóm amino (-$\text{NH}_2$) ngưng tụ với nhóm carbonyl (-CHO) ở vị trí số 3, tách loại một phân tử nước để đóng vòng dị thể 7 cạnh ngưng tụ. Xúc tác natri acetate đóng vai trò bẫy acid trung hòa $\text{HCl}$ sinh ra trong phản ứng. Cấu trúc các sản phẩm được phân tích và xác nhận thông qua phổ IR, phổ $^1\text{H-NMR}$ và khảo sát hoạt tính kháng khuẩn trên hai chủng vi khuẩn.

Chương IV: Kết luận và đề xuất

Tóm tắt toàn bộ chuỗi thực nghiệm đã hoàn thành: thiết lập thành công quy trình điều chế các hợp chất trung gian và tổng hợp được ba dẫn xuất thiadiazepine mới. Chương này cũng đề xuất phương hướng nghiên cứu tiếp theo nhằm nâng cao hiệu suất các bước phản ứng còn thấp và mở rộng phạm vi thử nghiệm sinh học.

---

Kết quả và đóng góp

Bảng tổng hợp tính chất vật lý và hiệu suất các hợp chất tổng hợp

Dưới đây là bảng tổng hợp các thông số thực nghiệm, tính chất cảm quan, nhiệt độ nóng chảy và hiệu suất của các hợp chất trong quy trình tổng hợp:

Ký hiệu hợp chất	Tên hóa học / Cấu trúc đặc trưng	Trạng thái, màu sắc	Dung môi kết tinh	Nhiệt độ nóng chảy (°C)	Hiệu suất tổng hợp (%)
$N_1$	4,6-dimethylpyrimidin-2-thiol	Tinh thể hình kim, màu vàng sáng	Nước	213 (TLTK: 212-214)	76%
Ethyl chloroacetate	$\text{ClCH}_2\text{COOC}_2\text{H}_5$	Chất lỏng, không màu	Chưng cất phân đoạn	Sôi ở 142 - 144	Đạt 47,96 g
$N_2$	Ethyl [(4,6-dimethylpyrimidin-2-yl)sulfanyl]acetate	Chất lỏng sánh, màu vàng	—	—	Đạt 9,05 g
$N_3$	2-[(4,6-dimethylpyrimidin-2-yl)sulfanyl]acetohydrazide	Dạng bột, màu trắng	Ethanol	168 - 169 (TLTK: 167-168)	63%
$N_4'$	Muối kali thiosemicarbazate	Chất rắn, màu vàng nhạt	—	Dễ chảy rữa	Đạt 2,9 g
$N_4$	4-amino-5-{[(4,6-dimethylpyrimidin-2-yl)sulfanyl]methyl}-1,2,4-triazole-3-thiol	Chất rắn, màu trắng	Ethanol	197 - 198 (TLTK: 197-198)	21%
$N_5$	Dẫn xuất thiadiazepine (X = -H)	Chất rắn, màu vàng	1,4-dioxane : ethanol (1:1)	237	Đạt 0,105 g
$N_6$	Dẫn xuất thiadiazepine (X = -Cl)	Chất rắn, màu vàng nâu	1,4-dioxane : ethanol (1:1)	240	30%
$N_7$	Dẫn xuất thiadiazepine (X = $-\text{CH}_3$)	Chất rắn, màu vàng	1,4-dioxane : ethanol (1:1)	245	22%

Đóng góp học thuật và thực nghiệm của đề tài

1. Cải tiến quy trình tổng hợp 4,6-dimethylpyrimidin-2-thiol ($N_1$): Khóa luận đã áp dụng hiệu quả cải tiến kỹ thuật bằng việc bổ sung xúc tác rắn $\text{Al}_2\text{O}_3$ và sử dụng $\text{K}_2\text{CO}_3$ rắn để trung hòa muối hydrochloride. Giải pháp này giúp rút ngắn thời gian phản ứng từ nhiều ngày (theo các quy trình cũ) xuống còn 2 giờ, tránh hiện tượng quá nhiệt phân hủy sản phẩm và nâng hiệu suất lên 76%.
2. Tổng hợp thành công các dẫn xuất dị vòng mới: Đã xây dựng hoàn chỉnh chuỗi phản ứng 5 giai đoạn, tổng hợp thành công dẫn xuất trung gian quan trọng 4-amino-1,2,4-triazole-3-thiol mang cầu nối sulfanylmethyl gắn nhân pyrimidine ($N_4$).
3. Chuyển hóa tạo khung đa dị vòng ngưng tụ: Thực hiện thành công phản ứng ngưng tụ đóng vòng giữa hợp chất $N_4$ với ba dẫn xuất khác nhau của 2-chloroquinoline-3-carbaldehyde, tạo ra ba hợp chất mới chứa đồng thời 4 dị vòng: pyrimidine, 1,2,4-triazole, 1,3,4-thiadiazepine và quinoline ($N_5, N_6, N_7$).
4. Xác lập hệ thống dữ liệu phổ nghiệm: Cung cấp đầy đủ các giá trị phổ IR và phổ cộng hưởng từ proton ($^1\text{H-NMR}$), làm sáng tỏ các dịch chuyển hóa học đặc trưng và chứng minh sự tồn tại của hiện tượng hỗ biến tautomer trên các dị vòng chứa lưu huỳnh và nitơ.

---

Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp

Khóa luận ghi nhận một số hạn chế gắn liền với điều kiện thực nghiệm:

• Hiệu suất một số phản ứng còn thấp: Giai đoạn đóng vòng tạo triazole $N_4$ đạt hiệu suất tương đối thấp (21%), nguyên nhân do hydrazine dễ bay hơi ở nhiệt độ cao và hiện tượng mất mát sản phẩm trong quá trình acid hóa dung dịch do sản phẩm chứa cả nhóm -$\text{NH}_2$ lẫn -SH đều tan một phần trong môi trường acid hoặc base dư. Phản ứng đóng vòng thiadiazepine ($N_6$ đạt 30%, $N_7$ đạt 22%) cũng cho hiệu suất hạn chế do dung môi và nhiệt độ hồi lưu thông thường chưa tối ưu hóa hoàn toàn quá trình ngưng tụ đóng vòng 7 cạnh.
• Phạm vi khảo sát hoạt tính sinh học: Việc thử nghiệm sinh học mới dừng lại ở mức độ thăm dò sơ bộ trên 2 chủng vi khuẩn thông thường (E. coli và B. subtilis) bằng phương pháp khuếch tán giếng thạch ở nồng độ cố định (1%), chưa xác định được nồng độ ức chế tối thiểu (MIC), và chưa tiến hành thử nghiệm hoạt tính kháng nấm hay kháng virus như các định hướng dược lý đã nêu ở phần tổng quan.

Hướng nghiên cứu tiếp theo:

• Nghiên cứu tối ưu hóa các thông số phản ứng đóng vòng (dung môi, tỉ lệ tác chất, xúc tác base, hoặc áp dụng chiếu xạ vi sóng) để nâng cao hiệu suất tổng hợp hợp chất $N_4$ và các dẫn xuất thiadiazepine.
• Mở rộng tổng hợp các dẫn xuất mới của thiadiazepine bằng cách sử dụng các dẫn xuất 2-chloroquinoline-3-carbaldehyde mang các nhóm thế khác trên vòng benzen của nhân quinoline (như nhóm methoxy, nhóm nitro, hoặc halogen khác).
• Mở rộng quy mô và phạm vi thử nghiệm hoạt tính sinh học trên nhiều chủng vi khuẩn Gram âm, Gram dương, các chủng vi nấm gây bệnh (Candida albicans, Aspergillus niger), cũng như thử nghiệm độc tính tế bào in vitro.

---

Giá trị tham khảo

Tài liệu khóa luận có giá trị tham khảo thiết thực đối với:

• Sinh viên, học viên cao học và cán bộ nghiên cứu ngành Hóa học, Hóa hữu cơ, Hóa dược và Dược học: Cung cấp quy trình chi tiết từng bước tổng hợp các hợp chất đa dị vòng phức tạp, kỹ thuật xử lý phản ứng nhiều giai đoạn và các biện pháp cô lập sản phẩm rắn.
• Tham khảo về kỹ thuật phân tích phổ: Là tài liệu tham khảo cụ thể về cách phân tích và giải thích phổ hồng ngoại (IR) đối với các hợp chất có cân bằng hỗ biến thiol/thione, sự biến mất của nhóm C=O khi đóng vòng triazole, và cách nhận diện các pic dao động C-H thơm, C-H no, C=C, C=N.
• Tham khảo về kinh nghiệm thực nghiệm: Cung cấp các lưu ý thực tế quan trọng như việc lựa chọn cation $\text{K}^+$ thay cho $\text{Na}^+$ trong phản ứng thế nucleophile của ion thiolate, việc lựa chọn dung môi acetone aprotic để tránh thủy phân ester, và kỹ thuật chưng cất đẳng sôi lôi cuốn nước bằng benzene trong phản ứng ester hóa.

---

Câu hỏi thường gặp

1. Tại sao trong phản ứng tổng hợp 4,6-dimethylpyrimidin-2-thiol ($N_1$), tác giả lại bổ sung xúc tác $\text{Al}_2\text{O}_3$ và dùng $\text{K}_2\text{CO}_3$ rắn để trung hòa?

Trong các phương pháp kinh điển, phản ứng ngưng tụ giữa thiourea và hợp chất 1,3-dicarbonyl đòi hỏi thời gian kéo dài (có tài liệu lên tới 16 ngày). Việc bổ sung chất xúc tác rắn $\text{Al}_2\text{O}_3$ giúp rút ngắn thời gian phản ứng xuống còn 2 giờ và nâng cao hiệu suất. Việc sử dụng $\text{K}_2\text{CO}_3$ dạng bột rắn để trung hòa muối hydrochloride thay vì dùng dung dịch $\text{KOH}$ hay $\text{NaOH}$ đặc là nhằm hạn chế hiện tượng phản ứng tỏa nhiệt quá mạnh làm biến tính và phân hủy sản phẩm.

2. Vì sao trong phản ứng tổng hợp hợp chất $N_2$, tác giả chọn base $\text{K}_2\text{CO}_3$ và dung môi acetone?

Tác giả chọn $\text{K}_2\text{CO}_3$ thay cho $\text{Na}_2\text{CO}_3$ vì ion $\text{K}^+$ có bán kính nguyên tử lớn hơn $\text{Na}^+$, mật độ điện tích bề mặt nhỏ hơn khiến liên kết ion giữa $\text{K}^+$ và anion 4,6-dimethylpyrimidine-2-thiolate kém bền, dễ phân ly hoàn toàn và làm tăng nồng độ tác nhân nucleophile trong dung dịch. Dung môi acetone (một dung môi aprotic phân cực) được chọn vì không có proton tự do làm solvat hóa anion thiolate, tạo điều kiện thuận lợi cho phản ứng thế $S_N2$, đồng thời tránh môi trường kiềm trong nước gây phản ứng thủy phân làm tiêu hao ester nguyên liệu và sản phẩm.

3. Dấu hiệu thực nghiệm nào trên phổ IR chứng minh phản ứng đóng vòng triazole tạo $N_4$ từ hydrazide $N_3$ đã diễn ra thành công?

Dấu hiệu quyết định là sự biến mất hoàn toàn của pic hấp thụ đặc trưng cho liên kết carbonyl C=O ở tần số 1690 $\text{cm}^{-1}$ (vốn xuất hiện rất mạnh trên phổ IR của tiền chất hydrazide $N_3$), đồng thời xuất hiện pic hấp thụ mới ở tần số 2773 $\text{cm}^{-1}$ (cường độ trung bình) đặc trưng cho dao động hóa trị của nhóm -SH, cùng hai pic dao động hóa trị của nhóm N-H ở 3238 và 3120 $\text{cm}^{-1}$.

4. Ba dẫn xuất chứa dị vòng thiadiazepine ($N_5, N_6, N_7$) được tổng hợp từ các tác chất nào và có đặc điểm gì khác nhau?

Cả ba dẫn xuất đều được tổng hợp từ phản ứng ngưng tụ giữa 4-amino-5-{[(4,6-dimethylpyrimidin-2-yl)sulfanyl]methyl}-1,2,4-triazole-3-thiol ($N_4$) với các dẫn xuất khác nhau của 2-chloroquinoline-3-carbaldehyde trong ethanol có mặt natri acetate:

• Hợp chất $N_5$: Sử dụng 2-chloroquinoline-3-carbaldehyde không thế (X = -H), sản phẩm có nhiệt độ nóng chảy 237 °C.
• Hợp chất $N_6$: Sử dụng 2,6-dichloroquinoline-3-carbaldehyde (X = -Cl ở vị trí số 6 của nhân quinoline), sản phẩm có nhiệt độ nóng chảy 240 °C, hiệu suất 30%.
• Hợp chất $N_7$: Sử dụng 2-chloro-6-methylquinoline-3-carbaldehyde (X = $-\text{CH}_3$ ở vị trí số 6), sản phẩm có nhiệt độ nóng chảy 245 °C, hiệu suất 22%.

5. Phương pháp khảo sát hoạt tính kháng khuẩn của các hợp chất thiadiazepine được thực hiện như thế nào và trên các đối tượng vi khuẩn nào?

Hoạt tính kháng khuẩn được khảo sát tại Phòng thí nghiệm Vi sinh, Khoa Sinh học, Trường Đại học Sư phạm Thành phố Hồ Chí Minh bằng phương pháp khuếch tán giếng thạch trên môi trường MPA. Hai chủng vi khuẩn thử nghiệm là vi khuẩn Gram âm Escherichia coli và vi khuẩn Gram dương Bacillus subtilis. Dung dịch chất thử nồng độ 1% với thể tích 0,1 ml được nạp vào giếng khoan trên đĩa petri, giữ lạnh từ 4 đến 8 giờ để chất khuếch tán vào thạch, sau đó ủ ở nhiệt độ phòng trong 12 giờ trước khi đánh giá đường kính vòng ức chế vi khuẩn.

---

Kết luận

Khóa luận tốt nghiệp của tác giả Nguyễn Thị Thục Oanh đã xây dựng thành công quy trình thực nghiệm đa bước để tổng hợp hợp chất trung gian 4-amino-5-{[(4,6-dimethylpyrimidin-2-yl)sulfanyl]methyl}-1,2,4-triazole-3-thiol từ các tiền chất ban đầu dễ tìm. Từ hợp chất trung gian này, tác giả đã tiến hành chuyển hóa thành công với các dẫn xuất của 2-chloroquinoline-3-carbaldehyde để tạo ra ba hợp chất mới chứa hệ đa dị vòng ngưng tụ phức hợp pyrimidine-triazole-thiadiazepine-quinoline ($N_5, N_6, N_7$). Cấu trúc của các sản phẩm tổng hợp được xác định và minh chứng thông qua việc đo nhiệt độ nóng chảy, phân tích phổ hồng ngoại (IR) và phổ cộng hưởng từ hạt nhân ($^1\text{H-NMR}$), đồng thời bước đầu thăm dò hoạt tính kháng khuẩn đối với các chủng vi sinh vật kiểm định.

Trích đoạn nội dung tài liệu

LỜI MỞ ĐẦU Cùng với sự phát triển của hóa học hữu cơ nói chung, từ lâu các hợp chat di vòng đã được nghiên cứu và ứng dụng trong nhiều ngành khoa học kỹ thuật, mang lại nhiều lợi ích cho con người. Nhiều công trình nghiên cứu đã được công bỗ chứng tỏ sự quan tâm của các nhà khoa học đổi với hợp chất dị vòng. Nhờ đó ma các hợp chất đị vòng ngày càng hiện điện nhiều hơn trong các lĩnh vực của đời sông, góp phan cải thiện chất lượng cuộc sông không ngừng tốt đẹp hon. Các dẫn xuất chứa dị vòng pyrimidine là những hợp chất quan trọng giữ vai trò trong quá trình chuyên hóa sinh học trong cơ thể người.

Bên cạnh đó, dj vòng pyrimidine còn thê hiện khả nang kháng nam, vi khuân, điều trị ung thư, hạ sốt. Các dẫn xuất của 4-amino-1,2,4-triazole-3-thiol/thione thẻ biện nhiều đặc tinh sinh học với phô rộng. kháng được nhiều loại nam, vi khuân: có kha năng chống viêm, kích thích sinh trưởng. Các dẫn xuất chứa dj vòng 1.4-thiadiazepine đã thé hiện tiềm năng to lớn đối ngành y học với nhiều đặc tính sinh học quý báu, kháng mạnh với nhiều loại vi trùng, nắm.

Ngoài ra, đị vòng này còn thẻ hiện nhiều đặc tính được lí, là một thành phan quan trọng dé điều chế những loại thuốc chống những căn bệnh nguy hiểm: chống HIV, chống co giật, kháng siêu vi, kháng u, chống loạn nhịp tim, chống tram cảm, an than. Vì những đặc tính sinh học quý báu kẻ trên chúng tôi chọn đẻ tài “Téng hợp và chuyên hóa 4-amino-5-{[(4.6-dimcthylpyrimidine-2-y])sunfanyl]methyl}-1.4- triazole-3-thio]l” Mục tiêu đề tài: 1. Tiến hành tông hợp hợp chất 4-amino-5-{[(4.6-dimethylpyrimidine-2- y])sunfanyl]methyl)-1,2,4-triazole-3-thiol.6-dimethylpyrimidine-2- yl)sunfanyl]methyl)-1,2,4-triazole-3-thiol với các dan xuất 2-chloroquinoline-3- carbandehyde dé tạo thành các dẫn xuất chứa dị vòng thiadiazepine. Xác định tính chất vật lý và phân tích cấu trúc phân tử bằng các phương pháp phỏ IR, 'H-NMR của các hợp chat đã tông hợp.

Thăm đò hoạt tính sinh học của các hợp chất chứa di vòng thiadiazepine đã tông hợp được. Cau tao Khi thay the hai nhóm CHở vị trí số 1 và số 3 trong phân tử benzene bang các nguyên tử N ta được đị vòng pyrimidin: Pyrimidine đơn giản nhất có công thức phân tử: C;H;N; và có công thức cầu tạo: Pyrimidine là một trong ba đồng phân diazine-piridazine, pyrimidine và pirazine. Pyrimidine than gia vào các hợp chat giữ vai trò quan trọng trong quá trình chuyên hóa sinh học. Nó cũng là bộ khung của phân tử uracil, thymine và cytosine.

Những phân tử này nằm trong thành phan các nucleotide và acid nucleic. Tính đối xứng phân tir, độ dài và góc của các liên kết, mật độ electron trên mỗi nguyên tử trong dj vòng pyrimidine thay đôi nhiều so với vòng benzene. Tuy nhiên, trong dj vòng pyrimidine vẫn có trục đối xửng qua hai nguyên tử C số 2 và số 5 (trục đối xứng 2,5). Phân tử 4,6-dimethylpyrimidine cũng vẫn chứa trục đối xứng 2,5.

Phân tử pyrimidine có chứa hệ thông 6 electron œ trong vòng, nhưng được phân bó không đều trên các đình, các giá trị về độ dài các liên kết C-C và C-N, góc hóa trị và mật độ electron trên các nguyên tử C va N như sau [23]: 4 3 136A N N 5‹ bã 138A9 133A° 6=N 1 141A° AM135A° Trục đôi xứng 2,5 Đô dài các liên kết 123,19 vI15° 40,054 0/095 1 Ins > 207 90001 ` 40,075 123,19 115° +0054 N DONS Góc liên kết Mật độ electron Trên phô từ ngoại của vòng pyrimidine có hai cực đại hap thụ tại các bước sóng 243 và 298nm [35]. Trên phd hồng ngoại. pic đặc trưng cho vòng pyrimidine thường xuất hiện ở 1570, 1467, 1402cm'”. Trong khí đó, trên phô cộng hưởng từ hạt nhân giá trị độ chuyên dịch hóa học (Š, ppm) của các proton va carbon như sau [16]: SỐ —N 564 nid 392 Lá lo 867 15608 Độ chụy én định hán thạc Độ chuyền dich hóa học của `.

các nguyên tử cacbon của các proton VỀ mặt cấu trúc, pyrimidine giống pyridine nên có nhiều tính chất giống pyridine nhưng do sự hiện diện của hai di tố âm điện nên phân tử có tính phân cực hơn pyridine. Chăng hạn, pyrimidine có momen lưỡng cực là 2.42D (so với momen lưỡng cực của pyridine là 2,2D) có câu trúc cộng hưởng như sau: ` ° R ® ¬® ZA 2:jp CP LJ— I ở, SASSh | N N 8 N 5 NỈ ` © 3 Từ các công thức cộng hưởng trên, chúng ta thay rằng sự thé electrophile xảy ra ở vi trí số 5 do vi trí số 5 có mật độ e cao. Một số phương pháp tong hợp di vòng pyrimidine Phương pháp được ứng dụng thông thường và phô biến trong quá trình tông hợp vòng pyrimidine là cho nóng chảy hỗn hợp của hai cấu phần sau: một hợp phần chứa bộ khung ba nguyên tử carbon, thường là hợp chất 1,3-dicarbonyl như Ø- dialdehyde, Ø-keto ester, /-keto nitrile hay ester của acid malonic. Hợp phan thứ hai là các hợp chất kiểu diamine (chứa nhóm —N-C-N ) như urea, thiourea, amidine hay guanidine [17] GOOH | H OH Hạ H,SO, d há | NH,-CO-NH, | -H,0,-CO, —————— non H,SO,, 90°C, -H,0 N ke H 55% acid malic acid fromy] acetic cl uracil ay H,/Pd-C | _PO— C _, —————> 6 cl COOEt Z HN HƯƠNG 3EIOH NH POCI, = H, & CEO — — — — *> | a = HN Ñ ci ` Ci H OH H,0,-CH.OH| , A ou Hạ \ HơZ So elylacetoacetate Tông hợp vòng pyrimidine theo phương pháp nay bao gồm hai giai đoạn: cộng hop nucleophile và tach nước (hay ancol).

Trong da số các trường hợp, sự liên tục giữa hai giai đoạn không được xác định một cách chính xác. Riêng trường hợp sự tương tác của dialdehyde với urea là ngoại lệ: ở đây có thể tách ra được chất trung gian tạo thành do kết qua của một phán ứng ngưng ty [17]. 6ŒC = oe Aor LA. - Hy Gan day, dựa trên phương pháp nay người ta đề nghị một cách tông hợp pyrimidine không chứa nhóm thé rat đơn giản và thuận tiện theo sơ đô đưới đây [17].

a“ S ws Phuong pháp thứ hai dùng tông hợp vòng pyrimidine là sự tương tác của hop chất 8 -dicarbonyl với formamide ở nhiệt độ cao{ 17]: CH=CH-CH;(OC;H,; + T180-190°C, 2h 2NH,CHO _HCOONH/H,O _ S Ai Theo phương pháp nay cho phép nhận được vòng pyrimidine không chứa nhóm thế ở vị trí 2. Nhung cơ chế ctia phản ứng này hoàn toàn không rõ ràng. Các dan xuất sulfanyl của pyrimidine Dẫn xuất sulfanyl của vòng pyrimidine là một trong các dẫn xuất quan trọng do khả năng tạo phức tốt với nhiều ion kim loại, có khá nhiều phương pháp đề tông hợp dẫn xuất này. Hiện tượng tautomer hóa doi với các dẫn xuất sulfanyl cũng là van dé được nhiều nhà nghiên cứu quan tâm.

Stoyanov đã nghiên cứu quá trình tautomer hóa của 2-sulfanylpyrimidine. Trong đó, tác giả đã nghiên cứu tính chất phổ của các dang tautomer, Đồng thời cũng nghiên cứu sự ảnh hưởng của dung môi (ethanol, nước và dioxane), ảnh hưởng của nhiệt độ. quá trình cô cạn cũng như bức xạ của ánh sáng mặt trời tới cân bằng tautomer [32]. Năm 2003, Raul Martos đã nghiên cứu quá tinh tautomer hóa của 2-sulfanyl-4,6- dimethylpyrimidine nhờ lý thuyết lượng tử.

Kết quả tính toán khá phù hợp với số liệu mà các tác gia trước đó đưa ra [31]. Masoud đã nghiên cứu ảnh hưởng của pH đên quá trình ion hóa của phân tử [11]: HC Hc H.C Ph Se Tp ee atte > —NCN —N „ —N \ ma ae SH „ Hc ih e.C Trong số các phương pháp điều chế dẫn xuất sulfanyl của pyrimidine, phương pháp tông hợp đi từ thiourea với hợp phần 1,3-dicarbonyl có thuận lợi vì các nguyên liệu ban dau dễ kiếm, tương đối bền vững. Tuy nhiên, theo tài liệu mà các tác giả đã nêu chúng tôi thấy về phương pháp có một số hạn chế đó là: thời gian phản ứng khá lâu (tài liệu [27] thực hiện phan ứng trong 16 ngày), khi chuyển từ muỗi chlorohydrate sang dang tự do nếu dùng KOH (hoặc NaOH) ran sẽ làm biến chất sản phẩm do phản ứng tỏa nhiệt mạnh. Theo tài liệu [35], các tác giả Trần Quốc Sơn và Phạm Quốc Toản đã cải tiến bằng cách sử dụng xúc tác AlạO; và dùng K,CO, ran dé trung hòa HCI khi chuyên hóa từ dang muối sang dạng tự do nhằm làm giảm thời gian phản ứng va tăng hiệu suất.

Vì vậy, đây là phương pháp được chọn khi thực hiện tổng hợp 4,6-dimethypyrimidine-2-thiol trong quá trình thực nghiệm. Tính chất hóa học Pyrimidine có tính base yếu do ảnh hưởng hút electron của của dj tổ thứ hai trong vòng. Trong dung dich acid, di vòng pyrimidine bị proton hóa. (5 (4 La TL Vòng pyrimidine tác dụng với tác nhân alkyl hóa dé tạo mudi base nitơ bậc bốn.

phan ứng phụ thuộc khá nhiều vào hiệu ứng electron của các nhóm thé của phân tử. NH, NH, SN C,H,OCH,CH,OH | hờ | a + Ci ———_—> 100C,6@h (R=CH,, Ch n7 R @ nA R b ° 1. Phản ứng oxi hóa Dị vòng pyrimidine khá ben vững với tic dung của các chat oxi hóa. Tuy nhiên, đưới tác dụng của các chất oxi hóa manh nó có thẻ chuyên thành mono- hoặc di-N- oxide./CH,OH Tel SN.

H,C: ae fe) i x ec 7 CH, Qe Phan ứng của N-oxide pyrimidine rat giống với các phan ứng của N-oxide pyridine hay N-oxide quinoline. Phản ứng thé electrophile (Sz) Trong phan ứng thé electrophile (Sg), kha năng phản ứng của pyrimidine kém hơn pyridine va nhất là so với benzene. Nguyên nhân do sự có mặt của hai nguyên tử N lai hóa sp’, Nhưng nếu trên vòng có gắn các nhóm hoạt hóa mạnh như hydroxy hay amino thì lúc đó có thê thực hiện sự thế electrophile. o ou tr ON | i SN HNO¿/CH;COOH NH.

HO ne I H;C NZ on H. Phan ứng thé nucleophile (Sx) Phan ứng nucleophile có thé xảy ra ở các vị tri ortho hay para đỗi với di tổ nitơ trong vòng. Nhưng các dit kiện thực nghiệm cho thay sự thé nucleophile các nguyên tử halogen liên kết trực tiếp với vòng pyrimidine ở vị trí para dễ dàng hơn ở vị trí ortho. cl NH, (Sản phẩm thé Z`N ZZ^N P pe + NaNH, ——» ye ở vị trí số 4) Svar Sy7 cl là chủ yếu) Các nguyên tử halogen, nhóm methylsulfonyl gắn vào các vị trí 2 và 4 dé dang được thay thé bởi các tác nhân nucleophile.

cl OCH, Z`N CH,OH ZZN | + CH,ONa __7* y | Sy 1 20°C Sy Cl Hydro của nhóm methyl có trên vòng pyrimidine ở các vi tri 2 va 4 có tính acid và nhóm này dé ngưng tụ với các chất có nhóm carbonyl.C H;C ape + ZnCI CH,CHO ———2-» >a we Sy CH, Sy 7S CHECH-C,H, 1. Hoạt tinh sinh học của vòng pyrimidine Vòng pyrimidine có trong thành phan của nhiều hợp chất thiên nhiên, đặc biệt nó tham gia vào thành phân các hệ thong hai vòng loại purine và pteridine.