Tổng hợp và hoạt tính gây độc tế bào của các dẫn xuất dibenzo-1,7-dioxa-4,11-diazacyclotetradecine

Khám phá hoạt tính gây độc tế bào của các dẫn xuất dị vòng dibenzo 1 7 dioxa4 11 diazacyclotetradecine trong luận văn thạc sĩ này.

• Tác giả: Nguyễn Tiến Đạt
• Người hướng dẫn: PGS.TS Lê Tuấn Anh
• Trường học: Đại học Quốc gia Hà Nội
• Chuyên ngành: Hóa Hữu cơ
• Đề tài: Tổng hợp và hoạt tính gây độc tế bào của các dẫn xuất dibenzo-1,7-dioxa-4,11-diazacyclotetradecine
• Loại tài liệu: luận văn thạc sĩ
• Năm xuất bản: 2020
• Địa điểm: Hà Nội

Mục lục chi tiết

• LỜI CẢM ƠN
• MỞ ĐẦU
• 1. CHƯƠNG 1: Khái niệm chung
• 1.1. Crown ether
• 1.2. Một số phương pháp căn bản tổng hợp crown ethers
• 1.3. Azacrown ether
• 1.4. Một trong số các con đường tổng hợp azacrown ether
• 1.5. Quy trình điều chế Fe3O4 SiO2 / aza-Crown ete-Cu (ІІ)
• 1.6. Crownophane
• 1.7. Crownopyridinophanes
• 1.8. Podand
• 1.9. Thiapodand
• 2. CHƯƠNG II: Tổng hợp dẫn xuất
• 2.1. Tổng hợp dẫn xuất 1,5-dioxa-3-azapentane (3)
• 2.2. Tổng hợp podand 1,5-bis(1-phenoxy)-3-azapentane (5)
• 2.3. Tổng hợp podand 1,5-bis(1-naphthaloxy)-3-azapentane (7)
• 2.4. Tổng hợp 1,5-bis(2-formylphenthio)-3-oxapentane (10)
• 2.5. Tổng hợp 11-tosyl-22,24-diphenyl-8,14-dioxa-11,25-diaza-tetracyclo
• 2.6. Tổng hợp ethyl-23-oxo-11-tosyl-8,14-dioxa-11,25-diaza-tetracyclo
• 2.7. Tổng hợp 11-tosyl-22-methyl-8,14-dioxa-11,25-diaza-tetracyclo
• 2.8. Tổng hợp 11-tosyl-22-phenyl-8,14-dioxa-11,25-diaza-tetracyclo
• 2.9. Tổng hợp 15-tosyl-30,32-diphenyl-12,18-dioxa-15,33-diazahexacyclo
• 2.10. Tổng hợp ethyl 31-oxo-15-tosyl-12,18-dioxa-15,33-diazahexacyclo
• 2.11. Tổng hợp 23,25-diphenyl-7-oxa-4,10-dithia-2(2,6)-piperidina-1,3(1,2)- dibenzenacyclodecaphan-24-one (14a)
• 2.12. Tổng hợp 23-methyl-7-oxa-4,10-dithia-2(2,6)-piperidina-1,3(1,2)- dibenzenacyclodecaphan-24-one (14b)
• 2.13. Tổng hợp 23-phenyl-7-oxa-4,10-dithia-2(2,6)-piperidina-1,3(1,2)- dibenzenacyclodecaphan-24-one (14c)
• 2.14. Tổng hợp 23-isopropyl-7-oxa-4,10-dithia-2(2,6)-piperidina-1,3(1,2)- dibenzenacyclodecaphan-24-one (14d)
• 2.15. Khảo sát hoạt tính gây độc tế bào trên một số dòng tế bào ung thư
• 3. CHƯƠNG III: THẢO LUẬN KẾT QUẢ
• 3.1. Tổng hợp các dẫn xuất podand – tiền chất quan trọng trong tổng hợp các crown ether mới
• 3.2. Tổng hợp các dẫn xuất diazacrown ether trong điều kiện phản ứng đa tác nhân
• TÀI LIỆU THAM KHẢO
• DANH MỤC PHỔ
• DANH MỤC SƠ ĐỒ
• DANH MỤC BẢNG
• DANH MỤC HÌNH ẢNH
• DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT

Tóm tắt

I. Tổng quan về hoạt tính gây độc tế bào của dẫn xuất dibenzo

Hoạt tính gây độc tế bào của các hợp chất hóa học đang trở thành một lĩnh vực nghiên cứu quan trọng trong y học hiện đại. Các dẫn xuất dibenzo-1,7-dioxa-4,11-diazacyclotetradecine đã được chứng minh có khả năng ức chế sự phát triển của tế bào ung thư. Nghiên cứu này không chỉ giúp hiểu rõ hơn về cơ chế hoạt động của các hợp chất này mà còn mở ra hướng đi mới trong việc phát triển thuốc điều trị ung thư.

1.1. Khái niệm về dẫn xuất dibenzo và ứng dụng

Dẫn xuất dibenzo là các hợp chất hữu cơ có cấu trúc phức tạp, thường được sử dụng trong nghiên cứu hóa học và y học. Chúng có khả năng tương tác với các tế bào, từ đó thể hiện hoạt tính sinh học đáng kể.

1.2. Tầm quan trọng của hoạt tính gây độc tế bào

Hoạt tính gây độc tế bào là một yếu tố quan trọng trong việc phát triển các liệu pháp điều trị ung thư. Các hợp chất có khả năng tiêu diệt tế bào ung thư mà không gây hại cho tế bào khỏe mạnh là mục tiêu chính trong nghiên cứu.

II. Thách thức trong nghiên cứu hoạt tính gây độc tế bào

Mặc dù có nhiều nghiên cứu về hoạt tính gây độc tế bào của các dẫn xuất dibenzo, nhưng vẫn còn nhiều thách thức cần vượt qua. Việc xác định chính xác cơ chế hoạt động và tối ưu hóa cấu trúc hóa học để tăng cường hiệu quả điều trị là những vấn đề quan trọng.

2.1. Khó khăn trong việc xác định cơ chế hoạt động

Việc hiểu rõ cơ chế hoạt động của các dẫn xuất dibenzo là rất phức tạp. Nhiều yếu tố như cấu trúc hóa học, môi trường và loại tế bào đều ảnh hưởng đến hiệu quả của chúng.

2.2. Tối ưu hóa cấu trúc hóa học

Tối ưu hóa cấu trúc hóa học của các dẫn xuất dibenzo là một thách thức lớn. Cần có các phương pháp nghiên cứu hiện đại để cải thiện tính hiệu quả và giảm thiểu tác dụng phụ.

III. Phương pháp tổng hợp dẫn xuất dibenzo hiệu quả

Các phương pháp tổng hợp dẫn xuất dibenzo-1,7-dioxa-4,11-diazacyclotetradecine đang được nghiên cứu và phát triển. Phản ứng ngưng tụ đa tác nhân (MCRs) là một trong những phương pháp hiệu quả nhất, giúp tiết kiệm thời gian và chi phí.

3.1. Phản ứng ngưng tụ đa tác nhân MCRs

Phản ứng ngưng tụ đa tác nhân cho phép tổng hợp nhiều hợp chất trong một bước, giúp tăng hiệu suất và giảm thiểu chất thải. Đây là một phương pháp hứa hẹn trong tổng hợp hóa học.

3.2. Các phương pháp tổng hợp khác

Ngoài MCRs, còn có nhiều phương pháp tổng hợp khác như phản ứng ghép cặp và phản ứng thế nucleophile. Mỗi phương pháp đều có ưu điểm và nhược điểm riêng.

IV. Kết quả nghiên cứu hoạt tính gây độc tế bào

Nghiên cứu đã chỉ ra rằng các dẫn xuất dibenzo-1,7-dioxa-4,11-diazacyclotetradecine có hoạt tính gây độc tế bào mạnh trên nhiều dòng tế bào ung thư khác nhau. Kết quả này mở ra triển vọng cho việc phát triển các liệu pháp điều trị mới.

4.1. Kết quả khảo sát trên dòng tế bào ung thư

Các thử nghiệm cho thấy các dẫn xuất dibenzo có khả năng ức chế sự phát triển của tế bào ung thư gan Hep-G2 và tế bào ung thư vú MCF-7 với hiệu quả cao.

4.2. Đánh giá hoạt tính sinh học

Đánh giá hoạt tính sinh học của các dẫn xuất dibenzo cho thấy chúng có thể trở thành ứng viên tiềm năng trong điều trị ung thư, nhờ vào khả năng tiêu diệt tế bào ung thư mà không gây hại cho tế bào bình thường.

V. Kết luận và triển vọng tương lai

Nghiên cứu về hoạt tính gây độc tế bào của các dẫn xuất dibenzo-1,7-dioxa-4,11-diazacyclotetradecine đã mở ra nhiều cơ hội mới trong lĩnh vực điều trị ung thư. Tuy nhiên, cần tiếp tục nghiên cứu để tối ưu hóa cấu trúc và hiểu rõ hơn về cơ chế hoạt động.

5.1. Tương lai của nghiên cứu dẫn xuất dibenzo

Nghiên cứu trong tương lai sẽ tập trung vào việc phát triển các dẫn xuất mới với hoạt tính sinh học cao hơn và ít tác dụng phụ hơn, nhằm nâng cao hiệu quả điều trị.

5.2. Ứng dụng trong y học

Các dẫn xuất dibenzo có thể được ứng dụng rộng rãi trong y học, đặc biệt là trong việc phát triển các liệu pháp điều trị ung thư hiệu quả và an toàn hơn.

Nội dung chính

Tổng quan nghiên cứu

Trong những năm gần đây, hợp chất crown ether và các dẫn xuất azacrown ether đã thu hút sự quan tâm lớn trong lĩnh vực hóa học hữu cơ và dược học do khả năng tạo phức với ion kim loại và tiềm năng hoạt tính sinh học, đặc biệt là hoạt tính gây độc tế bào trên các dòng tế bào ung thư. Theo báo cáo của ngành, các hợp chất này thể hiện hiệu quả ức chế tế bào ung thư gan Hep-G2, ung thư phổi LU1, ung thư cơ vân tim RD, ung thư vú MCF-7, ung thư cổ tử cung FL và ung thư tiền liệt tuyến PC3. Mục tiêu nghiên cứu của luận văn là phát triển phương pháp tổng hợp các dẫn xuất dị vòng dibenzo-1,7-dioxa-4,11-diazacyclotetradecine mới bằng phản ứng ngưng tụ đa tác nhân (MCRs) và khảo sát hoạt tính gây độc tế bào của các sản phẩm thu được. Nghiên cứu được thực hiện trong giai đoạn 2018-2020 tại phòng thí nghiệm Hóa học Hữu cơ 2, Khoa Hóa học, Trường Đại học Khoa học Tự nhiên, Đại học Quốc gia Hà Nội. Kết quả nghiên cứu góp phần mở rộng kho hợp chất azacrown ether có hoạt tính sinh học, đồng thời cung cấp cơ sở khoa học cho phát triển thuốc chống ung thư dựa trên các dẫn xuất dị vòng.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Khung lý thuyết áp dụng

Luận văn dựa trên hai lý thuyết chính: lý thuyết về cấu trúc và tính chất của crown ether và azacrown ether trong hóa học siêu phân tử, cùng với mô hình phản ứng ngưng tụ đa tác nhân (MCRs) trong tổng hợp hữu cơ. Crown ether là các đại dị vòng polyether có khả năng tạo phức với ion kim loại, trong khi azacrown ether là dẫn xuất có nguyên tử nitrogen thay thế một hoặc nhiều nguyên tử oxygen, làm tăng tính chọn lọc và ái lực với các ion kim loại chuyển tiếp. Các khái niệm chính bao gồm:

• Crown ether và azacrown ether
• Phản ứng ngưng tụ đa tác nhân (MCRs)
• Dẫn xuất podand và thiapodand
• Dẫn xuất piperidone và các dẫn xuất dị vòng liên quan
• Hoạt tính sinh học gây độc tế bào trên các dòng ung thư

Phương pháp nghiên cứu

Nguồn dữ liệu chính là các hợp chất tổng hợp trong phòng thí nghiệm, được xác định cấu trúc bằng các phương pháp hóa lý hiện đại như phổ 1H-NMR, 13C-NMR, IR, HRMS và nhiễu xạ tia X đơn tinh thể (X-ray). Phương pháp tổng hợp chủ yếu sử dụng phản ứng ngưng tụ đa tác nhân, đặc biệt là biến đổi từ phản ứng Petrenko-Kritschenko và Soldatenkov để tạo các dẫn xuất diazacrown ether và azadithiacrown ether. Cỡ mẫu tổng hợp gồm nhiều dẫn xuất podand, crown ether và diazacrown ether với hiệu suất tổng hợp dao động từ 22% đến 75%. Hoạt tính gây độc tế bào được khảo sát trên 4 dòng tế bào ung thư: Hep-G2 (ung thư gan), LU-1 (ung thư phổi), MCF-7 (ung thư vú) và RD (ung thư cơ vân tim) bằng phương pháp đo khả năng sống sót tế bào (Cell Survival - CS) và xác định giá trị IC50. Thời gian nghiên cứu kéo dài khoảng 2 năm, từ tổng hợp đến đánh giá hoạt tính sinh học.

Kết quả nghiên cứu và thảo luận

Những phát hiện chính

1. Tổng hợp thành công các dẫn xuất podand và diazacrown ether mới:

   • Dẫn xuất podand 1,5-bis(1-phenoxy)-3-azapentane (5) thu được với hiệu suất 48%, podand 1,5-bis(1-naphthaloxy)-3-azapentane (7) đạt 47,7%, và dẫn xuất thiapodand (10) đạt 60%.
   • Các dẫn xuất diazacrown ether (12a, 12b, 12d) được tổng hợp với hiệu suất từ 52% đến 75%, trong đó dẫn xuất (12d) đạt hiệu suất cao nhất 75%.

2. Xác định cấu trúc chính xác bằng các phương pháp hóa lý:

   • Phổ 1H-NMR, 13C-NMR, IR, HRMS và nhiễu xạ tia X đơn tinh thể đã xác nhận cấu trúc các hợp chất tổng hợp, đảm bảo tính chính xác và độ tinh khiết của sản phẩm.

3. Hoạt tính gây độc tế bào trên các dòng ung thư:

   • Bốn mẫu azacrown ether (37b, 37c, 35a, 35b) thể hiện hoạt tính gây độc tế bào trên dòng RD (ung thư cơ vân tim) và Hep-G2 (ung thư gan) với giá trị IC50 dao động từ 3,79 đến >5,00 μg/mL.
   • Mẫu 35b có hoạt tính tốt nhất trên dòng Hep-G2 với IC50 là 3,79 μg/mL, trong khi các mẫu khác có hoạt tính yếu hơn hoặc không đáng kể trên dòng LU (ung thư phổi).

4. So sánh hiệu quả tổng hợp và hoạt tính sinh học:

   • Các dẫn xuất có hiệu suất tổng hợp cao hơn thường có hoạt tính sinh học tốt hơn, cho thấy mối liên hệ giữa cấu trúc hóa học và hiệu quả sinh học.

Thảo luận kết quả

Nguyên nhân của các phát hiện trên có thể giải thích bởi cấu trúc dị vòng nitrogen trong azacrown ether làm tăng khả năng tương tác với các mục tiêu sinh học trong tế bào ung thư, từ đó gây độc tế bào hiệu quả. So với các nghiên cứu trước đây, kết quả này phù hợp với báo cáo về hoạt tính sinh học của các dẫn xuất piperidone và azacrown ether có nhóm thế thơm tại vị trí 2, 3 và 6, làm tăng khả năng ức chế tế bào ung thư. Việc áp dụng phản ứng ngưng tụ đa tác nhân giúp tăng hiệu suất tổng hợp và đa dạng hóa cấu trúc sản phẩm, đồng thời giảm thời gian và chi phí nghiên cứu. Dữ liệu hoạt tính sinh học có thể được trình bày qua biểu đồ so sánh giá trị IC50 giữa các mẫu và dòng tế bào, giúp minh họa rõ ràng hiệu quả của từng hợp chất. Kết quả này có ý nghĩa quan trọng trong phát triển thuốc chống ung thư mới dựa trên các dẫn xuất azacrown ether.

Đề xuất và khuyến nghị

1. Mở rộng nghiên cứu tổng hợp các dẫn xuất azacrown ether đa dạng hơn:

   • Áp dụng phản ứng ngưng tụ đa tác nhân với các tiền chất khác nhau để tạo thư viện hợp chất phong phú, nhằm tăng khả năng tìm kiếm hợp chất có hoạt tính sinh học cao hơn.
   • Thời gian thực hiện: 1-2 năm, chủ thể: các nhóm nghiên cứu hóa học hữu cơ.

2. Khảo sát sâu hơn hoạt tính sinh học và cơ chế tác động:

   • Thực hiện các thử nghiệm in vitro và in vivo để đánh giá độc tính, cơ chế gây độc tế bào và tiềm năng ứng dụng lâm sàng của các dẫn xuất có hoạt tính cao.
   • Thời gian thực hiện: 2-3 năm, chủ thể: phòng thí nghiệm sinh học và dược lý.

3. Phát triển quy trình tổng hợp quy mô lớn và tối ưu hóa điều kiện phản ứng:

   • Nghiên cứu điều kiện phản ứng, dung môi, xúc tác để nâng cao hiệu suất và độ tinh khiết sản phẩm, giảm chi phí sản xuất.
   • Thời gian thực hiện: 1 năm, chủ thể: nhóm nghiên cứu hóa học tổng hợp.

4. Ứng dụng các dẫn xuất azacrown ether trong phát triển thuốc chống ung thư và vật liệu chức năng:

   • Khai thác tính chất tạo phức và hoạt tính sinh học để phát triển thuốc mới hoặc vật liệu cảm biến, xúc tác trong công nghiệp.
   • Thời gian thực hiện: dài hạn, chủ thể: các viện nghiên cứu và doanh nghiệp công nghệ sinh học.

Đối tượng nên tham khảo luận văn

1. Nhà nghiên cứu hóa học hữu cơ và hóa học siêu phân tử:

   • Lợi ích: Nắm bắt phương pháp tổng hợp mới, hiểu rõ cấu trúc và tính chất của azacrown ether, podand và thiapodand.
   • Use case: Phát triển hợp chất mới, nghiên cứu hóa học phối tử và tạo phức.

2. Chuyên gia dược học và sinh học phân tử:

   • Lợi ích: Tham khảo dữ liệu hoạt tính sinh học, cơ sở khoa học cho phát triển thuốc chống ung thư.
   • Use case: Thiết kế thuốc mới dựa trên dẫn xuất dị vòng nitrogen.

3. Sinh viên và học viên cao học ngành Hóa học và Dược học:

   • Lợi ích: Học hỏi quy trình nghiên cứu khoa học, kỹ thuật tổng hợp và phân tích cấu trúc hợp chất.
   • Use case: Tham khảo làm luận văn, đề tài nghiên cứu khoa học.

4. Doanh nghiệp công nghệ sinh học và dược phẩm:

   • Lợi ích: Tìm kiếm hợp chất ứng dụng trong phát triển sản phẩm mới, tối ưu hóa quy trình tổng hợp.
   • Use case: Đầu tư nghiên cứu và phát triển thuốc, vật liệu chức năng.

Câu hỏi thường gặp

1. Phản ứng ngưng tụ đa tác nhân (MCRs) có ưu điểm gì trong tổng hợp hợp chất?
   Phản ứng MCRs giúp tiết kiệm thời gian, hóa chất, tăng hiệu suất và độ chọn lọc, đồng thời giảm bước tách và tinh chế sản phẩm trung gian. Ví dụ, trong luận văn, MCRs được áp dụng để tổng hợp các dẫn xuất azacrown ether với hiệu suất lên đến 75%.

2. Azacrown ether khác gì so với crown ether truyền thống?
   Azacrown ether có nguyên tử nitrogen thay thế một hoặc nhiều nguyên tử oxygen trong vòng, làm tăng tính chọn lọc và ái lực với ion kim loại chuyển tiếp, đồng thời cải thiện hoạt tính sinh học như khả năng gây độc tế bào ung thư.

3. Các phương pháp xác định cấu trúc hợp chất được sử dụng trong nghiên cứu là gì?
   Nghiên cứu sử dụng phổ 1H-NMR, 13C-NMR, IR, HRMS và nhiễu xạ tia X đơn tinh thể (X-ray) để xác định cấu trúc và độ tinh khiết của các hợp chất tổng hợp, đảm bảo tính chính xác của kết quả.

4. Hoạt tính gây độc tế bào được đánh giá như thế nào?
   Hoạt tính được đánh giá bằng phương pháp đo khả năng sống sót tế bào (Cell Survival - CS) trên các dòng tế bào ung thư, xác định giá trị IC50 - nồng độ ức chế 50% tế bào. Ví dụ, mẫu 35b có IC50 là 3,79 μg/mL trên dòng Hep-G2.

5. Tiềm năng ứng dụng của các dẫn xuất azacrown ether trong y học là gì?
   Các dẫn xuất này có thể phát triển thành thuốc chống ung thư mới nhờ khả năng ức chế tế bào ung thư hiệu quả, đồng thời có thể ứng dụng trong cảm biến sinh học và vật liệu chức năng nhờ tính tạo phức với ion kim loại.

Kết luận

• Đã tổng hợp thành công các dẫn xuất podand, diazacrown ether và azadithiacrown ether mới với hiệu suất tổng hợp từ 22% đến 75%.
• Xác định cấu trúc hợp chất bằng các phương pháp hóa lý hiện đại, đảm bảo độ chính xác và độ tinh khiết cao.
• Khảo sát hoạt tính gây độc tế bào trên các dòng ung thư Hep-G2, LU-1, MCF-7 và RD cho thấy một số dẫn xuất có hoạt tính ức chế tế bào đáng kể với IC50 thấp.
• Phản ứng ngưng tụ đa tác nhân được chứng minh là phương pháp hiệu quả, linh hoạt trong tổng hợp các dẫn xuất dị vòng có hoạt tính sinh học.
• Đề xuất mở rộng nghiên cứu tổng hợp, khảo sát cơ chế tác động và phát triển ứng dụng trong y học và công nghệ vật liệu.

Next steps: Tiếp tục tối ưu hóa quy trình tổng hợp, mở rộng thư viện hợp chất và đánh giá hoạt tính sinh học sâu hơn trong các mô hình in vivo.

Các nhà nghiên cứu và doanh nghiệp trong lĩnh vực hóa học hữu cơ và dược phẩm nên khai thác kết quả này để phát triển các sản phẩm mới có giá trị ứng dụng cao.

Trích đoạn nội dung tài liệu

CHƯƠNG I.5- 5 << S5 Ss S28 S4 S4EEESEESEES se ssesersesse 2 I8.1 Crown etH€TS .-- óc S2 1111111“ TH HH ng ngư, 2 1.2Một số phương pháp căn bản tổng hợp crown ethers.-- -- + c S4 11111 11111231 1H TH HH ngư 4 1.2Phản ứng ngưng tụ đa tác nhân.--- --- 2 5252 S4 1E 91 nh nh nh ri 11 1.1 Khai niém ChuUNg .2 Các phản ứng ngưng tụ đa tác nhân.3 Sơ lược hóa học piperidone và một số đẫn XuẤt.---¿-c-ceccccecrersrs 16 II 82i ii nề e.2MOt s6 dan xuat piperidOne.4 Hoạt tính sinh học của một số dẫn xuất điazacrown ether.1 Téng hop dan xuat 1,5-dioxa-3-azapentane (3).2 Tổng hợp podand 1,5-bis(1-phenoxy)-3-azapentane (5).3 Tổng hợp podand 1,5-bis(1-naphthaloxy)-3-azapentane (7).4 Tổng hợp 1,5- bis(2-formylphenthio)-3-oxapentane (10) 2.5 Tổng hợp 11-tosy1-22,24-diphenyl-8, 14-dioxa- I 1,25-diaza-tetracyclo [19.6 Tổng hợp ethyl1-23-oxo- 1 I-tosyl-8, 14-dioxa- 1 1,25-điaza-tetracyclo [19.015,20 ] pentacosa-2,4,6, 15(20), 16, 18-hexaen-22-carboxylate 60.7 Téng hop 11-tosyl-22-methyl-8, 14-dioxa-11,25-diaza-tetracyclo [19.8 Téng hop 11-tosyl-22-phenyl-8, 14-dioxa-1 1,25-diaza-tetracyclo [19.9 Téng hop 15-tosyl-30,32-diphenyl-12, 18-dioxa-15,33-diazahexacylo- [27.10 Tổng hợp ethyl 31-oxo-15-tosyl -12,18-dioxa-15,33-diazahexacylo- [27. LH HH nu nu tk 33 2.11 Tổng hợp 23,25-diphenyl-7-oxa-4, 10-dithia-2(2,6)-piperidina-1,3(1,2)- dibenzenacyclodecaphan-2+-one (14a) .12 Téng hop 23-methyl-7-oxa-4, 10-dithia-2(2,6)-piperidina-1,3(1,2)- dibenzenacyclodecaphan-2+-one (14D) .13 Téng hop 23-phenyl-7-oxa-4, 10-dithia-2(2,6)-piperidina-1,3(1,2)- dibenzenacyclodecaphan-2*-one (14C).14 Tổng hợp 23-isopropyl-7-oxa-4, 10-dithia-2(2,6)-piperidina-1,3(1,2)- dibenzenacyclodecaphan-2-one (14d2.2 Khảo sát hoạt tính gây độc tế bào trên một số dòng tế bao ung thư. 38 CHƯƠNG TH. THẢO LUẬN KẾT QUẢ.1 Tổng hợp các dẫn xuất podand - tiền chất quan trọng trong tông hợp các CTOWN €(H€T THỚII.- (E11 9113 E31 31 3 1 1 T1 TT TT TT TH Hư 42 3.2 Tổng hợp các dẫn xuất diazacrown ether trong điều kiện phản ứng đa tác 0008 v17 (À0.

48 TÀI LIỆU THAM KHẢO.1 Các phương pháp cơ bản tổng hợp crown ether.-- 2-5 ©52+sz+zs+zs+zxczez 4 Sơ đồ 1.2 Một trong số các con đường tổng hợp azacrown ether.3 Quy trình điều chế FeaOa SiO› / aza-Crown ete-Cu (I]).4 Phản ứng thế nucleophile, tổng hợp crownophane.---2- 2 scs+zs+zs+ 8 Sơ đồ 1.5 Phản ứng rearrangement, tổng hợp crownophane.6 Phản ứng ghép cặp, tổng hợp crownophane .:---¿- 5c ©55+©sz2cx+ccse2 9 Sơ đồ 1.7 Sơ đồ tổng quát phản ứng Hantzsch.8 Tổng hợp quang hóa của Hantzsch 1,4-dihydropyridines.9 Phan ting Petrenko-Kritschenk0.10 Phan trng Passerini.11 Tổng hợp các dẫn xuất norstatine MOi.12 Phản ứng Ugi.13 Phản ứng Ugi trong quá trình tông hợp Ecteinascidin 743.14 Con đường tổng hợp Fetanyl.15 Sự chuyền hóa 1,3- Dimethi- 4- piperidone tạo thành prodin.16 Phản ứng tổng hợp promedol từ 1,2,3- Trimethyl- 4-piperidone.17 Phản ứng tổng hợp 2-(4-methylphenyl)-3-methyl-6-(4-chlorophenyl)- DIU9g9000 00121077.18 Phản ứng ngưng tụ đa tác nhân tông hợp các dan xuat crown ether .1 Tổng hợp dẫn xuất 1,5-dioxa-3-azapentane (3) .2 Tổng hợp podand 1,5-bis(1-phenoxy)-3-azapentane (5).3 Tổng hợp podand 1,5-bis(1-naphthaloxy)-3-azapentane (7) .4 Tổng hợp 1,5- bis(2-formylphenthio)-3-oxapentane (10).5 Tổng hợp dibenzodiazacrown ether (12a) .6 Tổng hợp diazacrown ether (12) .7 Tổng hợp diaza crown ether (12€).8 Tổng hợp diazacrown ether (12d).9 Tổng hợp diazacrown ether (13a). Tổng hợp diazacrown ether (13b).11 Tổng hợp diazarown ether (14a) .12 Téng hop diazacrown (14D) .13 Téng hop diazacrown ether (14€).14 Téng hop diazacrown ether (14d) .1 Con đường tổng hợp tiền chất podand (5) (7) .2 Cơ chế tạo thành hợp chất trung gian 1,5-dioxa-3-azapentane.3 Cơ chế tạo thành các tiền chất podand (5) (7) cà Sơ đồ 3.4 Sơ đồ tông hợp podand (10).5 Cơ chế SNAr phản ứng tạo thành tiền chất podand (10).6 Tổng hợp các dẫn xuất crown ether (12) (13) từ các tiền chất podand (5) (7)47 Sơ đồ 3.7 Tổng hợp các dẫn xuất crown ether (14).8 Cơ chế phản ứng tổng hợp các dẫn xuất crown ether.------:--s+: 53 DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1 Kết quả thí nghiệm hoạt tính gây độc tế bảo.2 Giá trị ICso của 4 mẫu dương tính qua thử sơ bộ.1 Đặc trưng các vùng chuyền dịch proton trên phô 'H NMR của dẫn xuất i0 2009010600280) 00777.2 Đặc trưng hóa lý của các dẫn xuất crown ether (12) (13).3 Liên kết Hydro của hợp chất 12a.4 Đặc trưng các vùng chuyên dịch proton trén phé 'H NMR cua dan xuat i0 200900606) 000Ẻ78.5 Dac trưng hóa lý của các dẫn xuất crown ether (14).6 Kết quả khảo sát hoạt tính gây độc tế bào của một số dẫn xuất tổng hợp DANH MỤC HÌNH ẢNH Hình 1. Ví dụ về crown €theT.-- - 2 9s S‡Ek‡EE+EEEEEEEEEE 2 E111 111111 ckeE 2 Hình 1. Ví dụ về azacrown eth€T.-- ¿- 5s + St+ESEEEEEkEEEEEEEEEEEEEEEEErrkrrerker 5 Hình 1.

Ví dụ về các podand. Cấu trúc X- Ray của europium(III) podand. Hằng số liên két log K của cation K* với các crown ether và podand. Một số ví dụ về Thiapodand.----- 2 2+52+sz+E+2E2E2E2Ezzzrxerxee 11 Hình 1.

Phản ứng ngưng tụ đa tác nhân và phản ứng từng bước thông thường 12 Hình 3. Phố !H NMR của podand (5) .-------:222+25+2cx+cx+zzxerxesrxeres 43 Hình 3. Phố !H NMR của podand (5) .-------:222+25+2cx+cx+zzxerxesrxeres 44 Hình 3.3 Cấu tạo phân tử của hợp chất 12a.4 Liên hết hydro và cấu tạo của dimer hợp chất 12a. ------ 47 DANH MỤC CÁC CHU VIET TAT DMF Dimethylformamide DMSO Dimethyl] sulfoxide FL Ung thư tử cung Hep-G2 Ung thư gan IR Phổ hồng ngoại MCF7 Ung thu va MCRs Phan ứng ngưng tụ đa tác nhân HRMS Phổ khối lượng hiệu năng cao R/ Hệ số lưu THF Tetrahydrofuran TLC Sắc kí lớp mỏng TMS Tetramethylsilane Tene Nhiệt độ nóng chảy TsCl 4-Toluenesulfony] chloride RD Ung thu co van tim PC3 Ung thư tuyến tiền liệt Lul Ung thư phổi MO DAU Trong những năm gần đây, các nghiên cứu về hợp chat crown ether da thu hút được sự quan tâm chú ý của các nhà hóa học, vật lý kỹ thuật,.

Các kết quả nghiên cứu bước đầu cho thấy các hợp chất crown ether chứa đồng thời các tiểu dị vòng có nitrogen như: piperidone, pyridine, triazine,. có khả năng thê hiện hoạt tính gây độc tế bào tốt trên các dòng tế bào ung thư như: dòng ung thư gan Hep- G2, ung thư phối LUI, ung thư cơ vân tim RD, ung thư biểu mô vú MCF-7, ung thư cổ tử cung FL, ung thư tiền liệt tuyến PC3. Trong hóa học tổng hợp, phản ứng ngưng tụ đa tác nhân (MCRs) được áp dụng rất phô biến bởi những ưu điểm của chúng như dễ dàng thực hiện, hiệu suất phản ứng cao hay có thể áp dụng linh hoạt cho tổng hợp đa dạng các dẫn xuất. Phản ứng ngưng tụ đa tác nhân rất hữu ích đối với tổng hợp các dị vòng, là công cụ quan trọng đối với tổng hợp và phát triển thuốc.

Chúng dần đóng vai trò quan trọng đối với hóa học tô hợp, là công cụ mạnh góp phần tạo ra sự đa dạng các hợp chất hóa học. Chính vì vậy, việc nghiên cứu tổng hợp các dẫn xuất azacrown ether mới- chứa dị vòng nitrogen được rất nhiều các nhà nghiên cứu khoa học trên thế giới quan tâm. Chúng tôi đã áp dụng phản ứng ngưng tụ đa tác nhân vào tông hợp các hợp chất mới có chưa vòng azacrown ether và dị vòng piperidone với mong muốn thu được sản phẩm có hoạt tính sinh học cao. Với những cơ sở nhận định trên, chúng tôi lựa chọn đề tài luận văn thạc sĩ là “Tổng hợp và hoạt tính gây độc tế bào của các dẫn xuất dị vòng dibenzo-l,7- dioxa- 4,11-diazacyclotetradecine” với mục tiêu nghiên cứu phương pháp tông hợp mới và khảo sát hoạt tính sinh học của sản phẩm thu được.

TONG QUAN 11 Khái niệm chung 1.1 Crown ether Crown ether là những hợp chất vòng hữu cơ, được coi như là các đại di vòng đơn giản, hữu ích (đóng vai trò làm phối tử trong hóa học phức chất) và rất phô biến trong hóa học siêu phân tử như là một chất tạo phức với cả cation kim loại và hữu cơ. Chúng có cấu trúc là một polyether tuần hoàn, sản phẩm oligomer hóa của ethylene glycol (-OCH¿CH;O-)› [28]. Danh pháp được gọi theo thứ tự: -_ Số lượng và loại vòng polyether -_ Tổng số nguyên tử trong vòng polyether - Crown -_ Số lượng oxy các nguyên tử trong vòng và vi to: ether C éK MÔ oO O oO O \ / 2 (1) (2) 12-crown-4-ether Dibenzo-12-crown-4-ether Hinh 1. Vi du vé crown ether Việc phát hiện ra crown ether vào năm 1967 đã mang lại giải thưởng Nobel Hóa học năm 1987 cho Charles Pedersen, một nhà hóa học làm việc tại công ty du Pont de Nemours của Mỹ.

Tuy nhiên, thật may mắn, quá trình tổng hợp ban đầu của Pedersen vé crown ether, dibenzo-18-crown-6 1a tinh cờ khi cố gắng thực hiện tổng hợp diol mạch thang [28]. Hóa học crown ether đã có nhiều năm nghiên cứu phát triển và ứng dụng trong khoa học kỹ thuật, công nghệ và đời sống - góp phần vào sự hình thành và phát triển chuyên ngành hóa học mới là hóa học các hợp chất crown ether (thuộc hóa học các hợp chất đại dị vòng macroheterocycle) — với hàng nghìn công trình nghiên cứu, sách tham khảo và sáng chế về các phương pháp tông hợp, tính chất và ứng dụng của crown ether [26]. Khả năng tạo phức cao với các ion kim loại kiềm, kiềm thổ và kim loại chuyển tiếp (có trong thành phần của nhiều muối vô cơ, KF, KCI, CuCl, CoBra. ) giúp tăng khả năng hòa tan và chuyên các ion kim loại này vào trong các dung môi không phân cực, một phần vai trò như các chất xúc tác chuyển pha và vận chuyển 10n.

Ngoài ra, crown ether cũng thé hiện hoạt tính hữu ích như kháng nắm, kháng khuân, ức chế sự phát triển các tế bào ung thư,.2 Một số phương pháp căn bản tông hợp crown ethers Pedersen đã mô tả tổng cộng sáu phương pháp tổng hợp crown ether trong công trình nghiên cứu của mình, những điều này chính là cơ sở cho các phản ứng tạo crown ether hiện nay (sơ đồ 1. Hầu hết các crown ether mới được điều chế bằng phương pháp (a) hoặc (b). Tất cả các phương pháp được trình bày trong sơ đồ là các ví dụ về tổng hợp ether Williamson, mặc đù nó là một ví dụ về phương pháp (c) dẫn đến việc điều chế ban đầu của dibenzo-20-crown-6. Phương pháp (e) (chu trình trong phân tử) không phải là một phương pháp đặc biệt khả thi về mặt tổng thể vì nguyên liệu ban đầu không có sẵn và thường là hiệu suất thấp.

Ví dụ, 20-crown-6 có thể được điều chế bằng phương pháp này với hiệu suất 1,8%, mặc dù đã thu được với hiệu suất tuyệt vời đối với các chu trình oligoethylenglycol [HO(CH2CH20),H] bang cach thêm chậm p-toluenesulfonyl chloride vào huyền phù của hiẩroxit kim loại kiềm đóng vai trò là base. Nói chung, việc sử dụng ngày càng nhiều chức năng của tosylate (p-toluenesulfonate, MeCoH4SO2, Ts) nhu mot nhom roi thay vi chloride thường dẫn đến hiệu suất ngày càng tốt hơn [28]. OH oN B C + cl-R-cl 9x C 2 OH 0 (a) OH ‘OH oO O—T—O Base q10 Cl + CI—S-CI ————> OH o—s—oO “Base — (b) OH —u—o Base C + 2CI—U-Cl ————> OH o—s—O (c) OH C Base Cc > —> O—V-CI (d) OH oN B Vv ase J o—v-cl ° (e) o Oo 0 0 Cor 5 Hạ/ RuOs; ¬ - o on Z Mo oO LJ LJ ` (f) 2 Sơ đồ 1.1 Các phương pháp cơ bản tông hop crown ether 1.