Tổng quan luận án
Luận án tiến sĩ của tác giả Stacie Anne Calad, thực hiện tại Khoa Hóa học thuộc Đại học California, Irvine (University of California, Irvine - UCI) dưới sự hướng dẫn của Giáo sư Keith A. Woerpel (cùng các thành viên hội đồng đánh giá: Giáo sư Scott D. Rychnovsky và Giáo sư Richard Chamberlin), tập trung vào đề tài: "Development of Metal-Catalyzed Silylene Transfer to Carbonyl Compounds and Applications in Natural Product Synthesis" (Phát triển phương pháp chuyển giao nhóm silylene xúc tác kim loại vào các hợp chất carbonyl và ứng dụng trong tổng hợp sản phẩm tự nhiên).
-
Tính cấp thiết và khoảng trống nghiên cứu:
Trong hơn 30 năm trước thời điểm công trình được công bố, các phản ứng của silylene ($R_2Si$) với các hợp chất chứa nhóm carbonyl đã được khảo sát nhiều trong hóa học cơ-silicon. Silylene có thể phản ứng với liên kết đôi carbon–oxygen của aldehyde, ketone và ester để tạo thành các chất trung gian oxasilacyclopropane hoặc silacarbonyl ylide, sau đó chuyển hóa tiếp thành cyclic siloxane hoặc silyl enol ether. Tuy nhiên, các phương pháp truyền thống đòi hỏi điều kiện khắc nghiệt như nhiệt phân ở nhiệt độ rất cao ($400 - 500^\circ\text{C}$), quang phân bằng bức xạ tử ngoại (UV), hoặc cần lượng dư rất lớn cơ chất carbonyl (lên đến 30 đương lượng). Điều này làm hạn chế khả năng ứng dụng của phản ứng silylene transfer trong tổng hợp hữu cơ phức tạp. Phòng thí nghiệm của Giáo sư Keith A. Woerpel trước đó đã phát triển phương pháp chuyển giao nhóm di-tert-butylsilylene vào alken có xúc tác kim loại để tạo thành silacyclopropane trong điều kiện êm dịu. Khoảng trống nghiên cứu đặt ra là: mở rộng khả năng phản ứng của hệ xúc tác chuyển giao silylene sang các hợp chất carbonyl và hệ carbonyl chưa bão hòa $\alpha,\beta$, qua đó hình thành các dị vòng oxasilacyclopentene có giá trị trung gian trong tổng hợp hữu cơ.
-
Mục tiêu nghiên cứu:
- Khảo sát tính tương thích của nhóm chức carbonyl trong phản ứng chuyển giao silylene xúc tác kim loại và phát triển phản ứng chuyển nhóm silylene vào các ester và ketone chưa bão hòa $\alpha,\beta$.
- Tổng hợp, cô lập và xác định cấu trúc của các dị vòng oxasilacyclopentene (chứa nhóm chức silyl ketene acetal hoặc silyl enol ether dạng vòng), đồng thời khảo sát các phản ứng hóa học tiếp theo như thủy phân, alkyl hóa và phản ứng aldol.
- Khai thác tính chất của các sản phẩm oxasilacyclopentene trong phản ứng chuyển vị Ireland—Claisen nhằm kiểm soát sự hình thành các tâm lập thể carbon bậc bốn mang tính bất đối xứng, hướng đến tổng hợp toàn phần hợp chất tự nhiên (+)-5-epi-acetomycin (Chương 3).
- Sử dụng các chất trung gian silacyclopropane và phản ứng aldol chọn lọc lập thể để thực hiện tổng hợp toàn phần hợp chất tự nhiên (+)-epi-stegobinone (Chương 4).
-
Đối tượng và phạm vi nghiên cứu:
- Đối tượng nghiên cứu: Tác nhân chuyển nhóm di-tert-butylsilylene (cyclohexene silacyclopropane), các muối xúc tác kim loại của bạc và đồng ($AgOCOCF_3, AgOTf, AgI, (CuOTf)_2\cdot PhMe, Cu(OTf)_2$), các cơ chất ester (isobutyrate, benzyl acrylate, benzyl methacrylate, benzyl tiglate, ethyl methacrylate, ethyl trans-crotonate, ethyl tiglate, ethyl 3,3-dimethylacrylate), các cơ chất ketone chưa bão hòa $\alpha,\beta$, các aldehyde (benzaldehyde), các tác nhân Lewis acid ($SnCl_4, TiCl_4, SnBr_4, Me_3SiOTf, BF_3\cdot OEt_2$), cùng các tiền chất trong chuỗi tổng hợp (+)-5-epi-acetomycin và (+)-epi-stegobinone.
- Phạm vi không gian: Phòng thí nghiệm Khoa Hóa học, Đại học California, Irvine, Hoa Kỳ.
- Phạm vi thời gian: Quá trình nghiên cứu và thực nghiệm được tiến hành từ năm 2001 đến năm 2006 (bảo vệ luận án năm 2006, ấn bản lưu trữ UMI công bố năm 2007).
Tổng quan tài liệu và vị trí của luận án
Trong phần tổng quan tài liệu, tác giả Stacie Anne Calad đã hệ thống hóa các hướng nghiên cứu trước đây về phản ứng giữa silylene và hợp chất carbonyl:
-
Các hướng nghiên cứu trước đây:
- Nghiên cứu tạo và cô lập oxasilacyclopropane: Các công trình của Ando và cộng sự đã chỉ ra rằng quá trình quang phân hợp chất tạo silylene khi có mặt ketone cản trở lập thể tạo ra oxasilacyclopropane bền, được xác nhận cấu trúc bằng nhiễu xạ tia X. Belzner và cộng sự đã cô lập được oxasilacyclopropane từ phản ứng nhiệt phân cyclotrisilane với adamantanone.
- Phản ứng tạo cyclic siloxane và silacarbonyl ylide: Ando và cộng sự đã chứng minh quá trình quang phân dodecamethylcyclohexasilane với adamantanone tạo ra các sản phẩm siloxane thông qua trung gian silacarbonyl ylide hoặc oxasilacyclopropane. Belzner nghiên cứu phản ứng chuyển silylene từ cyclotrisilane vào fluorenone tạo siloxane có sự phân bố điện tích dương ở silicon và điện tích âm ở carbon.
- Phản ứng với 1,2-diketone và $\alpha,\beta$-unsaturated aldehyde: Các nghiên cứu nhiệt phân silylene với benzil hoặc phản ứng của silylene bền với benzaldehyde và aldehyde chưa bão hòa (như crotonaldehyde trong công trình của Komatsu) dẫn đến các dị vòng oxasilacyclopentane và dioxasilacyclopentane.
- Phản ứng với ketone béo và chuyển vị sila-Wittig: Seyferth và cộng sự phát hiện phản ứng giữa silacyclopropane và acetone khi có mặt tertiary phosphine tạo thành dioxadisilacyclohexene qua trung gian dimethylsilylenephosphorane. Trong khi đó, phản ứng quang phân hoặc nhiệt phân trong pha khí khi không có phosphine lại chuyển hóa ketone thành silyl enol ether. Đối với allylic ether, Ishikawa, Tortorelli và Tzeng phát hiện phản ứng chuyển silylene tạo allylic silane thông qua chuyển vị [2,3]-sila-Wittig của ylide.
- Phương pháp silacyclopropanation xúc tác kim loại của nhóm Woerpel: Nhóm nghiên cứu của Keith A. Woerpel đã phát triển thành công phản ứng chuyển nhóm di-tert-butylsilylene từ cyclohexene silacyclopropane vào các olefin nhờ xúc tác muối bạc ($AgOTf, AgOCOCF_3$) hoặc muối đồng ở nhiệt độ êm dịu (từ $-27^\circ\text{C}$ đến nhiệt độ phòng), dung nạp nhiều nhóm chức như benzyl ether, silyl ether, pivaloate ester.
-
Khoảng trống luận án giải quyết:
Các phương pháp chuyển silylene trước đó không thể ứng dụng trong tổng hợp các hợp chất hữu cơ phức tạp do điều kiện phản ứng phân hủy mạnh, hiệu suất thấp và phạm vi cơ chất hẹp. Luận án giải quyết khoảng trống này bằng cách:
- Áp dụng hệ xúc tác kim loại êm dịu vào phản ứng chuyển silylene cho các hợp chất carbonyl, đặc biệt là enoate và enone.
- Tạo ra các oxasilacyclopentene chứa nhóm silyl ketene acetal và silyl enol ether dạng vòng có khả năng tham gia phản ứng tạo liên kết carbon–carbon có tính chọn lọc lập thể cao.
- Thiết lập quy trình phản ứng một bình (one-pot) kết hợp silylene transfer với phản ứng aldol hoặc chuyển vị Ireland—Claisen nhằm giải quyết bài toán tổng hợp các tâm lập thể carbon bậc bốn khó tiếp cận.
Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu
Nội dung chính theo từng chương
Chương 1. Silylene Transfer to Carbonyl-Containing Compounds
Chương 1 tổng quan toàn diện về lịch sử và bản chất hóa học của phản ứng chuyển silylene ($R_2Si$) vào các hợp chất chứa nhóm carbonyl trong 30 năm trước đó:
- Các phản ứng của silylene tự do hoặc silylene sinh ra từ quá trình nhiệt phân/quang phân với aldehyde, ketone và ester tạo thành các chất trung gian oxasilacyclopropane và silacarbonyl ylide.
- Tác giả phân tích phản ứng của oxasilacyclopropane bền (hợp chất 4) được Ando cô lập: khi quang phân với sự có mặt của tetracyanoethylene, hợp chất 4 chuyển hóa thành indene 12 và silanediol 13 qua trung gian carbene 10 và silanone 11. Khi quang phân trong methanol, sản phẩm methanol phân 14 được tạo thành cùng với ketone 2 ban đầu; khi có mặt adamantanone, phản ứng thu được dioxasilacyclopentane 15.
- Phản ứng của dodecamethylcyclohexasilane 16 dưới điều kiện quang hóa với adamantanone tạo siloxane 19 và 20. Phản ứng của cyclotrisilane 5 với fluorenone tạo siloxane 23.
- Đối với 1,2-diketone (như benzil), phản ứng nhiệt phân tạo silacyclodiene 31. Đối với $\alpha,\beta$-unsaturated aldehyde (như crotonaldehyde), phản ứng với dimesitylsilylene tạo oxasilacyclopentane 35 (hiệu suất 27%) và dioxasilacyclopentane 36 (hiệu suất 25%) thông qua silacarbonyl ylide 34.
- Phản ứng của silylene với ketone béo trong công trình của Seyferth cần sự có mặt của tertiary phosphine để tạo dioxadisilacyclohexene 38 qua trung gian phosphonium ylide 39 và oxasilacyclopropane 41. Khi không có phosphine, quá trình nhiệt phân pha khí ($500^\circ\text{C}$) hoặc quang phân tạo silyl enol ether.
- Phản ứng của methyl acrylate với silylene quang hóa tạo silyloxy ether 58 qua trung gian oxasilacyclopentene 57; aryl ketone (benzophenone) phản ứng với silylene tạo oxasilacyclopentane 64 hoặc 65 qua chuyển vị [1,3]-silyl migration.
- Phản ứng cộng vòng lưỡng cực 1,3 nội phân tử (intramolecular 1,3-dipolar cycloaddition) của silacarbonyl ylide nối liền alken (như hợp chất 77) tạo dị vòng bicylic silaoxtane 79 (hiệu suất 68%), tuy nhiên đòi hỏi tới 30 đương lượng cơ chất.
Silylene Transfer (Tiền đề lịch sử trong Chương 1):
Chương 2. Metal-Catalyzed Silylene Transfer to Carbonyl-Containing Compounds
Chương 2 trình bày các kết quả thực nghiệm trọng tâm về việc phát triển phản ứng chuyển nhóm silylene xúc tác kim loại vào ester và ketone, cùng các phản ứng chuyển hóa của oxasilacyclopentene.
1. Khảo sát tính tương thích nhóm chức và phát hiện phản ứng chuyển silylene vào carbonyl
Khi bổ sung 1 đương lượng phụ gia chứa nhóm carbonyl (như methyl formate, dimethylformamide, $N,N$-dimethylpropionamide, camphor, acetophenone, hoặc ethyl acetate) vào phản ứng silacyclopropanation của 1-hexene (vốn đạt hiệu suất 90% khi không có phụ gia), phổ $^1H\text{ NMR}$ cho thấy hỗn hợp phản ứng phức tạp, chứng tỏ quá trình chuyển silylene vào nối đôi olefin bị ức chế bởi carbonyl.
Khi thử nghiệm cơ chất isobutyrate 13 với cyclohexene silacyclopropane 5 dưới sự hiện diện của xúc tác $AgOTf$ (1 mol%), phản ứng không tạo silacyclopropane ở nhánh alken mà chuyển nhóm silylene có tính chọn lọc vào nhóm carbonyl, tạo ra vinyl silanol 14 với hiệu suất cô lập 45%. Phân tích phổ $^1H\text{ NMR}$ sau 1 giờ ghi nhận chất trung gian oxasilacyclopropane 16 (hiệu suất 47%), và phổ $^{29}Si\text{ NMR}$ xuất hiện tín hiệu đặc trưng của vòng 3 cạnh căng tại $\delta -50.8\text{ ppm}$.
2. Phản ứng chuyển silylene vào ester và ketone chưa bão hòa $\alpha,\beta$
Khi cho benzyl acrylate 18a phản ứng với cyclohexene silacyclopropane 5 và xúc tác $AgOCOCF_3$ (1–5 mol%), phản ứng đóng vòng điện hóa 1,5 diễn ra êm dịu tạo thành oxasilacyclopentene 20a chứa cấu trúc silyl ketene acetal dạng vòng với hiệu suất 98% (xác định qua phổ $^1H\text{ NMR}$ với chất chuẩn nội $PhSiMe_3$) và hiệu suất cô lập kết tinh đạt 76%.
| STT |
Cơ chất carbonyl (18) |
Sản phẩm Oxasilacyclopentene (20) |
Hiệu suất (%) |
Tín hiệu $^{29}Si\text{ NMR}$ ($\delta$, ppm) |
| 1 |
Benzyl acrylate (18a) |
20a |
$98^a$ ($76^b$) |
35.7 |
| 2 |
Benzyl methacrylate (18b) |
20b |
$93^a$ |
30.6 |
| 3 |
Benzyl tiglate (18c) |
20c |
$99^a$ |
27.7 |
| 4 |
Ethyl methacrylate (18d) |
20d |
$95^a$ |
30.0 |
| 5 |
Ethyl trans-crotonate (18e) |
20e |
$98^a$ |
30.4 |
| 6 |
Ethyl tiglate (18f) |
20f |
$92^a$ |
27.1 |
| 7 |
Cyclohexenone (18g) |
20g |
$95^a$ |
— |
| 8 |
3-Methylcyclohexenone (18h) |
20h |
$71^b$ |
— |
| 9 |
Chalcone derivative (18i) |
20i |
$96^a$ ($68^b$) |
— |
| 10 |
4-Phenylbut-3-en-2-one (18j) |
20j |
$58^b$ |
30.7 |
(Ghi chú: $a$: Hiệu suất xác định bằng phổ $^1H\text{ NMR}$ so với chất chuẩn nội $PhSiMe_3$; $b$: Hiệu suất sản phẩm tinh khiết sau cô lập/kết tinh).
Đối với cơ chất có cản trở lập thể lớn ở vị trí $\beta$ như ethyl 3,3-dimethylacrylate 21, phản ứng không tạo oxasilacyclopentene mà sau khi xử lý nước thu được acyl silane 22, do hai nhóm methyl ở vị trí $\beta$ ngăn cản sự hình thành liên kết silicon–carbon tại vị trí này.
3. Phản ứng thủy phân và phản ứng thế của Oxasilacyclopentene
- Thủy phân ester-derived oxasilacyclopentene: Xử lý các oxasilacyclopentene 20a, 20d, 20e với nước dẫn đến proton hóa ở vị trí $\alpha$ và tấn công của nhóm hydroxyl vào tâm silicon, tạo thành các $\beta$-silyl ester/silanol (24a đạt 67%, 24d đạt 82%, 24e đạt 76%).
- Độ chọn lọc lập thể khi thủy phân: Cơ chất 20f khi xử lý nước cho $\beta$-silyl ester 27 với hiệu suất 70% và độ chọn lọc đồng phân diastereomer lên đến 95:5 dr.
- Thử nghiệm đánh dấu đồng vị và methanol phân: Xử lý 20a với $D_2O$ thu được silanol 25 gắn deuterium tại vị trí $\alpha$ (hiệu suất 60%). Xử lý 20e với methanol thu được methoxysilane 26 (hiệu suất 60%).
- Thủy phân ketone-derived oxasilacyclopentene: Do silyl enol ether có tính ái nhân kém hơn silyl ketene acetal, các oxasilacyclopentene từ ketone (20g–i) bền hơn với nước và cần môi trường acid mạnh ($HCl\text{ 6 M}$) để thủy phân hoàn toàn: 24h đạt 78%, 24i đạt 53% (trong khi 20g thủy phân trong nước cho 24g với hiệu suất 38%).
4. Phản ứng alkyl hóa của Oxasilacyclopentene
- Cho 20a phản ứng với methyl iodide ($MeI$) khi có mặt $AgOCOCF_3$ thu được sản phẩm $\alpha$-alkyl hóa 28 (hiệu suất 47%) cùng sản phẩm thủy phân 24a (30%).
- Alkyl hóa 20e tạo thành silalactone 29 (hiệu suất 27%) cùng silanol 24e (8%).
- Alkyl hóa oxasilacyclopentene có nhóm thế $\alpha$ như 20d với $MeI$ và $AgOCOCF_3$ tạo ra ester chưa bão hòa $\alpha,\beta$ mới (hợp chất 30, hiệu suất 9%) cùng sản phẩm thủy phân 24d (10%) theo cơ chế tương tự quá trình oxy hóa Saegusa—Ito do sử dụng lượng đương lượng muối bạc.
5. Phản ứng Aldol của Oxasilacyclopentene
Phản ứng aldol giữa oxasilacyclopentene 20a với benzaldehyde dưới tác dụng của các Lewis acid khác nhau được khảo sát chi tiết.
| STT |
Lewis Acid |
Hiệu suất Silanol 24a (%) |
Hiệu suất Aldol vòng 31 (%) |
Hiệu suất Aldol mở vòng 32 (%) |
Tỉ lệ syn:anti |
| 1 |
$SnCl_4$ |
38 |
19 |
20 |
97:3 |
| 2 |
$TiCl_4$ |
12 |
22 |
18 |
81:19 |
| 3 |
$SnBr_4$ |
20 |
27 |
14 |
91:9 |
| 4 |
$Me_3SiOTf$ |
0 |
35 |
0 |
65:35 |
Khi sử dụng $BF_3\cdot OEt_2$, các sản phẩm có sự gắn nguyên tử fluorine (hợp chất 33 đạt 20%, hợp chất 34 đạt 26%).
Tối ưu hóa điều kiện phản ứng Aldol: Bằng cách giảm lượng xúc tác $AgOCOCF_3$ xuống 5 mol% hoặc thấp hơn, chuyển dung môi sang $CH_2Cl_2$, bổ sung 1.0 đương lượng base cản trở lập thể 2,6-di-tert-butyl-4-methylpyridine (DBMP) để trung hòa vết $HCl$ trong dung dịch $SnCl_4$, và giảm lượng $SnCl_4$ xuống 10 mol%, quy trình một bình (one-flask, two-step) đã nâng tổng hiệu suất sản phẩm aldol (31 + 32) lên 69% qua 2 bước, với tỉ lệ đồng phân diastereomer syn:anti duy trì ở mức 90:10 (trong đó sản phẩm vòng 31 đạt 48%, sản phẩm mở vòng 32 đạt 21%, và sản phẩm phụ thủy phân 24a giảm xuống còn 7%).
Giải thích tính chọn lọc lập thể: Mô hình trạng thái chuyển tiếp mở cho thấy tương tác giữa Lewis acid và aldehyde định hình cấu trúc không gian; trạng thái chuyển tiếp dẫn đến đồng phân syn được ưu tiên do tối thiểu hóa tương tác đẩy không gian giữa nhóm benzyloxy của chất phản ứng và vòng phenyl của benzaldehyde theo quỹ đạo Bürgi—Dunitz. Khi áp dụng cho benzyl methacrylate 18b, sản phẩm aldol 39 và 40 chứa tâm carbon bậc bốn được tạo thành với hiệu suất 48% nhưng tỉ lệ chọn lọc lập thể giảm xuống 63:37 dr do xuất hiện tương tác không liên kết giữa nhóm $\alpha$-methyl và aldehyde tiếp cận.
Chương 3. Silylene Transfer to $\alpha,\beta$-Unsaturated Esters and Subsequent Ireland—Claisen Rearrangements: Application to the Synthesis of (+)-5-epi-Acetomycin
Chương 3 phát triển ứng dụng của các oxasilacyclopentene trong phản ứng chuyển vị Ireland—Claisen nhằm tạo dựng các tâm lập thể carbon bậc bốn có tính bất đối xứng, phục vụ tổng hợp toàn phần (+)-5-epi-acetomycin:
- Chuyển vị Ireland—Claisen: Các oxasilacyclopentene đóng vai trò là silyl ketene acetal dạng vòng có cấu hình hình học cố định, khi trải qua chuyển vị Ireland—Claisen cho phép kiểm soát tuyệt đối hóa học lập thể của liên kết C–C mới hình thành.
- Chức hóa học và oxy hóa liên kết Carbon–Silicon: Khảo sát tối ưu hóa phản ứng khử nhóm carbonyl (Bảng 3.1 trong luận án) và tối ưu hóa phản ứng oxy hóa liên kết $C-Si$ thành liên kết $C-O$ (Bảng 3.2 trong luận án; sử dụng hệ tác nhân peracid/fluoride hoặc Tamao—Fleming oxidation) để chuyển đổi nhóm gắn silicon thành nhóm hydroxyl tương ứng.
- Chuyển giao tính bất đối xứng từ tâm lập thể Allylic (Chirality Transfer): Khai thác các ester bất đối quang chứa tâm lập thể allylic xác định, qua đó điều khiển cấu hình tuyệt đối của tâm carbon bậc bốn hình thành sau chuyển vị.
- Tổng hợp toàn phần (+)-5-epi-Acetomycin: Áp dụng toàn bộ chuỗi phản ứng: chuyển silylene xúc tác kim loại $\rightarrow$ chuyển vị Ireland—Claisen $\rightarrow$ chức hóa/oxy hóa liên kết $C-Si$ $\rightarrow$ đóng vòng lactone để hoàn thành tổng hợp toàn phần (+)-5-epi-acetomycin. Cấu trúc và hóa lập thể của các chất trung gian và sản phẩm được xác định chuẩn xác qua dữ liệu nhiễu xạ tia X (X-ray crystallographic data).
Chương 4. Synthesis of (+)-epi-Stegobinone Utilizing Silacyclopropanes as Synthetic Intermediates
Chương 4 mô tả việc ứng dụng các chất trung gian silacyclopropane vào phản ứng aldol chọn lọc lập thể để tổng hợp pheromone tự nhiên (+)-epi-stegobinone:
- Phản ứng Aldol chọn lọc lập thể: Khảo sát các điều kiện phản ứng aldol chọn lọc syn,syn (Bảng 4.1 và Bảng 4.2 trong luận án) và phản ứng aldol chọn lọc anti,syn / anti,anti (Bảng 4.3 trong luận án) khi sử dụng silacyclopropane mở vòng dưới tác dụng của phối trí kim loại.
- Mô hình trạng thái chuyển tiếp: Giải thích cơ chế tạo phức chelation của nhóm $\beta$-benzyloxy trong phản ứng aldol syn,syn và mô hình trạng thái chuyển tiếp không tạo phức chelate cho phản ứng chọn lọc anti,anti.
- Hướng tiếp cận Antiperiplanar: Làm sáng tỏ hướng tấn công antiperiplanar của silyl enol ether trung gian (hợp chất 37 trong chương) vào aldehyde ái điện tử.
- Hoàn thành tổng hợp (+)-epi-Stegobinone: Cấu trúc lập thể của khung phân tử được kiểm chứng bằng dữ liệu cấu trúc tinh thể tia X (X-ray crystallographic data).
Kết quả và những đóng góp mới
1. Đóng góp mới về mặt lý luận và phương pháp học
- Phát hiện quy luật phản ứng ưu tiên của phức silylenoid kim loại đối với nhóm carbonyl so với nối đôi C=C thông thường trên các cơ chất ester béo, mở ra hướng đi mới trong việc kích hoạt carbonyl bằng xúc tác kim loại chuyển tiếp ($Ag, Cu$).
- Xây dựng phương pháp tổng hợp chọn lọc các dị vòng oxasilacyclopentene năm cạnh từ ester và ketone chưa bão hòa $\alpha,\beta$ với hiệu suất cao (đạt 92–99% theo NMR), khắc phục hoàn toàn nhược điểm nhiệt độ cao và quang phân khắc nghiệt của các phương pháp cổ điển.
- Thiết lập cơ chế và mô hình trạng thái chuyển tiếp mở (open transition state) dựa trên quỹ đạo Bürgi—Dunitz và tương tác lưỡng cực để giải thích độ chọn lọc syn/anti trong phản ứng aldol của silyl ketene acetal dạng vòng.
- Phát triển chiến lược tạo tâm lập thể carbon bậc bốn có tính bất đối xứng thông qua phản ứng chuyển vị Ireland—Claisen trực tiếp từ các dị vòng oxasilacyclopentene.
2. Đóng góp mới về mặt thực tiễn tổng hợp
- Tối ưu hóa thành công quy trình một bình (one-flask, two-step) kết hợp chuyển silylene và phản ứng aldol với Lewis acid ($SnCl_4$, base cản trở DBMP) đạt hiệu suất 69% và độ chọn lọc syn:anti 90:10.
- Hoàn thành tổng hợp toàn phần hợp chất tự nhiên kháng sinh (+)-5-epi-acetomycin.
- Hoàn thành tổng hợp toàn phần pheromone côn trùng (+)-epi-stegobinone thông qua trung gian silacyclopropane.
- Cung cấp tập dữ liệu phổ học đầy đủ ($^1H, ^{13}C, ^{29}Si\text{ NMR}$, HRMS) cùng các cấu trúc tinh thể tia X có độ phân giải cao cho các hợp chất cơ-silicon vòng và các sản phẩm tự nhiên tổng hợp.
Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp
Giá trị tham khảo
Câu hỏi thường gặp
1. Phản ứng chuyển silylene xúc tác muối bạc trên cơ chất ester béo no (như isobutyrate 13) diễn ra như thế nào và sản phẩm tạo thành là gì?
Trả lời: Khi cho isobutyrate 13 phản ứng với cyclohexene silacyclopropane 5 dưới xúc tác $AgOTf$ (1 mol%) hoặc $AgOCOCF_3$, phản ứng diễn ra ưu tiên tại nhóm carbonyl thay vì liên kết đôi olefin, hình thành chất trung gian oxasilacyclopropane 16 (tín hiệu $^{29}Si\text{ NMR}$ tại $\delta -50.8\text{ ppm}$). Sau quá trình xử lý nước, sản phẩm chính thu được là vinyl silanol 14 với hiệu suất 45%.
2. Tại sao phản ứng chuyển silylene trên ethyl 3,3-dimethylacrylate (21) không tạo thành oxasilacyclopentene như các ester chưa bão hòa $\alpha,\beta$ khác?
Trả lời: Do sự hiện diện của hai nhóm methyl tại vị trí $\beta$ tạo ra cản trở lập thể quá lớn, ngăn chặn sự hình thành liên kết silicon–carbon ở vị trí $\beta$ trong bước đóng vòng điện hóa 1,5. Do đó, phản ứng dừng lại ở chất trung gian oxasilacyclopropane 23 và sau khi xử lý nước sẽ thủy phân tạo thành acyl silane 22.
3. Điều kiện tối ưu hóa cho phản ứng Aldol một bình giữa oxasilacyclopentene 20a và benzaldehyde gồm những yếu tố nào và kết quả đạt được ra sao?
Trả lời: Điều kiện tối ưu hóa bao gồm: sử dụng xúc tác $AgOCOCF_3$ nồng độ thấp (5 mol% hoặc thấp hơn) trong dung môi $CH_2Cl_2$, bổ sung 1.0 đương lượng base cản trở lập thể 2,6-di-tert-butyl-4-methylpyridine (DBMP) để trung hòa vết $HCl$, và sử dụng 10 mol% $SnCl_4$ làm Lewis acid. Kết quả thu được tổng hiệu suất sản phẩm aldol (31 + 32) đạt 69% qua 2 bước, với tỉ lệ chọn lọc lập thể syn:anti đạt 90:10.
4. Sự khác biệt về tính chất hóa học giữa oxasilacyclopentene có nguồn gốc từ ester (enoate) và oxasilacyclopentene có nguồn gốc từ ketone (enone) là gì?
Trả lời: Oxasilacyclopentene từ ester chứa nhóm chức silyl ketene acetal vòng có tính ái nhân mạnh hơn, rất nhạy ẩm và dễ dàng thủy phân bởi nước tạo $\beta$-silyl ester/silanol, đồng thời tham gia tốt vào phản ứng aldol và alkyl hóa. Ngược lại, oxasilacyclopentene từ ketone chứa nhóm silyl enol ether vòng bền hơn nhiều với nước (phải cần $HCl\text{ 6 M}$ để thủy phân hoàn toàn) và không thể hiện hoạt tính trong phản ứng aldol với aldehyde dưới cùng điều kiện.
5. Luận án đã ứng dụng các phương pháp phát triển vào việc tổng hợp toàn phần những sản phẩm tự nhiên nào?
Trả lời: Luận án đã ứng dụng thành công phương pháp silylene transfer kết hợp chuyển vị Ireland—Claisen để tạo tâm lập thể carbon bậc bốn trong tổng hợp toàn phần (+)-5-epi-acetomycin (Chương 3), đồng thời ứng dụng trung gian silacyclopropane trong phản ứng aldol chọn lọc lập thể để tổng hợp toàn phần (+)-epi-stegobinone (Chương 4).
Kết luận
Luận án tiến sĩ của Stacie Anne Calad đã phát triển thành công phương pháp chuyển giao nhóm di-tert-butylsilylene xúc tác kim loại vào các hợp chất carbonyl và hệ carbonyl chưa bão hòa $\alpha,\beta$ trong điều kiện êm dịu. Công trình đã làm sáng tỏ cơ chế hình thành, độ bền và tính chất phản ứng của các dị vòng oxasilacyclopentene, đặc biệt là phản ứng thủy phân, alkyl hóa và phản ứng aldol có độ chọn lọc lập thể cao. Giá trị thực tiễn của phương pháp luận này đã được chứng minh qua việc kiểm soát thành công sự hình thành các tâm lập thể carbon bậc bốn bất đối và hoàn thành tổng hợp toàn phần hai hợp chất tự nhiên phức tạp là (+)-5-epi-acetomycin và (+)-epi-stegobinone.
