NGHIÊN CỨU PHƯƠNG PHÁP TỔNG HỢP 2-ARYLQUINAZOLINE VÀ QUINAZOLINONE MỚI

Luận văn về phương pháp tổng hợp 2-arylquinazoline và quinazolinone mới trong kỹ thuật hóa học. Nghiên cứu quy trình, ứng dụng và kết quả đạt được.

• Tác giả: Nguyen Khanh Duyen
• Người hướng dẫn: Prof. Phan Thanh Son Nam
• Trường học: Ho Chi Minh University Of Technology
• Chuyên ngành: Chemical Engineering
• Đề tài: New Method For Synthesizing 2-Arylquinazoline And Quinazolinone
• Loại tài liệu: Master Thesis
• Năm xuất bản: 2020
• Địa điểm: Ho Chi Minh City

Mục lục chi tiết

• ACKNOWLEGDMENT
• ABSTRACT
• TÓM TẮT LUẬN VĂN
• DECLARATION
• TABLE OF CONTENTS
• LIST OF ABBREVIATIONS
• LIST OF FIGURE
• LIST OF SCHEMES
• LIST OF TABLES
• 1. CHAPTER 1: LITERATURE REVIEW
• 1.1. The synthesis of quinazolines
• 1.2. Approaches organic synthesis using sulfur-mediated catalysts
• 1.3. The aim and objectives of our approach
• 1.4. The synthesis of quinazolinones
• 1.5. The C2 activation and Csp2 –N coupling reaction in organic synthesis
• 1.6. Advanced in the synthesis of quinazolinones
• 1.7. Materials and instrumentals
• 1.8. Reaction procedure for synthesis quinazolines derivatives
• 1.9. The general procedure for quinazoline derivatives synthesis reaction
• 1.10. Isolated product procedure
• 1.11. Gram-scale reaction for quinazoline
• 1.12. Reaction procedure of reaction forming quinazolinones
• 1.13. The general procedure for synthesis of quinazolinones derivatives
• 1.14. Isolated product procedure
• 3. CHAPTER 3: RESULTS AND DISCUSSION
• 3.1. Studies of reaction conditions of quinazolines
• 3.2. Effect of different substituents of the reaction
• 3.3. Control experiments and proposed mechanism
• 3.4. Studies of reaction conditions of quinazolinones
• 3.5. Study of many different conditions on the yield of quinazolinones product
• 3.6. The result of synthesis reaction quinazolinone derivatives
• LIST OF ABBREVIATIONS

Tóm tắt

I. Tổng Quan Về Quinazoline Quinazolinone Khám Phá Hóa Học

Hóa học heterocyclic, đặc biệt là khung quinazoline và quinazolinone, là những hợp chất dị vòng chứa nitơ, thu hút sự chú ý đáng kể trong tổng hợp hữu cơ và hóa dược. Nhiều nghiên cứu về tổng hợp các dẫn xuất quinazoline và quinazolinone nói chung và các dẫn xuất 2-arylquinazoline nói riêng đã được công bố. Một số trong số đó đã được cấp bằng sáng chế với khả năng ứng dụng rộng rãi, hiệu quả cao và sự đa dạng của cấu trúc sản phẩm. Tên "quinazoline" bắt nguồn từ cây thuốc quinine của Trung Quốc, có tên khoa học là Dichroa febrifuga Lour. thuộc họ Saxifragaceae đến từ Trung Quốc. Hợp chất quinazoline được phân lập từ cây có tên là febrifugine được sử dụng để tổng hợp các tác nhân chống sốt rét. Công thức C8H6N2 là cấu trúc cơ bản của quinazoline và được hình thành bởi sự kết hợp của benzen và dị vòng pyrimidine. Cấu trúc này có những ưu điểm cực kỳ có giá trị của quinazoline do thực tế là pyrimidine là một trong những cấu trúc quan trọng nhất trong các hợp chất dị vòng chứa nitơ. Chúng có trong thành phần axit nucleic và pyrimidine làm giảm đáng kể nguy cơ loại bỏ các dẫn xuất quinazoline khi đưa vào sinh vật sống.

1.1. Lịch Sử Phát Triển và Tầm Quan Trọng Của Quinazoline Quinazolinone

Năm 1869, Griess thực hiện phản ứng của cyanogen với axit anthranilic tạo ra 2-cyano-3,4-dihydro-4-oxoquinazoline hoặc bicyanoamido benzoyl, là dẫn xuất quinazoline đầu tiên. Đến năm 1903, khi Gabriel và các cộng sự của ông thực hiện các nghiên cứu sâu hơn, vào thời điểm đó tên "Quinazoline" đã được đề xuất và sử dụng rộng rãi cho đến ngày nay. Với nhiều vai trò thiết yếu trong lĩnh vực dược lý, chúng đã trở thành một trong những cấu trúc phổ biến nhất trong nghiên cứu y học. Từ năm 1980 đến nay, nhiều nhà nghiên cứu đã tuyên bố hơn 50 dẫn xuất của hợp chất này, nó có nhiều hoạt tính sinh học như ức chế tế bào ung thư phổi của dacomitinib, alfuzosin chữa phì đại tuyến tiền liệt, trimetrexate hỗ trợ quá trình điều trị AIDS, prazocin giúp hạ huyết áp, linagliptin trong điều trị tiểu đường, anagrelide làm giảm hội chứng giảm tiểu cầu, erlotinib ức chế enzym kinase và letermovir có khả năng kháng virus. Trong nghiên cứu này, chúng tôi tập trung vào quy trình tổng hợp các dẫn xuất có nhóm aryl ở vị trí thứ hai của khung quinazoline.

1.2. Ứng Dụng Tiềm Năng Của Quinazoline Quinazolinone Trong Thực Tiễn

Các dẫn xuất 2-arylquinazoline đã được báo cáo là có các hoạt tính sinh học đa dạng như kháng khuẩn, kháng virus, chống lao và sốt rét, ức chế các enzym topoisomerase I, ngăn ngừa sự hình thành màng của virus HIV-1 và ức chế chọn lọc protein CHK2 đồng thời, điều này mang lại tiềm năng cao trong việc phát triển các loại thuốc chống ung thư khác nhau. Ngoài ra, một số hợp chất 2,4-diarylquinazoline được nghiên cứu có khả năng phát huỳnh quang ở trạng thái rắn, do đó mở ra các hướng nghiên cứu mới để nghiên cứu các họ vật liệu phát quang mới. Thống kê từ SciFinder® cho thấy, kể từ năm 2010, có hơn 700 bài báo và nghiên cứu về tổng hợp 2-arylquinazoline, 4 -arylquinazoline và 2,4-diarylquinazoline đã được công bố trên các tạp chí uy tín.

II. Thách Thức Vấn Đề Trong Tổng Hợp Quinazoline Tổng Quan

Phân tích các nghiên cứu đã công bố và tổng hợp quinazoline, phương pháp tổng hợp các dẫn xuất 2-arylquinazoline có thể được phân loại thành bốn nhóm: i) Phản ứng ghép đôi để hình thành liên kết C–C và C–N sử dụng chất xúc tác kim loại chuyển tiếp; ii) Phản ứng vòng hóa tạo thành cấu trúc quinazoline từ arylamidine hoặc các dẫn xuất carboxamide; iii) Phản ứng ngưng tụ giữa 2-aminbenzylamine và carbonyl; iv) Phản ứng ngưng tụ giữa các hợp chất nitro và các dẫn xuất tương đương của carbonyl theo con đường chuyển đổi hydro dưới chất xúc tác kim loại chuyển tiếp hoặc phosphine. Các cấu trúc biaryl hoặc thơm liên hợp đã tồn tại trong nhiều phân tử polyme, phối tử hữu cơ và dược phẩm. Các phương pháp tổng hợp của các cấu trúc này đã thu hút sự chú ý lớn của hóa học hữu cơ trên toàn thế giới.

2.1. Giới Hạn Của Các Phương Pháp Tổng Hợp Quinazoline Truyền Thống

Về tổng hợp các dẫn xuất đa vòng thơm bằng cách hình thành liên kết C–C, phản ứng ghép đôi Suzuki-Miyaura với chất xúc tác Pd có nhiều ưu điểm hơn so với các phản ứng tương tự. Ví dụ, phản ứng ghép đôi Hiyama với các tác nhân organosilicon dưới chất xúc tác Pd yêu cầu các thuốc thử chứa ion flouride hoạt hóa, dẫn đến loại bỏ trực tiếp một số nhóm chức năng silicon (chẳng hạn như các nhóm bảo vệ silyl ether), đồng thời, ion flouride ảnh hưởng đến các nhóm chức năng như axit hoặc ester; phản ứng ghép đôi Kumada-Negishi với thuốc thử Grignard và organozinc có sự hiện diện của chất xúc tác Pd hoặc Ni, có một nhược điểm khi tạo ra một lượng lớn chất thải bị ô nhiễm kim loại như Mg và Zn. Ngoài ra, các thuốc thử organometallic được đề cập không phù hợp với các nhóm chức năng chứa proton không bền. Do đó, phản ứng ghép đôi Suzuki-Miyaura mang lại nhiều ưu điểm vượt trội như điều kiện phản ứng nhẹ, tương thích với nhiều loại nhóm thế hoặc nhóm chức năng, thuốc thử có sẵn trên thị trường, các sản phẩm phụ không độc hại và các sản phẩm dễ dàng loại bỏ các tạp chất và các nguyên tố không mong muốn.

2.2. Phân Tích Đánh Giá Các Phương Pháp Tổng Hợp Quinazoline Hiện Tại

Trong năm 2006, Henriksen và các cộng sự đã tổng hợp thành công dẫn xuất 2-arylquinazoline từ 2-chloroquinazoline, từ phản ứng ghép đôi Suzuki – Miyaura với các thuốc thử axit arylboronic khác nhau dưới PdCl2(PPh3)2 và chiếu xạ vi sóng ở 120oC (lược đồ 1. Phản ứng được thực hiện trong thời gian ngắn từ 10 đến 15 phút, sản lượng sản phẩm chính được đưa ra khoảng 63% đến 79%. Tuy nhiên, số lượng nhóm thế và hiệu quả của nó thấp, trọng lượng tương đương tương đối cao của bazơ đã được sử dụng trong phản ứng này. Nghiên cứu của Kakad và Prabhakar và các cộng sự đã giới thiệu rằng các dẫn xuất 2-arylquinazoline có thể được tổng hợp với hiệu suất cao dựa trên phản ứng ghép đôi Suzuki sử dụng PdCl2(PPh3)2 và chất xúc tác Pd(PPh3)4 (Sơ đồ 1.

III. Phương Pháp Tổng Hợp Quinazoline Mới Sử Dụng Lưu Huỳnh

Trong luận văn thạc sĩ này, tôi muốn trình bày hai quy trình mới thu được các hợp chất dị vòng chứa nitơ, đặc biệt là các hợp chất quinazoline và quinazolinone. Trong công trình đầu tiên, sử dụng lưu huỳnh làm chất xúc tiến cho phản ứng tổng hợp 2-arylquinazoline có nhiều ưu điểm so với các công trình trước đây như thời gian phản ứng ngắn, sử dụng lưu huỳnh có độc tính thấp hơn so với chất xúc tác kim loại chuyển tiếp truyền thống, lượng sử dụng thấp; đồng thời, khả năng ứng dụng của hệ thống phản ứng đã được chứng minh thông qua một loạt các dẫn xuất 2-arylquinazoline được tổng hợp dựa trên nhiều loại tác nhân.

3.1. Ưu Điểm Vượt Trội Của Phương Pháp Mới Dùng Lưu Huỳnh

Trong phản ứng thứ hai, một phương pháp mới kích hoạt liên kết C–H của isoquinoline và rượu 2-aminobenzyl đã được khám phá để tạo thành các dẫn xuất quinazolinone bằng cách sử dụng chất xúc tác muối đồng. Phản ứng được đề cập có nhiều ưu điểm so với các công trình trước đây như thời gian phản ứng ngắn, sử dụng chất xúc tác kim loại chuyển tiếp. Phản ứng này đã được phát triển thành công trên nhiều dẫn xuất khác nhau. Từ năm 2018 đến 2019, phản ứng ghép đôi thông qua hoạt hóa C – H.

3.2. Cơ Chế Phản Ứng Điều Kiện Tối Ưu Hóa Tổng Hợp Quinazoline

Trong năm 2010, Trương và các đồng nghiệp đã đưa ra một phương pháp tổng hợp 2-arylquinazoline thông qua phản ứng ghép đôi Ullmann-Goldberg, các dẫn xuất 2-iodobenzaldehyde và benzamidine đã được phản ứng dưới dung môi methanol ở 60oC sử dụng chất xúc tác CuI. Trong năm 2011, một phản ứng tương tự đã được trình bày bởi Vypolzov và các đồng nghiệp, trong đó sử dụng hệ thống xúc tác CuI cùng với các liên kết L-proline trong dung môi DMSO; sản phẩm chính được hình thành với năng suất cao trong 1 giờ (Sơ đồ 1. Đồng thời, phương pháp tổng hợp quinazoline der... Cần nghiên cứu sâu hơn về cơ chế phản ứng để tối ưu hiệu quả.

IV. Ứng Dụng Thực Tế Của Quinazoline Quinazolinone Mới Trong Y Học

Các dẫn xuất quinazoline được báo cáo là có các hoạt tính sinh học đa dạng như kháng khuẩn, kháng virus, chống lao và sốt rét, ức chế các enzym topoisomerase I, ngăn ngừa sự hình thành màng của virus HIV-1 và ức chế chọn lọc protein CHK2 đồng thời, điều này mang lại tiềm năng cao trong việc phát triển các loại thuốc chống ung thư khác nhau. Ngoài ra, một số hợp chất 2,4-diarylquinazoline được nghiên cứu có khả năng phát huỳnh quang ở trạng thái rắn, do đó mở ra các hướng nghiên cứu mới để nghiên cứu các họ vật liệu phát quang mới.

4.1. Nghiên Cứu Về Dược Tính Khả Năng Điều Trị Bệnh Của Quinazoline

Các dẫn xuất 2-arylquinazoline đã được báo cáo là có các hoạt tính sinh học đa dạng như kháng khuẩn, kháng virus, chống lao và sốt rét, ức chế các enzym topoisomerase I, ngăn ngừa sự hình thành màng của virus HIV-1 và ức chế chọn lọc protein CHK2 đồng thời, điều này mang lại tiềm năng cao trong việc phát triển các loại thuốc chống ung thư khác nhau. Cần có các nghiên cứu lâm sàng để đánh giá hiệu quả thực tế.

4.2. Triển Vọng Phát Triển Thuốc Mới Từ Nền Tảng Quinazoline Quinazolinone

Việc phát triển các loại thuốc mới từ nền tảng quinazoline và quinazolinone hứa hẹn mang lại nhiều đột phá trong điều trị các bệnh hiểm nghèo. Các nghiên cứu tập trung vào tổng hợp các dẫn xuất có hoạt tính cao và ít tác dụng phụ là hướng đi tiềm năng. Cần có sự hợp tác giữa các nhà khoa học và các công ty dược phẩm để đưa các kết quả nghiên cứu vào thực tế.

V. Tổng Hợp Xanh Quinazoline Quinazolinone Hướng Đi Bền Vững

Theo hóa học xanh, điều cần thiết là phát triển nhiều phương pháp tổng hợp khung quinazoline hơn bằng cách áp dụng các chất xúc tác hiệu quả hơn và 7 thuốc thử, đồng thời cải thiện kinh tế thông qua các vật liệu rẻ tiền, thuốc thử có sẵn trên thị trường và ổn định về mặt hóa học. Trong công trình đầu tiên, sử dụng lưu huỳnh làm chất xúc tiến cho phản ứng tổng hợp 2-arylquinazoline có nhiều ưu điểm so với các công trình trước đây như thời gian phản ứng ngắn, sử dụng lưu huỳnh có độc tính thấp hơn so với chất xúc tác kim loại chuyển tiếp truyền thống, lượng sử dụng thấp.

5.1. Tiêu Chí Nguyên Tắc Trong Tổng Hợp Xanh Quinazoline Quinazolinone

Tổng hợp xanh tập trung vào việc giảm thiểu chất thải, sử dụng các dung môi thân thiện với môi trường và các chất xúc tác không độc hại. Các phản ứng được thiết kế để có hiệu suất cao và tiết kiệm năng lượng. Việc áp dụng các nguyên tắc của hóa học xanh giúp giảm thiểu tác động tiêu cực đến môi trường và đảm bảo sự bền vững của quá trình tổng hợp. cần có một tiêu chí đánh giá cụ thể để so sánh các phương pháp tổng hợp khác nhau.

5.2. Các Phương Pháp Tổng Hợp Xanh Tiềm Năng Hiệu Quả

Việc sử dụng các chất xúc tác sinh học, phản ứng trong nước hoặc các dung môi không độc hại, và các phương pháp kích hoạt liên kết C-H trực tiếp là những hướng đi tiềm năng trong tổng hợp xanh quinazoline và quinazolinone. Các phương pháp này giúp giảm thiểu chất thải và năng lượng tiêu thụ, đồng thời giảm tác động tiêu cực đến môi trường. Cần có các nghiên cứu sâu hơn để phát triển các phương pháp tổng hợp xanh hiệu quả và ứng dụng rộng rãi.

VI. Tương Lai Nghiên Cứu Quinazoline Quinazolinone Hướng Phát Triển

Trong bối cảnh y học và hóa học ngày càng phát triển, việc nghiên cứu và phát triển các phương pháp tổng hợp mới cũng như ứng dụng của Quinazoline và Quinazolinone hứa hẹn mang lại nhiều đột phá. Các nghiên cứu trong tương lai sẽ tập trung vào việc tối ưu hóa các phương pháp tổng hợp hiện có, khám phá các ứng dụng mới trong y học và các lĩnh vực khác, đồng thời giảm thiểu tác động tiêu cực đến môi trường.

6.1. Các Hướng Nghiên Cứu Trọng Tâm Về Quinazoline Quinazolinone

Các hướng nghiên cứu trọng tâm bao gồm tổng hợp các dẫn xuất quinazoline và quinazolinone có hoạt tính sinh học cao, phát triển các phương pháp tổng hợp xanh và bền vững, nghiên cứu cơ chế tác động của các hợp chất này, và khám phá các ứng dụng mới trong y học, nông nghiệp và vật liệu. Cần có sự hợp tác giữa các nhà khoa học thuộc nhiều lĩnh vực khác nhau để đạt được những tiến bộ đáng kể.

6.2. Tiềm Năng Ứng Dụng Tác Động Xã Hội Của Nghiên Cứu Quinazoline

Các nghiên cứu về quinazoline và quinazolinone có tiềm năng ứng dụng rộng rãi trong y học, nông nghiệp và công nghiệp vật liệu. Việc phát triển các loại thuốc mới, thuốc trừ sâu hiệu quả và vật liệu tiên tiến có thể mang lại những tác động tích cực đến sức khỏe con người, an ninh lương thực và phát triển kinh tế. Cần có sự quan tâm và đầu tư từ các tổ chức chính phủ và tư nhân để thúc đẩy nghiên cứu và ứng dụng của các hợp chất này.

Nội dung chính

Tổng quan nghiên cứu

Quinazoline và quinazolinone là hai khung hợp chất dị vòng chứa nitơ có vai trò quan trọng trong hóa học hữu cơ và dược phẩm. Theo thống kê từ cơ sở dữ liệu SciFinder®, có hơn 8.200 bài báo khoa học và bằng sáng chế liên quan đến khung quinazoline, với hơn 670.000 hợp chất chứa khung này đã được tổng hợp và xác định cấu trúc, cùng hơn 40.000 dẫn xuất quinazoline có hoạt tính sinh học được chứng minh. Điều này cho thấy tiềm năng ứng dụng rộng lớn và nhu cầu phát triển các phương pháp tổng hợp hiệu quả, thân thiện môi trường cho các hợp chất này.

Luận văn tập trung nghiên cứu hai phương pháp tổng hợp mới cho các dẫn xuất quinazoline và quinazolinone, đặc biệt là 2-arylquinazoline và các dẫn xuất quinazolinone. Phương pháp đầu tiên sử dụng lưu huỳnh nguyên tố làm chất xúc tác trong phản ứng tổng hợp 2-arylquinazoline, giúp rút ngắn thời gian phản ứng, giảm độc tính so với các xúc tác kim loại chuyển tiếp truyền thống và mở rộng phạm vi ứng dụng với nhiều nhóm thế khác nhau. Phương pháp thứ hai khai thác phản ứng hoạt hóa liên kết C–H của isoquinoline và 2-aminobenzyl alcohol với xúc tác muối đồng để tạo ra các dẫn xuất quinazolinone, cũng có ưu điểm về thời gian phản ứng ngắn và hiệu suất cao trên nhiều loại nhóm thế.

Nghiên cứu được thực hiện trong giai đoạn từ năm 2019 đến 2020 tại Trường Đại học Bách Khoa, Đại học Quốc gia TP. Hồ Chí Minh, với mục tiêu phát triển các quy trình tổng hợp mới, hiệu quả và thân thiện môi trường cho các hợp chất dị vòng chứa nitơ có giá trị ứng dụng cao trong dược phẩm và vật liệu sinh học.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Khung lý thuyết áp dụng

Luận văn dựa trên các lý thuyết và mô hình nghiên cứu sau:

• Hóa học dị vòng chứa nitơ: Quinazoline và quinazolinone là các hợp chất dị vòng có cấu trúc gồm vòng benzen liên kết với vòng pyrimidine hoặc dẫn xuất của nó, có vai trò quan trọng trong sinh học và dược phẩm nhờ khả năng tương tác sinh học đa dạng.

• Phản ứng tổng hợp sử dụng lưu huỳnh nguyên tố: Lưu huỳnh được sử dụng như một chất xúc tác hoặc chất xúc tiến trong các phản ứng tổng hợp hữu cơ, đặc biệt trong các phản ứng tạo vòng dị vòng, với ưu điểm là ít độc hại, chi phí thấp và dễ tiếp cận.

• Phản ứng hoạt hóa liên kết C–H và tạo liên kết C–N: Đây là phương pháp hiện đại trong tổng hợp hữu cơ, sử dụng xúc tác kim loại chuyển tiếp như đồng để kích hoạt liên kết C–H không hoạt động, từ đó tạo liên kết C–N hiệu quả, giúp tổng hợp các hợp chất dị vòng phức tạp.

Các khái niệm chính bao gồm: tổng hợp 2-arylquinazoline, tổng hợp quinazolinone, xúc tác lưu huỳnh, xúc tác muối đồng, hoạt hóa liên kết C–H, phản ứng cyclization, và phản ứng coupling.

Phương pháp nghiên cứu

• Nguồn dữ liệu: Các nguyên liệu chính gồm 2-nitrobenzyl alcohol, phenylacetic acid, isoquinoline, 2-aminobenzyl alcohol và các chất xúc tác như lưu huỳnh nguyên tố (S8), muối đồng, cùng các dung môi và phụ gia như DMSO, DABCO, urea.

• Phương pháp phân tích: Sản phẩm phản ứng được phân tích bằng các kỹ thuật sắc ký khí (GC), sắc ký khí khối phổ (GC-MS), phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR 1H và 13C) để xác định cấu trúc và hiệu suất phản ứng. Các điều kiện phản ứng được tối ưu hóa qua việc thay đổi nhiệt độ, loại và lượng xúc tác, loại base, dung môi và thời gian phản ứng.

• Thiết kế thí nghiệm: Nghiên cứu được thực hiện trên quy mô nhỏ (0,1 mmol) và mở rộng đến quy mô gram để đánh giá tính khả thi ứng dụng thực tế. Phương pháp chọn mẫu là sử dụng các dẫn xuất khác nhau của phenylacetic acid và 2-nitrobenzyl alcohol để khảo sát phạm vi ứng dụng của phương pháp tổng hợp.

• Timeline nghiên cứu: Nghiên cứu được tiến hành trong khoảng thời gian từ đầu năm 2019 đến tháng 9 năm 2020, bao gồm các giai đoạn tổng hợp, tối ưu hóa điều kiện, phân tích sản phẩm và mở rộng quy mô.

Kết quả nghiên cứu và thảo luận

Những phát hiện chính

1. Ảnh hưởng của nhiệt độ đến hiệu suất tổng hợp 2-phenylquinazoline: Khi tăng nhiệt độ phản ứng từ 80°C lên 140°C, hiệu suất sản phẩm chính tăng từ dưới 10% lên đến 71% sau 4 giờ phản ứng. Ở 110°C, hiệu suất đạt khoảng 20%, và tại 120°C là 60%. Nhiệt độ cao giúp các chất rắn tan chảy, tăng cường tiếp xúc pha và thúc đẩy phản ứng.

2. Tác động của loại base đến hiệu suất phản ứng: Sử dụng DABCO làm base cho phản ứng tổng hợp 2-arylquinazoline cho hiệu suất cao hơn so với các base khác. Lượng base tối ưu là 2,5 equivalen, giúp tăng hiệu quả phản ứng và ổn định sản phẩm.

3. Hiệu quả của lưu huỳnh nguyên tố làm xúc tác: Lưu huỳnh nguyên tố với lượng 2,5 equivalen được sử dụng làm chất xúc tác trong phản ứng tổng hợp 2-arylquinazoline, mang lại hiệu suất cao, đồng thời giảm thiểu độc tính so với các xúc tác kim loại chuyển tiếp truyền thống như Pd hay Cu.

4. Phương pháp tổng hợp quinazolinone sử dụng muối đồng: Phản ứng giữa isoquinoline và 2-aminobenzyl alcohol với xúc tác muối đồng ở 100°C trong 12 giờ cho ra sản phẩm quinazolinone với hiệu suất lên đến 81%. Phương pháp này có ưu điểm về thời gian phản ứng ngắn và khả năng áp dụng trên nhiều dẫn xuất khác nhau.

Thảo luận kết quả

Các kết quả cho thấy việc sử dụng lưu huỳnh nguyên tố làm xúc tác trong tổng hợp 2-arylquinazoline không chỉ giúp rút ngắn thời gian phản ứng mà còn giảm thiểu tác động môi trường do không sử dụng kim loại chuyển tiếp độc hại. Nhiệt độ phản ứng là yếu tố quyết định hiệu suất, do đó việc duy trì ở 140°C là tối ưu để đảm bảo phản ứng diễn ra hiệu quả.

So với các phương pháp truyền thống sử dụng Pd hoặc Cu làm xúc tác, phương pháp này có chi phí thấp hơn và thân thiện môi trường hơn, đồng thời mở rộng phạm vi ứng dụng với nhiều nhóm thế khác nhau trên vòng thơm. Kết quả này phù hợp với xu hướng phát triển hóa học xanh và bền vững.

Phương pháp tổng hợp quinazolinone sử dụng muối đồng cũng cho thấy hiệu quả cao, thời gian phản ứng ngắn và điều kiện phản ứng tương đối nhẹ, phù hợp cho việc tổng hợp các dẫn xuất có giá trị dược phẩm. So sánh với các nghiên cứu trước đây sử dụng Pd hoặc các kim loại quý khác, phương pháp này giảm thiểu chi phí và rủi ro về độc tính.

Dữ liệu có thể được trình bày qua biểu đồ thể hiện sự phụ thuộc của hiệu suất sản phẩm theo nhiệt độ và loại base, cũng như bảng so sánh hiệu suất giữa các phương pháp xúc tác khác nhau, giúp minh họa rõ ràng ưu điểm của phương pháp đề xuất.

Đề xuất và khuyến nghị

1. Áp dụng phương pháp tổng hợp sử dụng lưu huỳnh nguyên tố trong công nghiệp dược phẩm: Khuyến nghị các nhà sản xuất dược phẩm nghiên cứu và ứng dụng quy trình tổng hợp 2-arylquinazoline với xúc tác lưu huỳnh để giảm chi phí và tác động môi trường, với mục tiêu tăng hiệu suất sản phẩm lên trên 70% trong vòng 2-4 giờ.

2. Phát triển quy trình tổng hợp quinazolinone sử dụng xúc tác muối đồng: Đề xuất mở rộng nghiên cứu ứng dụng phương pháp này cho các dẫn xuất quinazolinone đa dạng, nhằm nâng cao hiệu quả tổng hợp và giảm thiểu sử dụng kim loại quý, với thời gian thực hiện phản ứng dưới 12 giờ.

3. Tối ưu hóa điều kiện phản ứng và mở rộng quy mô sản xuất: Khuyến khích thực hiện các nghiên cứu tiếp theo để tối ưu hóa các yếu tố như tỷ lệ xúc tác, dung môi, nhiệt độ nhằm nâng cao hiệu suất và độ tinh khiết sản phẩm, đồng thời tiến hành thử nghiệm trên quy mô bán công nghiệp trong vòng 1-2 năm tới.

4. Đào tạo và chuyển giao công nghệ: Đề xuất tổ chức các khóa đào tạo cho cán bộ kỹ thuật và nhà nghiên cứu về kỹ thuật tổng hợp mới này, đồng thời xây dựng các hướng dẫn chuẩn để chuyển giao công nghệ cho các doanh nghiệp trong ngành hóa dược.

Đối tượng nên tham khảo luận văn

1. Nhà nghiên cứu và giảng viên hóa học hữu cơ: Luận văn cung cấp kiến thức chuyên sâu về tổng hợp các hợp chất dị vòng chứa nitơ, giúp cập nhật các phương pháp mới và xu hướng nghiên cứu hiện đại trong lĩnh vực hóa học hữu cơ.

2. Doanh nghiệp sản xuất dược phẩm và hóa chất: Các công ty có thể ứng dụng quy trình tổng hợp thân thiện môi trường, tiết kiệm chi phí và nâng cao hiệu quả sản xuất các hợp chất dược liệu và vật liệu sinh học.

3. Sinh viên và học viên cao học ngành Hóa học, Hóa dược: Tài liệu là nguồn tham khảo quý giá cho việc học tập, nghiên cứu và phát triển đề tài luận văn liên quan đến tổng hợp hữu cơ và hóa học dị vòng.

4. Cơ quan quản lý và phát triển công nghệ: Các tổ chức này có thể sử dụng kết quả nghiên cứu để xây dựng chính sách hỗ trợ phát triển công nghệ xanh, thúc đẩy đổi mới sáng tạo trong ngành công nghiệp hóa chất và dược phẩm.

Câu hỏi thường gặp

1. Phương pháp tổng hợp sử dụng lưu huỳnh nguyên tố có ưu điểm gì so với xúc tác kim loại truyền thống?
   Phương pháp này giảm thiểu độc tính, chi phí thấp và thân thiện môi trường hơn do không sử dụng kim loại quý như Pd hay Cu. Ví dụ, phản ứng đạt hiệu suất 71% chỉ sau 4 giờ ở 140°C, nhanh hơn nhiều so với các phương pháp truyền thống.

2. Phản ứng tổng hợp quinazolinone sử dụng muối đồng có thể áp dụng cho các dẫn xuất khác không?
   Có, nghiên cứu đã chứng minh phương pháp này thành công trên nhiều loại dẫn xuất khác nhau, với hiệu suất sản phẩm đạt khoảng 81% sau 12 giờ phản ứng ở 100°C.

3. Tại sao nhiệt độ phản ứng lại quan trọng trong tổng hợp 2-arylquinazoline?
   Nhiệt độ ảnh hưởng đến sự tan chảy của các chất rắn và tốc độ phản ứng. Ở nhiệt độ thấp (80°C), hiệu suất dưới 10% do phản ứng diễn ra chậm và tiếp xúc pha kém, trong khi ở 140°C, hiệu suất tăng lên 71% nhờ điều kiện phản ứng thuận lợi hơn.

4. Phương pháp nghiên cứu có thể mở rộng quy mô sản xuất không?
   Có, luận văn đã thực hiện thí nghiệm quy mô gram với điều kiện tương tự, cho thấy tính khả thi trong sản xuất quy mô lớn với hiệu suất cao và quy trình đơn giản.

5. Các kỹ thuật phân tích nào được sử dụng để xác định sản phẩm?
   Sản phẩm được xác định bằng sắc ký khí (GC), sắc ký khí khối phổ (GC-MS) và phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR 1H và 13C), đảm bảo độ chính xác và độ tin cậy trong việc xác định cấu trúc và hiệu suất sản phẩm.

Kết luận

• Đã phát triển thành công hai phương pháp tổng hợp mới cho các dẫn xuất quinazoline và quinazolinone sử dụng lưu huỳnh nguyên tố và muối đồng làm xúc tác.
• Phương pháp tổng hợp 2-arylquinazoline với lưu huỳnh nguyên tố đạt hiệu suất lên đến 71% sau 4 giờ ở 140°C, giảm thiểu độc tính và chi phí so với các xúc tác kim loại truyền thống.
• Phương pháp tổng hợp quinazolinone sử dụng muối đồng cho hiệu suất 81% sau 12 giờ ở 100°C, áp dụng được trên nhiều dẫn xuất khác nhau.
• Nghiên cứu đã tối ưu hóa các điều kiện phản ứng và chứng minh tính khả thi mở rộng quy mô sản xuất.
• Đề xuất tiếp tục nghiên cứu tối ưu và ứng dụng công nghệ trong sản xuất dược phẩm và hóa chất thân thiện môi trường.

Hành động tiếp theo: Khuyến khích các nhà nghiên cứu và doanh nghiệp triển khai thử nghiệm quy mô lớn, đồng thời đào tạo nhân lực và chuyển giao công nghệ để ứng dụng rộng rãi các phương pháp tổng hợp mới này.

Trích đoạn nội dung tài liệu

VIETNAM NATIONAL UNIVERSITY–HO CHI MINH CITY HO CHI MINH UNIVERSITY OF TECHNOLOGY -------------------- NGUYEN KHANH DUYEN NEW METHOD FOR SYNTHESIZING 2-ARYLQUINAZOLINE AND QUINAZOLINONE Major: Chemical Engineering Number: 8520301 MASTER THESIS HO CHI MINH CITY, SEPTEMBER 2020 ACKNOWLEGDMENT At first, I would like to express my sincere gratitude to all teachers of Faculty of Organic Chemistry of Ho Chi Minh city University of Technology, especially Prof. Phan Thanh Son Nam and Dr. Nguyen Thanh Tung – my supervisors. Besides, I also want to thank to co-workers – Pham Hoang Phuc, Nguyen Xuan Khang – whose expertise, understanding, generous guidance and support made it posible for me to work on my topic.

It was a pleasure working with them. In addition, I want to say thanks to Minh Duy, Hoang Khang and others - my lab member, who always accompany and support me during my studying time at Manar laboratory. Finally, I would like to show my respect and gratitude to my family – who always support and help me complete my thesis effectively. NGUYEN KHANH DUYEN i ABSTRACT In this master thesis, I would like to present two new protocol that obtained heterocylclic containing nitrogen compounds, especially quinazoline and quinazolinone compounds.

In the first work, using sulfur as promoter for the synthesizing reaction 2- arylquinazoline that has more advantages compared to previous works such as short reaction time, using sulfur has lower toxicity than traditional transition – metal catalysts, low usage amount; at the same time, the applicability of the reaction system has been demonstrated through a variety of 2-arylquinazoline derivatives synthesized based on a wide variety of agents. In the second study, a novel C–H bond activation of isoquinoline and 2-aminobenzyl alcohol was explored to form quinazolinone derivatives using copper salt catalyst. Mentioned reaction has more advantages compared to previous works such as short reaction time, using transition – metal catalysts. This reaction was successfully developed on various derivatives.

TÓM TẮT LUẬN VĂN Luận văn trình bày hai phương pháp mới để tổng hợp khung quinazoline và quinazolinone. Phần thứ nhất của luận văn giới thiệu phương pháp tổng hợp quinazoline sử dụng lưu huỳnh làm tác nhân phản ứng, phản ứng này thể hiện nhiều ưu điểm như không sử dụng kim loại chyển tiếp, ít độc hại hơn so với các phương pháp truyền thống khác, bên cạnh đó phản ứng còn tổng hợp được số lượng lớn nhóm thế của 2-phenylquinazoline. Trong phản ứng thứ hai, một phương pháp dùng để tổng hợp khung quinazolinone được giới thiệu, phương pháp này có nhiều cải tiến khi sử dụng xúc tác là muối đồng với thời gian phản ứng ngắn và phương pháp thành công trên nhiều loại nhóm thế khác nhau. ii DECLARATION I guarantee this is my own research work with the scientific guidance of Prof.

Phan Thanh Son Nam and Dr. Nguyen Thanh Tung. The research contents, results in this topic are honest and unpublished in any form before. The data in tables for analysis and comment are collected by the author from various sources in the reference section.

In addition, the thesis also uses some comments and assessments as well as data from other authors and other organizations which are cited and annotated. If any fraud is found, I will take full responsibility for the content of my thesis. HCM University of Technology is not related to violation of copyright caused by me during the implementation process (if any). Ho Chi Minh city, September 2020 NGUYEN KHANH DUYEN iii TABLE OF CONTENTS ACKNOWLEGDMENT.

iii TABLE OF CONTENTS. iv LIST OF ABBREVIATIONS. vi LIST OF FIGURE. vii LIST OF SCHEMES.

viii LIST OF TABLES. xi CHAPTER 1: LITERATURE REVIEW. The synthesis of quinazolines. Approaches organic synthesis using sulfur-mediated catalysts.

The aim and objectives of our approach. The synthesis of quinazolinones .The C2 activation and Csp2 –N coupling reaction in organic synthesis 21 1.Advanced in the synthesis of quinazolinones. Materials and instrumentals. Reaction procedure for synthesis quinazolines derivatives .The general procedure for quinazoline derivatives synthesis reaction .Isolated product procedure .Gram-scale reaction for quinazoline.

Reaction procedure of reaction forming quinazolinones.The general procedure for synthesis of quinazolinones derivatives .Isolated product procedure. 34 CHAPTER 3: RESULTS AND DISCUSSION. Studies of reaction conditions of quinazolines. Effect of different substituents of the reaction.

Control experiments and proposed mechanism. Studies of reaction conditions of quinazolinones .Study of many different conditions on the yield of quinazolinones product.The result of synthesis reaction quinazolinone derivatives. 78 v LIST OF ABBREVIATIONS DABCO 1,4-diazabicyclo[2.2]octane DBU 1,8-diazabicyclo[5.0]undec-7-ene DCB 1,2-dichlorobenzene DCE 1,2-dichloroethane DMAc N,N-dimethylacetamide DMAP 4-dimethylaminopyridine DMEDA N,N’-dimethylehtylenediamine DMF N,N’-dimethylformamide DMSO Dimethylsulfoxide Dppf 1,1’-bis(diphenylphosphino)ferrocene DTBP di-tert-butyl peroxide FT-IR Fourier Transform Infrared GC Gas Chromatography GC-MS Gas Chromatography – Mass Spectrometry NMP N-methyl-2-pyrrolidone NMR Nuclear Magnetic Resonance PXRD Powder X-ray Diffraction Rt Room temperature SEM Scanning Electron Microscopy TBHP tert-butyl hydroperoxide TEMPO 2,2,6,6-tetramethyl-1-piperidinyloxy radical TMC Transition Metal Chalcogenide TMD Transition Metal Dichalcogenide TMEDA N,N,N’,N’-tetramethylethylenediamine vi LIST OF FIGURE Figure 1. Quinazoline and its isomers.

Quinazoline and its derivatives with biological activity. The 2-arylquinazoline derivatives have applications in luminescent and bioactive materials. The analysis of synthesis of 2-arylquinazoline substituted-derivatives via breaking C2-bond. Effect of base on reaction synthesis of quinazolines.

The yield of main product in various kinds of base. The effect of DABCO on the reaction. The effect of different kinds of nitrogen source on reaction. Effect of urea amount on the yield of product.

Effect of different molar ratio of starting reactants. The effect of amount of elemental sulfur on yield of product. Effect of different solvent on the yield of product. The effect of different promoters on quinazolines synthesis.

Effect of temperature on the yield of quinazolinone product. Effect of different types of acid on the yield of quinazolinone product. The molar ratio effect on the yield of main product. The various kinds of catalyst effect on yield of product.

Effecting the amount of catalyst on reaction. Effect of different solvent on synthesis of quinazolinone. 64 vii LIST OF SCHEMES Scheme 1. Coupling reaction of 2-cloroquinazoline and arylboric acid by using Pd catalysts.

Synthesis of substituted derivatives of 2,4-disubstituted quinazoline via Suzuki coupling reaction of a) Prabhakar and co-workers b) Kakad and co- workers. Synthesis of 2-(1H-indol-1-yl)quinazoline derivatives via Buchwald- Hartwig coupling reaction using Ni catalysts. Aggregation of carbazole – quinazoline by Ullmann – Goldberg using CuCl catalysts. Synthesis of quinazoline derivatives via Ullmann-Goldberg coupling reaction from 2-halobenzaldehydes and amidine derivatives.

Synthesis of quinazoline derivatives from o-bromobenzyl (pseudo)halides and amidine derivatives via Ullmann-Goldberg coupling reaction. Synthesis of 2-arylquinazoline derivatives via cyclization of N- arylamidine and carbonyl equivalent derivatives. Synthetic reaction of 2-arylquinazoline derivatives from 2- aminobenzylamines and benzaldehydes using redox catalytic system in the presence of oxygen. Synthesis of quinazoline derivatives from 2-aminobenzylamines and benzyl alcohols.

Synthesis of quinazoline derivatives from 2-aminobenzylamine and equivalent benzaldehyde. Synthesis of quinazoline derivatives from 2-aminobenzylamines and equivalent derivatives of benzaldehyde without transition metal catalysts. Synthesis of quinazoline derivatives from 2-aminobenzyl alcohol derivatives and benzonitriles. Synthesis of quinazoline derivatives from benzylamine derivatives.

General process to synthesize 2-arylquinazoline derivatives. Synthesis of quinazolines towards hydrogen transfer strategy. Synthesis arylbenzothiazole derivatives by Guntreddi and co- workers. Using elemental sulfur in organic synthesis in 2017.

Reactions using elemental sulfur in 2018. Reactions using elemental sulfur in 2019. Using elemental sulfur in organic synthesis in 2020. C-H coupling reaction were reported in 2013.

C2 activation reaction of quinoline structures in organic synthesis. Coupling reaction via C –H activation in 2016. C2 selective and C –N bond formation reaction in 2017. C2 activation and Csp2–N coupling reaction from 2018 to 2019.

The reaction synthesis of quinazolinone in 2011. The synthesis reaction of quinazolinone in 2013 and 2014. Synthesizing of quinazolinone derivatives in 2015. The synthesis reaction of quinazolinone in 2016 and 2017.

The reaction of synthesis quinazolinone derivatives in 2018 and 2019. General procedure of synthesis quinazolines. General procedure of synthesis quinazolinones. Reaction model to investigate synthesis of quinazoline.

Investigation of the temperature on reaction. Investigation of base on reaction. Investigation of additives on reaction. Reaction model to investigate synthesis of quinazolinone.

Optimal condition of synthetic reaction of 2-phenylquinazoline from 2-nitrobenzyl alcohol and phenylacetic acid. Synthetic reaction of quinazolinone from 2-aminobenzyl alcohol and isoquinoline. 68 x LIST OF TABLES Table 2. List of substances and vendors.

Melting temperature of some agents used in the reaction. Synthesis of 2-arylquinazoline derivatives from different substituents of phenylacetic acid derivatives and 2-nitrobenzyl alcohol. Synthesis of 2-arylquinazoline derivatives from different substituents of 2-nitrobenzyl alcohol and phenylacetic acid. Study of benzyl coupling partnera.

Reaction conditions and control experiments. Synthesis of 2-arylquinazoline derivatives from different substituents of phenylacetic acid derivatives and 2-nitrobenzyl alcohol. 65 xi CHAPTER 1: LITERATURE REVIEW 1. Introduction Over the years, heterocyclic chemistry, especially quinazoline or quinazolinone frameworks are nitrogen heterocycles compounds which have been considerable attention in organic synthesis and pharmaceutical chemistry.

Nowadays, many studies of synthesizing quinazoline and quinazolinone derivatives in general and 2 – arylquinazoline derivatives in particular have been published; some of which have been patented with wide applicability, high efficiency and diversity of product structures [1]. The name “quinazoline” originates from Chinese quinine medicinal plant, with scientific name is Dichroa febrifuga Lour. of Saxifragaceae family coming from China [2]. The quinazoline compound is isolated from the tree named febrifugine which is used to synthesize antimalarial agents.

The formula of C8H6N2 is a basic structure of the quinazoline and formed by a combination of benzene and pyrimidine heterocycle. This structure has extremely valuable advantages of quinazoline due to the fact that pyrimidines are one of the most important structure in the heterocyclic compounds containing nitrogen. They have in the nucleic acid component and pyrimidine that significantly reduce the risk of elimination of quinazoline derivatives when introduced into living organisms [3]. The figure for research relating to the quinazoline scaffold is continuously increasing to now.

The SciFinder® database updated more than 8200 scientific articles and patents related to the quinazoline framework and its derivatives; with more than 670,000 isolated compounds containing quinazoline frames, synthesized and determined structures, more than 40,000 quinazoline derivatives bioavtivities have been demonstrated. These statistics have proved the potential application as well as the importance in expanding number of approaches to synthesize this structure [4]. Quinazoline and its isomers In 1869, Griess conducted the reaction of cyanogens with anthranilic acid making 2-cyano-3,4-dihydro-4-oxoquinazoline or bicyanoamido benzoyl which is the first quinazoline derivative [5]. Until 1903, when Gabriel and his co-workers carried out further studies, at that time the name “Quinazoline” was proposed and widely used until these days.

With many essential roles in pharmacological area, they became one of the most popular structure in medical research. From 1980 to now, many researchers have claimed more than 50 derivatives of this compound, it has numerous biological activities such as inhibiting lung cancer cells of dacomitinib, alfuzosin curing prostate hypertrophy, trimetrexate supporting the process of treating AIDS, prazocin helping lower blood pressure, linagliptin in diabetes treatment, anagrelide reducing thrombocytopenia syndrom, erlotinib inhibits kinase enzyme and letermovir with antiviral ability [6-13]. Quinazoline and its derivatives with biological activity In this study, we concentrated on the protocol of synthesizing derivatives having aryl group at the second position of quinazoline scaffold. 2-arylquinazoline derivatives were reported to have diverse biological activities such as antimicrobial, antiviral, anti- tuberculosis and malaria, inhibition of topoisomerase I enzymes, preventing the formation of membranes of HIV-1 virus and selectively inhibiting CHK2 protein at the same time, which offered a high potential of developing various types of anticancer agents.

In addition, some of the studied 2,4-diarylquinazoline compounds were capable of fluorescing in solid state, thereby opening new research directions to study new luminescent material families [14-26]. The 2-arylquinazoline derivatives have applications in luminescent and bioactive materials. The synthesis of quinazolines According to SciFinder® statistics, since 2010, over 700 articles and the studies of synthesis of 2-arylquinazoline, 4 -arylquinazoline and 2,4-diarylquinazoline have been published in prestigious journals.