Tổng Hợp Hợp Chất Dị Vòng Pyrimidin và Ứng Dụng Trong Hóa Học

Khóa luận tốt nghiệp nghiên cứu tốt nghiệp hóa học tổng hợp một số hợp chất 4 aryl 5 etoxicacbonyl 6 metyl 3 4 đihiđropirimiđin 21h, vận dụng lý thuyết vào thực tế, đề xuất giải

• Tác giả: Trương Ngọc Thạch
• Người hướng dẫn: Th.S Nguyễn Tiến Công
• Trường học: Trường Đại Học Sư Phạm Thành Phố Hồ Chí Minh
• Chuyên ngành: Hóa Học
• Đề tài: Tổng Hợp Hợp Chất Dị Vòng Pyrimidin và Ứng Dụng Trong Hóa Học
• Loại tài liệu: khóa luận tốt nghiệp
• Năm xuất bản: 2008
• Địa điểm: Thành Phố Hồ Chí Minh

Mục lục chi tiết

• 1. PHẦN I: TỔNG QUAN
• 1.1. CẤU TRÚC VÀ TÍNH CHẤT VẬT LÍ CỦA PIRIMIDIN
• 1.2. TÍNH CHẤT HÓA HỌC
• 1.2.1. Phản ứng thế electrophin (Sp)
• 1.2.2. Phản ứng thế nucleophin (Sy)
• 1.2.3. Phản ứng của các nhóm chức trong pirimidin
• 1.2.3.1. Các ankylpirimidin
• 1.2.3.2. Các dẫn xuất chứa oxi và amin của pirimidin
• 1.2.3.3. Các axit pirimidincacboxylic
• 1.2.3.4. Các X-oxit pirimidin
• 1.3. CÁC PHƯƠNG PHÁP TỔNG HỢP PIRIMIDIN VÀ DẪN XUẤT
• 1.3.1. Từ hợp chất 1,3-dicacbonyl và diamin
• 1.3.2. Từ hợp chất 1,3-dicacbonyl và fomamit
• 1.3.3. Từ hợp chất đ-aminocacbonyl với fomamit
• 1.3.4. Từ hợp chất 1,3-dicacbonyl, anđehit và ure/thioure (phản ứng Biginelli)
• 1.4. ỨNG DỤNG CỦA CÁC HỢP CHẤT DỊ VÒNG PIRIMIDIN

Tóm tắt

I. Tổng Quan Về Hợp Chất Dị Vòng Pyrimidin Và Ứng Dụng

Hợp chất dị vòng pyrimidin là một trong những nhóm hợp chất quan trọng trong hóa học hữu cơ. Chúng có cấu trúc đặc biệt và tính chất hóa học đa dạng, được ứng dụng rộng rãi trong nhiều lĩnh vực như dược phẩm, sinh học và nông nghiệp. Pyrimidin có mặt trong nhiều hợp chất tự nhiên và là thành phần chính của các axit nucleic. Việc nghiên cứu và tổng hợp các hợp chất pyrimidin không chỉ giúp hiểu rõ hơn về tính chất của chúng mà còn mở ra nhiều cơ hội ứng dụng trong thực tiễn.

1.1. Cấu Trúc Và Tính Chất Vật Lý Của Pyrimidin

Cấu trúc của pyrimidin bao gồm hai nguyên tử nitơ và bốn nguyên tử carbon. Tính chất vật lý của pyrimidin như độ tan, nhiệt độ nóng chảy và tính chất quang phổ đều có sự khác biệt so với các hợp chất khác. Pyrimidin là chất lỏng không màu, dễ tan trong nước và etanol, với các đặc tính vật lý quan trọng được thể hiện qua các bảng số liệu.

1.2. Tính Chất Hóa Học Của Pyrimidin

Pyrimidin có tính bazơ yếu, với giá trị pK thấp. Tính chất này ảnh hưởng đến khả năng tham gia vào các phản ứng hóa học. Pyrimidin có thể tham gia vào các phản ứng thế electrophin và nucleophin, nhưng khả năng này bị hạn chế do sự hiện diện của nguyên tử nitơ trong vòng. Các phản ứng này tạo ra nhiều dẫn xuất hữu ích trong hóa học.

II. Vấn Đề Và Thách Thức Trong Nghiên Cứu Pyrimidin

Mặc dù pyrimidin có nhiều ứng dụng, nhưng việc tổng hợp và nghiên cứu các hợp chất này vẫn gặp nhiều thách thức. Các phương pháp tổng hợp hiện tại thường yêu cầu điều kiện phản ứng khắt khe và sử dụng nhiều loại xúc tác khác nhau. Điều này không chỉ làm tăng chi phí mà còn ảnh hưởng đến hiệu suất tổng hợp. Nghiên cứu các phương pháp mới và cải tiến quy trình tổng hợp là cần thiết để nâng cao hiệu quả và giảm thiểu tác động môi trường.

2.1. Những Khó Khăn Trong Tổng Hợp Pyrimidin

Quá trình tổng hợp pyrimidin thường gặp khó khăn do yêu cầu về nhiệt độ và áp suất cao. Nhiều phương pháp tổng hợp truyền thống không đạt hiệu suất cao, dẫn đến việc cần thiết phải phát triển các phương pháp mới. Việc tìm kiếm các xúc tác hiệu quả và điều kiện phản ứng tối ưu là một thách thức lớn.

2.2. Tác Động Môi Trường Của Các Phương Pháp Tổng Hợp

Nhiều phương pháp tổng hợp pyrimidin hiện tại có thể gây ô nhiễm môi trường do việc sử dụng hóa chất độc hại. Việc phát triển các phương pháp tổng hợp xanh, sử dụng các nguyên liệu tái tạo và giảm thiểu chất thải là một yêu cầu cấp thiết trong nghiên cứu hóa học hiện đại.

III. Phương Pháp Tổng Hợp Hợp Chất Pyrimidin Hiệu Quả

Có nhiều phương pháp tổng hợp pyrimidin đã được nghiên cứu và phát triển. Các phương pháp này không chỉ giúp tạo ra các hợp chất pyrimidin mà còn tối ưu hóa hiệu suất và giảm thiểu chi phí. Một số phương pháp tiêu biểu bao gồm phản ứng Biginelli, phản ứng với diamin và các hợp chất carbonyl. Việc áp dụng các phương pháp này trong thực tiễn đã cho thấy nhiều kết quả khả quan.

3.1. Phương Pháp Biginelli Trong Tổng Hợp Pyrimidin

Phương pháp Biginelli là một trong những phương pháp hiệu quả nhất để tổng hợp pyrimidin. Phương pháp này sử dụng các hợp chất carbonyl và ure/thioure để tạo ra pyrimidin. Nghiên cứu cho thấy phương pháp này có thể đạt hiệu suất cao và điều kiện phản ứng đơn giản.

3.2. Tổng Hợp Từ Hợp Chất 1 3 Dicacbonyl

Tổng hợp pyrimidin từ hợp chất 1,3-dicacbonyl và diamin là một phương pháp phổ biến. Phương pháp này cho phép tạo ra pyrimidin với cấu trúc đa dạng và tính chất hóa học phong phú. Việc tối ưu hóa điều kiện phản ứng có thể nâng cao hiệu suất tổng hợp.

IV. Ứng Dụng Thực Tiễn Của Hợp Chất Pyrimidin

Hợp chất pyrimidin có nhiều ứng dụng quan trọng trong y học, sinh học và nông nghiệp. Chúng là thành phần chính trong nhiều loại thuốc và vitamin, cũng như các chất kháng sinh. Nghiên cứu gần đây cho thấy pyrimidin có khả năng kháng virus HIV và các tác dụng sinh học khác. Việc hiểu rõ ứng dụng của pyrimidin sẽ giúp phát triển các sản phẩm mới và cải thiện hiệu quả điều trị.

4.1. Pyrimidin Trong Dược Phẩm

Pyrimidin là thành phần chính trong nhiều loại thuốc điều trị bệnh. Các dẫn xuất của pyrimidin được sử dụng để điều trị các bệnh như ung thư, nhiễm khuẩn và các bệnh truyền nhiễm. Việc nghiên cứu và phát triển các dẫn xuất mới từ pyrimidin có thể mở ra nhiều cơ hội trong y học.

4.2. Pyrimidin Trong Nông Nghiệp

Hợp chất pyrimidin cũng được ứng dụng trong nông nghiệp như các chất kích thích sinh trưởng và bảo vệ cây trồng. Nghiên cứu cho thấy pyrimidin có thể giúp tăng cường khả năng chống chịu của cây trồng với các điều kiện bất lợi, từ đó nâng cao năng suất.

V. Kết Luận Và Tương Lai Của Nghiên Cứu Pyrimidin

Nghiên cứu về hợp chất pyrimidin đang ngày càng trở nên quan trọng trong hóa học hữu cơ. Với nhiều ứng dụng tiềm năng trong y học và nông nghiệp, việc phát triển các phương pháp tổng hợp hiệu quả và bền vững là cần thiết. Tương lai của nghiên cứu pyrimidin hứa hẹn sẽ mang lại nhiều đột phá mới, góp phần vào sự phát triển của khoa học và công nghệ.

5.1. Triển Vọng Nghiên Cứu Pyrimidin

Triển vọng nghiên cứu pyrimidin rất sáng sủa với nhiều ứng dụng tiềm năng trong y học và nông nghiệp. Việc phát triển các phương pháp tổng hợp mới và cải tiến quy trình hiện tại sẽ giúp nâng cao hiệu quả và giảm thiểu tác động môi trường.

5.2. Định Hướng Phát Triển Trong Tương Lai

Định hướng phát triển trong tương lai sẽ tập trung vào việc nghiên cứu các dẫn xuất mới của pyrimidin và ứng dụng của chúng trong thực tiễn. Các nghiên cứu này không chỉ giúp hiểu rõ hơn về tính chất của pyrimidin mà còn mở ra nhiều cơ hội mới trong các lĩnh vực khác nhau.

Nội dung chính

Bối cảnh và vấn đề nghiên cứu

Hóa học các hợp chất dị vòng đóng vai trò quan trọng trong nghiên cứu hóa học hữu cơ và hóa dược, chiếm phần lớn các công trình tổng hợp được công bố hàng năm. Trong số các hệ dị vòng thơm, dị vòng pirimiđin và đặc biệt là các dẫn xuất 3,4-đihiđropirimiđin-2(1H)-on/thion (DHPM - còn gọi là hợp chất Biginelli) thu hút sự chú ý đặc biệt nhờ phổ hoạt tính sinh học đa dạng như chống tăng huyết áp, làm giãn mạch máu, điều hòa dẫn truyền thần kinh, chống ung thư và kháng virus HIV.

Phản ứng ngưng tụ Biginelli cổ điển được thực hiện từ năm 1893 giữa etyl axetoaxetat, anđehit và ure/thioure dưới sự xúc tác của axit Brønsted thường gặp nhược điểm là thời gian kéo dài, phát sinh phản ứng phụ và hiệu suất thấp (thường chỉ đạt 30–40%). Nhằm khắc phục hạn chế này, các nhà nghiên cứu trên thế giới đã chuyển hướng sang sử dụng các xúc tác axit Lewis để tăng hiệu suất và đơn giản hóa điều kiện thực hiện. Khóa luận tốt nghiệp cử nhân hóa học của tác giả Trương Ngọc Thạch (người hướng dẫn: Th.S Nguyễn Tiến Công, thực hiện năm 2008 tại Trường Đại học Sư phạm Thành phố Hồ Chí Minh) tập trung giải quyết vấn đề tối ưu hóa quy trình tổng hợp nhóm hợp chất này bằng việc sử dụng xúc tác axit Lewis $SnCl_2 \cdot 2H_2O$.

Mục tiêu và nhiệm vụ nghiên cứu của đề tài được xác định gồm 2 nội dung chính:

1. Tổng hợp một số hợp chất 4-aryl-5-etoxicacbonyl-6-metyl-3,4-đihiđropirimiđin-2(1H)-on/thion từ các tác chất ban đầu (etyl axetoaxetat, anđehit thơm, ure hoặc thioure) sử dụng xúc tác $SnCl_2 \cdot 2H_2O$ trong dung môi etanol.
2. Khảo sát một số tính chất vật lý và xác định cấu trúc phân tử của các hợp chất tổng hợp được thông qua phương pháp đo nhiệt độ nóng chảy kết hợp phân tích phổ hồng ngoại (IR) và phổ cộng hưởng từ proton ($^1H\text{-NMR}$).

Đối tượng nghiên cứu của khóa luận là các dẫn xuất DHPM có nhóm thế aryl khác nhau ở vị trí số 4. Phạm vi thực nghiệm tổng hợp và đo tính chất vật lý ban đầu được thực hiện tại Phòng thí nghiệm Hóa hữu cơ, Khoa Hóa, Trường Đại học Sư phạm TP. Hồ Chí Minh; các phân tích phổ hồng ngoại (IR) được đo tại Viện Hóa học (TP. Hồ Chí Minh) và phổ $^1H\text{-NMR}$ được thực hiện tại Phòng phổ Cộng hưởng từ hạt nhân thuộc Viện Hóa học - Viện Khoa học và Công nghệ Việt Nam (Hà Nội).

---

Cơ sở lý thuyết và phương pháp

Khóa luận dựa trên nền tảng lý thuyết hóa học hữu cơ về cấu trúc phân tử dị vòng pirimiđin, thuyết obitan phân tử tự phối nhất quán điện tử hóa trị (VESCF) về phân bố mật độ electron và độ dài liên kết, lý thuyết về phản ứng thế electrophin ($S_E$), thế nucleophin ($S_N$), cũng như cân bằng hỗ biến tautome giữa các dạng ceto-enol và lactam-lactim. Cơ sở tổng hợp dựa trên phản ứng ngưng tụ ba cấu tử Biginelli cải tiến với sự tham gia của xúc tác axit Lewis.

Phương pháp nghiên cứu thực nghiệm bao gồm:

• Phương pháp tổng hợp hữu cơ một nồi (One-pot multi-component synthesis): Phản ứng ngưng tụ giữa hỗn hợp etyl axetoaxetat, anđehit thơm (anđehit benzoic, $p$-metoxibenzanđehit, 2-hiđroxibenzanđehit, 4-nitrobenzanđehit), ure hoặc thioure với xúc tác $SnCl_2 \cdot 2H_2O$ trong dung môi etanol hồi lưu nhiệt kết hợp khuấy từ.
• Phương pháp tinh chế và xử lý mẫu: Tách kết tủa trong nước lạnh, lọc rửa bằng etanol lạnh và kết tinh lại nhiều lần trong dung môi etanol.
• Phương pháp xác định tính chất vật lý và cấu trúc:
  • Đo nhiệt độ nóng chảy trên thiết bị SMP3.
  • Phổ hồng ngoại (IR) ghi trên máy Hyper IR dưới dạng viên nén KBr trong dải đo $4000\text{--}400\text{ cm}^{-1}$.
  • Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton ($^1H\text{-NMR}$) ghi trên thiết bị Bruker AC 500 MHz trong dung môi DMSO-$d_6$.

Nguồn hóa chất chính được sử dụng bao gồm: etyl axetoaxetat ($0{,}015\text{ mol}$), các anđehit thơm ($0{,}015\text{ mol}$), ure ($0{,}018\text{ mol}$) hoặc thioure ($0{,}018\text{ mol}$), xúc tác $SnCl_2 \cdot 2H_2O$ ($0{,}003\text{ mol}$), cùng dung môi etanol kỹ thuật và nước cất.

---

Nội dung chính theo từng chương

Mở đầu

Tác giả trình bày tổng quan về vị trí của hóa học dị vòng pirimiđin trong tổng hợp hữu cơ hiện đại, nhấn mạnh ứng dụng thực tiễn của nhân pirimiđin trong sinh học và dược phẩm (các vitamin nhóm B, bazơ axit nucleic, thuốc điều trị ung thư, kháng sinh, thuốc điều trị HIV). Nêu bật tính cấp thiết của việc áp dụng xúc tác axit Lewis ($SnCl_2 \cdot 2H_2O$) thay thế cho các axit Brønsted nhằm cải thiện điều kiện tổng hợp các hợp chất DHPM, đồng thời xác lập mục tiêu và nhiệm vụ nghiên cứu của đề tài.

Phần I: Tổng quan

Chương này cung cấp hệ thống cơ sở lý thuyết chi tiết gồm 5 tiểu mục:

• Cấu trúc và tính chất vật lí của pirimiđin: Phân tích hệ electron $\pi$ liên hợp, tính toán lượng tử VESCF cho thấy trục đối xứng 2,5, độ dài liên kết C–C, C–N, góc liên kết và độ dịch chuyển hóa học trên phổ $^1H\text{-NMR}$, $^{13}C\text{-NMR}$. Khẳng định vị trí số 5 trên vòng pirimiđin là vị trí ít bị bất hoạt hóa nhất.
• Tính chất hóa học: Trình bày tính bazơ yếu ($pK_a = 1{,}30$), phản ứng thế electrophin ($S_E$) khó xảy ra trừ khi có nhóm hoạt hóa mạnh ở vị trí thích hợp, phản ứng thế nucleophin ($S_N$) ưu tiên tại vị trí $\gamma$ hơn vị trí $\alpha$ do rào cản năng lượng trạng thái chuyển tiếp, cùng các phản ứng của nhóm ankyl, nhóm chức oxi, amin, axit cacboxylic và $N$-oxit pirimiđin.
• Các phương pháp tổng hợp pirimiđin và dẫn xuất: Phân tích các con đường tổng hợp từ hợp chất 1,3-đicacbonyl với điamin, fomamit, phản ứng của $\alpha$-aminocacbonyl và phản ứng ngưng tụ ba cấu tử Biginelli.
• Ứng dụng của các hợp chất dị vòng pirimiđin: Liệt kê các dẫn xuất sinh học quan trọng (uraxin, xitozin, thimin, axit orotic, thiamin), các chất gây đột biến tế bào hoặc chống ung thư (5-bromuraxin, 5-fluorouracil), thuốc kháng virus (AZT), thuốc chống co thắt và an thần (Veronal, Luminal), và các hợp chất chứa nhân purin ngưng tụ (cafein, theobromin).
• Tình hình tổng hợp và nghiên cứu hợp chất DHPM: Điểm lại các cải tiến phản ứng Biginelli từ phương pháp của Atwal (1987–1989), Shutalev (1995–1997), các hệ xúc tác axit Lewis ($FeCl_3 \cdot 6H_2O$, $NiCl_2$, $RuCl_3$, $NBS$, $TMSCl$, muối lantan, triflat kim loại), các phương pháp hỗ trợ vi sóng, siêu âm và xu hướng hóa học xanh không dung môi tại Việt Nam của nhóm tác giả Nguyễn Anh Tuấn, Lê Ngọc Thạch.

Phần II: Thực nghiệm

Trình bày sơ đồ tổng hợp tổng quát và chi tiết các bước tiến hành cho 5 hợp chất cụ thể với tỷ lệ mol tác chất cố định (tỷ lệ mol etyl axetoaxetat : anđehit : ure/thioure : xúc tác = $1 : 1 : 1{,}2 : 0{,}2$ trong $20\text{ ml}$ etanol, đun hồi lưu 6 giờ):

• Tổng hợp A-1: 5-etoxicacbonyl-4-(4-metoxiphenyl)-6-metyl-3,4-đihiđropirimiđin-2(1H)-on.
• Tổng hợp A-2: 5-etoxicacbonyl-4-(2-hiđroxiphenyl)-6-metyl-3,4-đihiđropirimiđin-2(1H)-on.
• Tổng hợp A-3: 5-etoxicacbonyl-6-metyl-4-phenyl-3,4-đihiđropirimiđin-2(1H)-on.
• Tổng hợp A-4: 5-etoxicacbonyl-6-metyl-4-(4-nitrophenyl)-3,4-đihiđropirimiđin-2(1H)-on.
• Tổng hợp B-1: 5-etoxicacbonyl-4-(4-metoxiphenyl)-6-metyl-3,4-đihiđropirimiđin-2(1H)-thion.

Phần này cũng mô tả các thông số kỹ thuật của thiết bị đo nhiệt độ nóng chảy SMP3, máy quang phổ Hyper IR (mẫu ép viên KBr) và máy cộng hưởng từ hạt nhân Bruker AC 500 MHz (dung môi DMSO-$d_6$).

Phần III: Kết quả và thảo luận

Nội dung chương tập trung làm rõ 3 vấn đề:

• Cơ chế phản ứng: Phản ứng xảy ra qua 3 giai đoạn liên tiếp dưới sự xúc tác của $SnCl_2 \cdot 2H_2O$: (1) Ngưng tụ giữa anđehit thơm và ure/thioure tạo dẫn xuất imin trung gian qua cơ chế cộng $A_N$ và tách nước; (2) Hoạt hóa bởi $SnCl_2 \cdot 2H_2O$ để tạo cacbocation phản ứng cộng $A_N$ với este etyl axetoaxetat; (3) Đóng vòng nội phân tử giữa nhóm $-NH_2$ và nhóm cacbonyl xeton, sau đó tách nước ưu tiên tạo liên kết đôi $C=C$ liên hợp với nhóm $-COOC_2H_5$ thay vì tạo $C=N$.
• Thảo luận về điều kiện phản ứng và xử lý thực nghiệm: Phân tích độ tan của hỗn hợp phản ứng trong etanol và giải thích nguyên nhân chỉ tổng hợp được 1 dẫn xuất thion (B-1) do khi dùng thioure, sản phẩm sau phản ứng khi thêm nước dễ chuyển sang dạng nhũ tương, lọt qua giấy lọc làm thất thoát sản phẩm.
• Phân tích cấu trúc phân tử:
  • Khảo sát dạng tồn tại hỗ biến: Hợp chất dãy A tồn tại chủ yếu ở hai dạng hỗ biến $(OH_1)$ và $(OH_2)$ chứa nhóm lactim/enol, trong khi hợp chất B-1 tồn tại ở dạng $(SH_1)$ và $(SH_2)$ chứa nhóm thioenol.
  • Phổ IR (Bảng 3 trong văn bản): Xác nhận các dải hấp thụ đặc trưng cho dao động hóa trị $N\text{--}H$ và $O\text{--}H$ ($3300\text{--}3100\text{ cm}^{-1}$), $C\text{--}H$ thơm ($3040\text{--}3010\text{ cm}^{-1}$), $C\text{--}H$ béo ($2986\text{--}2836\text{ cm}^{-1}$), $C=O$ este và $C=O$ lactam ($1728\text{--}1700\text{ cm}^{-1}$), $C=C$ và $C=N$ ($1667\text{--}1460\text{ cm}^{-1}$), liên kết ete $C\text{--}O\text{--}C$ ($1280\text{--}1110\text{ cm}^{-1}$), nhóm $-NO_2$ của A-4 ($1521\text{ cm}^{-1}$ và $1350\text{ cm}^{-1}$), dải $S\text{--}H$ ($2850\text{--}2550\text{ cm}^{-1}$) và $C=S$ ($1175\text{ cm}^{-1}$) của B-1.
  • Phổ $^1H\text{-NMR}$ (Bảng 4 trong văn bản): Phân tích 8 tín hiệu proton của A-1 và B-1 với tỉ lệ tích phân $3:3:3:2:1:2:2:1:1$, bao gồm triplet của nhóm $-CH_3$ este ($\delta = 1{,}10\text{--}1{,}11\text{ ppm}$, $^3J = 7\text{ Hz}$), quartet của nhóm $-OCH_2-$ ($\delta = 3{,}98\text{--}4{,}00\text{ ppm}$, $^3J = 7\text{ Hz}$), singlet của nhóm $-CH_3$ ở vị trí 6 ($\delta = 2{,}24\text{--}2{,}28\text{ ppm}$), singlet của $-OCH_3$ ($\delta = 3{,}72\text{ ppm}$), singlet của proton $C_4\text{--}H$ ($\delta = 5{,}09\text{--}5{,}11\text{ ppm}$), hai nhóm tín hiệu của proton thơm ($\delta = 6{,}87\text{--}7{,}14\text{ ppm}$) và hai tín hiệu proton linh động $N\text{--}H / O\text{--}H / S\text{--}H$ ở vùng trường thấp ($\delta = 7{,}64\text{--}10{,}26\text{ ppm}$).

Phần IV: Kết luận và kiến nghị

Tóm tắt kết quả tổng hợp thành công 5 dẫn xuất DHPM, xác nhận cấu trúc hóa học qua phổ nghiệm, khẳng định tính hiệu quả của xúc tác $SnCl_2 \cdot 2H_2O$. Đề xuất hướng nghiên cứu tiếp theo về thử nghiệm các axit Lewis khác và đánh giá hoạt tính sinh học của các hợp chất tạo thành.

---

Kết quả và đóng góp

Khóa luận đã tổng hợp và xác định đầy đủ tính chất vật lý của 5 hợp chất thuộc hệ 3,4-đihiđropirimiđin-2(1H)-on/thion.

Ký hiệu mẫu	Tên hợp chất	Công thức phân tử	Khối lượng thu được (g)	Trạng thái, màu sắc	Nhiệt độ nóng chảy thực nghiệm (°C)	Nhiệt độ nóng chảy tham khảo (°C) [22]
A-1	5-etoxicacbonyl-4-(4-metoxiphenyl)-6-metyl-3,4-đihiđropirimiđin-2(1H)-on	$C_{15}H_{18}O_4N_2$	3,1	Chất rắn màu trắng, dạng bột	203–205	202–205
A-2	5-etoxicacbonyl-4-(2-hiđroxiphenyl)-6-metyl-3,4-đihiđropirimiđin-2(1H)-on	$C_{14}H_{16}O_4N_2$	2,2	Chất rắn màu trắng, dạng bột	200–202	199–201
A-3	5-etoxicacbonyl-6-metyl-4-phenyl-3,4-đihiđropirimiđin-2(1H)-on	$C_{14}H_{16}O_3N_2$	1,8	Chất rắn màu trắng, dạng bột	204–206	204–205
A-4	5-etoxicacbonyl-6-metyl-4-(4-nitrophenyl)-3,4-đihiđropirimiđin-2(1H)-on	$C_{14}H_{15}O_5N_3$	2,1	Chất rắn màu vàng, dạng bột	208–210	209–210
B-1	5-etoxicacbonyl-4-(4-metoxiphenyl)-6-metyl-3,4-đihiđropirimiđin-2(1H)-thion	$C_{15}H_{18}O_3N_2S$	1,05	Chất rắn màu vàng nhạt, dạng bột	154–156	—

Đóng góp của khóa luận thể hiện ở việc:

• Chứng minh tính khả thi và hiệu quả của xúc tác axit Lewis $SnCl_2 \cdot 2H_2O$ trong dung môi trung tính etanol, giúp phản ứng diễn ra thuận lợi, giảm thiểu phản ứng phụ so với xúc tác axit Brønsted truyền thống.
• Cung cấp dữ liệu thực nghiệm chi tiết về nhiệt độ nóng chảy, các vân hấp thụ đặc trưng trên phổ IR và phân tích các tín hiệu dịch chuyển hóa học, độ chẻ vân, hằng số tương tác spin-spin ($J$) trên phổ $^1H\text{-NMR}$ của các sản phẩm.
• Làm sáng tỏ cân bằng hỗ biến tautome của hệ vòng DHPM trong dung môi DMSO, chứng minh sự tồn tại đồng thời của các dạng lactam-lactim và thion-mercapto.

---

Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp

Hạn chế được tác giả ghi nhận trong quá trình thực nghiệm:

• Hiệu suất tổng hợp các dẫn xuất chứa lưu huỳnh (đi từ thioure) bị cản trở do hiện tượng tạo nhũ tương khi kết tủa trong môi trường nước, dẫn đến việc chất rắn lọt qua giấy lọc và chỉ mới cô lập thành công 1 dẫn xuất thion duy nhất (B-1).
• Khóa luận chưa tiến hành khảo sát định lượng hiệu suất phản ứng (%) chi tiết cho từng chất cũng như chưa thực hiện thử nghiệm hoạt tính sinh học in vitro đối với các sản phẩm tổng hợp được.

Hướng phát triển tiếp theo được tác giả đề xuất:

• Thử nghiệm mở rộng khả năng xúc tác của các loại axit Lewis khác nhau nhằm so sánh hoạt tính xúc tác và tối ưu hóa hơn nữa hiệu suất phản ứng.
• Tiến hành thử nghiệm các hoạt tính sinh học (kháng khuẩn, kháng nấm, kháng virus, ức chế tế bào ung thư) của các dẫn xuất DHPM đã tổng hợp khi có điều kiện thực nghiệm.

---

Giá trị tham khảo

Khóa luận là tài liệu tham khảo hữu ích cho:

• Sinh viên, học viên cao học chuyên ngành Hóa hữu cơ, Hóa dược và Sư phạm Hóa học khi nghiên cứu về phản ứng ngưng tụ đa cấu tử (MCRs), phản ứng Biginelli và hóa học các hợp chất dị vòng chứa nitơ.
• Các nhà nghiên cứu quan tâm đến quy trình tổng hợp sử dụng xúc tác axit Lewis $SnCl_2 \cdot 2H_2O$, kỹ thuật kết tinh, tinh chế và xử lý mẫu thực nghiệm.
• Phần quy kết chi tiết phổ IR và phân tích tín hiệu phổ $^1H\text{-NMR}$ (độ dịch chuyển hóa học, độ bội, hằng số tách spin-spin $J$, phân tích dạng tautome) là nguồn tư liệu thực hành giá trị cho việc giải đoán cấu trúc các hợp chất hữu cơ dị vòng.

---

Câu hỏi thường gặp

1. Tỷ lệ mol giữa các chất phản ứng và xúc tác được sử dụng trong khóa luận là bao nhiêu?
Tác giả áp dụng tỷ lệ mol tối ưu gồm $0{,}015\text{ mol}$ etyl axetoaxetat : $0{,}015\text{ mol}$ anđehit thơm : $0{,}018\text{ mol}$ ure (hoặc thioure) : $0{,}003\text{ mol}$ xúc tác $SnCl_2 \cdot 2H_2O$ (tương ứng tỷ lệ đương lượng $1 : 1 : 1{,}2 : 0{,}2$) trong $20\text{ ml}$ dung môi etanol, đun hồi lưu trong thời gian 6 giờ.

2. Vì sao tác giả lựa chọn xúc tác axit Lewis $SnCl_2 \cdot 2H_2O$ thay vì axit Brønsted truyền thống?
Phản ứng Biginelli sử dụng xúc tác axit Brønsted thường xảy ra phản ứng phụ ở các giai đoạn trung gian nối tiếp, kéo dài thời gian và cho hiệu suất thấp. Xúc tác $SnCl_2 \cdot 2H_2O$ cho phép tiến hành phản ứng trong dung môi trung tính (etanol), hoạt hóa chọn lọc nhóm cacbonyl và hợp chất trung gian imin mà không cần làm khô hay tinh chế phức tạp, từ đó hạn chế phản ứng phụ.

3. Nguyên nhân nào khiến tác giả chỉ tổng hợp được duy nhất 1 dẫn xuất đi từ thioure (B-1)?
Khi thực hiện phản ứng với thioure, sau khi kết thúc đun hồi lưu và thêm nước lạnh để kết tinh, một phần chất rắn bị phân tán dưới dạng nhũ tương thay vì kết tủa hoàn toàn. Toàn bộ lượng chất rắn dạng nhũ tương này lọt qua giấy lọc trong quá trình lọc hút, gây khó khăn lớn cho việc cô lập sản phẩm.

4. Dữ liệu phổ $^1H\text{-NMR}$ cho thấy các hợp chất A-1 và B-1 tồn tại ở những dạng cấu trúc hỗ biến nào trong dung môi DMSO?
Trong dung môi DMSO, hợp chất A-1 tồn tại chủ yếu dưới hai dạng hỗ biến $(OH_1)$ và $(OH_2)$ mang nhóm chức enol/lactim; trong khi hợp chất B-1 tồn tại chủ yếu ở hai dạng hỗ biến $(SH_1)$ và $(SH_2)$ mang nhóm thioenol/mercapto. Proton nhóm $S\text{--}H$ ở B-1 có độ linh động cao hơn proton nhóm $O\text{--}H$ ở A-1 do bán kính nguyên tử lưu huỳnh lớn hơn oxy.

5. Điểm nóng chảy thực nghiệm của các hợp chất tổng hợp được có phù hợp với y văn không?
Nhiệt độ nóng chảy thực nghiệm đo trên máy SMP3 của cả 4 hợp chất dãy A đều hoàn toàn trùng khớp với dải nhiệt độ trong tài liệu tham khảo [22]: A-1 đạt 203–205°C (tài liệu: 202–205°C), A-2 đạt 200–202°C (tài liệu: 199–201°C), A-3 đạt 204–206°C (tài liệu: 204–205°C), và A-4 đạt 208–210°C (tài liệu: 209–210°C).

---

Kết luận

Khóa luận tốt nghiệp của tác giả Trương Ngọc Thạch đã tổng hợp thành công 5 dẫn xuất thuộc nhóm 4-aryl-5-etoxicacbonyl-6-metyl-3,4-đihiđropirimiđin-2(1H)-on/thion thông qua phản ứng ngưng tụ ba cấu tử Biginelli sử dụng xúc tác axit Lewis $SnCl_2 \cdot 2H_2O$ trong dung môi etanol. Cấu trúc hóa học và các dạng hỗ biến tautome của sản phẩm được xác định rõ ràng thông qua nhiệt độ nóng chảy, phổ hồng ngoại (IR) và phổ cộng hưởng từ hạt nhân ($^1H\text{-NMR}$). Kết quả nghiên cứu cung cấp quy trình thực nghiệm rõ ràng, làm cơ sở khoa học cho các nghiên cứu tiếp theo về sàng lọc hoạt tính sinh học và mở rộng hệ xúc tác axit Lewis trong hóa học dị vòng.

Trích đoạn nội dung tài liệu

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC SU PHAM THÀNH PHO HO CHÍ MINH » KHOÁ LUẬN TÓT NGHIỆP CỬ NHÂN HOÁ HỌC CHUYVEN NGANH HOA HEU CƠ Dé tai TONG HOP MOT SO HOP CHAT 4-ARYL-5-ETOXICACBONYL-6-METYL- 'Người hướng dẫn khoa học : Th.S Nguyễn Tién Công Người thực liện : Trương Xeọc Thạch THU VIEN rườững =a-Har-S ed ad + TẾ Hee) }|-(Í/PJ!: A4/†1tq Thành phố Hồ Chi Minh 2008 GVHD: Th.S Nguyễn Tiến Công Khóa luận tốt nghiệp MỤC LỤC MỤC TNS ¿.acccccccciicosQctoiciis2tcaGtbuagiassteddliQiá40á04i6)i0044602604gốố: | NT TÚ các acc62icgncec6s0040022SsG02ä010101054/84016/(0i480,42011/66///1826)ãG3828N0i0àsiQ4ciza 3 EHANH TÔNG CU AI u g1» ccccettoueeeeiueacesakeu 5 1. CAU TRÚC VA TINH CHAT VAT Li CUA PIRIMIDIN. 5 I0 NI Ai Da needannneeeeesennnsieaoaiovesaisaneseoasaeinee. 5 (eS || a ee ae 6 II.

TINH CHAT HÓA HOC. Phản ứng thé electrophin (Sp). Phan ửng thé nucleophin (Sy) .0--oe-seesseesseesonessnessseseneesonsennessnessnnsnsneeseeess 8 HI. Phan ứng của các nhóm chức trong pirimiđin.

10 ID; CA vara y leerth oa) ies ES 10 11. Các dẫn xuất chứa oxi va amin của pirimiđin. Các ancit plrtemidincacborylic si.cccccsiesssiisscascssecsecesssveessconecsonseihesssennanensese> 1} TUAA; Các N:oxlt pimlÖÏh ssi cscs eee cca 1} 111. CAC PHƯƠNG PHAP TONG HOP PIRIMIĐIN VÀ DAN XUAT.

Từ hợp chất 1,3-dicacbonyl và điamin. Từ hợp chất 1,3-dicacbonyl và fomamiit. Từ hợp chất đ-aminocacbonyl với fomamiL. Từ hợp chất 1,3-dicacbonyl, anđehit va ure/thioure (phan ứng Biginelli) .15 ESE STa "Ngưu ce 15 IV.

UNG DUNG CUA CAC HỢP CHAT DỊ VÒNG PIRIMIĐIN. TINH HINH TONG HỢP VA NGHIÊN CUU HOP CHAT 34- ĐIHIDROPIRIMIĐIN-2(1//)-ON/THION .0:-ss0e-sveresseesssesrsnversnsersarecsnvecereness 20 BELA AT) TT NG HUE iscsi eee eae 25 LSƠ ĐÓ THỤCNGHIỆM: ¿c2 ERA 25 SV: Trương Ngoc Thạch l GVHD: Th.S Nguyễn Tiến Công Khóa luận tắt nghiệp II, THỰC NGHIỆ uc cccccccccco 0b SkGECGtA202608i2066ả626c0Gsbscsgdi 26 IL. Tổng hợp 5-etoxicacbonyl-4-(43-metoxiphenyl)-6-metyl-3.4- đihiđropirimiđin-2(1//)-on (Aa). Tổng hợp 5-etoxicacbonyl-4-(2-hiđroxiphenyl)-6-metyl-3.

Tống hợp Š-etoxicaebonyl-6-metyl-4-phenyl-3,4-đihiđropirimiđin-2(1//)- c0 mm. Tông hợp 5-etoxicacbonyl-6-metyl-4-(4-nitrophenyl)-3,4-đihiđropirimiđin- 2(1Hf)-on (A-4). Tổng hợp 5-etoxicacbonyl-4-(4-metoxiphenyl)-6-metyl-3.--2255c5212cc2execcre 29 Il, XÁC ĐỊNH CAU TRÚC VA MỘT SO TINH CHAT VAT LÍ. Xác định nhiệt độ nóng chity scissile, 30 I2: Phổ Nẵng ngoại (MIR) i ices sis 0600002666 G110.

Phổ cộng hướng tử proton ("H-NMR). 255-5212 cscxecrrei 30 PHAN III: KET QUA VÀ THẢO LUẬN .-22-2222<cSccccee-cee 3] L/GỮ COTES BHẨN CNG ao noi icartieeoaenanteseessr 31 TL RAO ASIN css tassnsscsencsieessseesccensnannciks is irsseaneaaiieesy 160600000 66cesesseaidissdeesse 31 IE EHAN TECH CAC TEÚE EHAN TỪ QeeeeniijŸserneeỶs=seeoeeee=ss 35 KIÀNEV KETILMANVYAXXWENXUHIẻ.i««<iĂikieieiisseseees=e 43 TAL LEBU THAM 04/1. 44 | a 46 SV: Trương Ngoc Thạch k2 GVHD: Th.S Nguyễn Tiến Công Khóa luận tt nghiệp MO DAU Trong khoảng vài chục năm trở lại đây, hóa học các hợp chất dị vòng đã vươn lên phát triển một cách mạnh mẽ. Số lượng các hợp chất dị vòng được tong hợp ngày mot nhiều (vượt xa số các hợp chất không vòng và vòng cacbon; chiếm hơn nửa tổng số các công trình vẻ hóa hữu cơ nói chung được công bỏ trên các tạp chỉ chính thức trên thể giới hàng năm) và những tính chất của chúng cũng được nghiên cứu ngày một đây dhi và hệ thong.

Nhiéu đặc tinh quỷ của các hợp chất dị vòng được khám pha và sự ứng dụng của chủng vào các lĩnh vực: y hoc, sinh hoc, nông nghiệp. Trong s6 đó phải kẻ đến các hợp chat dị vòng pirimiđin, một dị vòng thơm có nhiều ứng dụng trong thực tế- vitamin Bị, vitamin Bị¿, các chất kích thích sinh trưởng và kim hãm sự phát triển tế bào, các chất kháng sinh, thuốc diệt có. khang khuẩn, thuốc chữa bệnh dau mắt, thuốc ngủ. Những nghiên cửu gan đây nhất cho thấy các hợp chất chứa dj vòng pirimidin, mà cụ thé là các hợp chất 3,4-dihidropirimidin- 2(1H)-on/thion có tác dụng chẳng tăng huyết áp, chất dẫn truyền than kinh, chất làm giãn mạch máu, chống ung thư và đặc biệt là có khả năng kháng virút HIV.

Ý nghĩa và tam quan trọng của việc nghiên cứu các hợp chất trên đã thực sự thu hút sự quan tâm của chúng tôi.