CHƯƠNG I: TỔNG QUAN I. Giới thiệu Các hợp chất thiazepine là những hợp chất dị vòng 7 cạnh chứa đồng thời 2 dị tố là nitơ và lưu huỳnh. Có ba loại đồng phân của thiazepine[14]. 1,2-thiazepine 1,3-thiazepine 1,4-thiazepine Benzothiazepine được hình thành khi vòng benzene gắn trực tiếp với dị vòng 7 cạnh của thiazepine.
Xét về mặt lý thuyết, ứng với ba đồng phân của thiazepine ở trên thì chúng ta có thể xây dựng được 10 loại hợp chất benzothiazepine khi gắn vòng benzene vào các vị trí như sau: Dị vòng 1,2-thiazepine có thể hình thành nên 4 dẫn xuất benzothiazepine (1,2-, 2,3-, 3,2- và 2,1-benzothiazepine). Trong đó, dẫn xuất 1,2- và 3,2-benzothiazepine đã được tổng hợp và mô tả cấu trúc thành công. Ngược lại, trong cả 3 dẫn xuất benzothiazepine của 1,3-thiazepine (1,3-, 2,4- và 3,1-benzothiazepine) thì chỉ có dẫn xuất 2,4-benzothiazepine được biết đến[14]. 4 Benzothiazepine Tất cả dẫn xuất benzothiazepine của dị vòng 1,4-thiazepine (1,4-, 4,1- và 1,5- benzothiazepine) đều đã được các nhà hóa học tổng hợp và xác định cấu trúc thành công[14].
Trong đó, 1,5-benzothiazepine là dẫn xuất được biết đến nhiều nhất bởi chúng sở hữu những hoạt tính sinh học đa dạng và có tính ứng dụng cao trong y học và đời sống. Benzothiazepine Sau khi tổng quan các tài liệu khoa học, chúng tôi nhận thấy việc tổng hợp các hợp chất chứa dị vòng 1,5-benzothiazepine rất quan trọng trong việc đóng góp vào công trình nghiên cứu hóa học dị vòng. Phương pháp tổng hợp Hiện nay có rất nhiều phương pháp để tổng hợp nên các hợp chất chứa dị vòng 1,5-benzothiazepine. Tuy nhiên, phương pháp được đa số các nhà nghiên cứu lựa chọn để tổng hợp dị vòng này là phản ứng giữa các dẫn xuất của 2-aminothiophenol với các dẫn xuất của chalcone.
Phương pháp tổng hợp các dẫn xuất của chalcone Chalcone là một Flavonoid mạch hở gồm hai nhân thơm kết hợp với nhau qua ba carbon chưa bão hòa α, β liên hợp với nhóm carbonyl[15].1: Khung sườn của chalcone Các dẫn xuất của chalcone chứa đựng những tiềm năng dược lý độc đáo, rất nhiều những nghiên cứu cho thấy chúng có khả năng kháng khuẩn, kháng virus, kháng nấm, điều trị các tế bào ung thư, giãn động mạch, chống oxy hóa,.[15] Trước những ích lợi to lớn ấy, rất nhiều nhà hóa học đã tìm cách tổng hợp nên các dẫn xuất mới của chalcone theo nhiều hướng khác nhau. Thông thường chalcone được tổng hợp từ các dẫn xuất của acetophenone với dẫn xuất của benzaldehyde dưới sự xúc tác của các base mạnh. Phản ứng xảy ra theo cơ chế sau: O R' O OH O O H B CH 2 R R' CH2-H R R H H - H2O O R R' Hình 1. Cơ chế tổng hợp chalcone theo phương pháp thông thường 6 Theo phương pháp này thì Choudhary và cộng sự đã tổng hợp các dẫn xuất của chalcone thông qua phản ứng giữa các dẫn xuất của benzaldehyde và các dẫn xuất của acetophenone trong ethanol, với xúc tác là dung dịch NaOH loãng tại nhiệt độ phòng trong 4-5 giờ[15].
Hiệu quả của quá trình tổng hợp có thể đạt đến 88%. Đó cũng là cơ sở để tôi tiến hành tổng hợp các chalcone trong phạm vi đề tài này. Sơ đồ tổng hợp chalcone theo Choudhary Ngoài ra các dẫn xuất của chalcone còn có thể được tổng hợp theo nhiều hướng khác. Dưới đây là một số quy trình cụ thể đã được đăng tải trên các tạp chí khoa học.
Base mạnh Dẫn xuất của chalcone Hình 1. Những hướng tổng hợp các dẫn xuất Chalcone 7 Đã có nhiều nghiên cứu cho thấy khi thay thế tác nhân phản ứng cũng như xúc tác sẽ làm thay đổi hiệu quả của quá trình tổng hợp, chẳng hạn như Xiaoming Zeng và cộng sự [20] đã thay hợp phần benzaldehyde bởi benzylamine với xúc tác là muối ammonium persulfate trong dung môi tert-amyl alcohol, hiệu suất của quá trình tổng hợp đạt đến 94 - 95%. Sơ đồ tổng hợp chalcone theo Xiaoming Zeng I. Phương pháp tổng hợp các dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine.
Quy trình phổ biến để tổng hợp các hợp chất chứa dị vòng 1,5-benzothiazepine là cho 1,3-diarylprop-2-enone phản ứng với các dẫn xuất của 2-aminothiophenol. Xúc tác cho quá trình tổng hợp benzothiazepine là một số hợp chất vô cơ như alumina, silica gel, acid acetic, acid trifluoroacetic…[21] ` Hình 1. quy trình chung tổng hợp 1,5-benzothiazepine Theo tài liệu [22], phản ứng xảy ra như sau: 8 Theo phương pháp này thì năm 1980, Gupta và cộng sự đã tổng hợp thành công các hợp chất 2-methyl-1,5-benzothiazepine-4(5H)-one từ ethyl acetoacetate và 2- aminothiophenol có gắn nhóm thế. Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine theo Gupta Cũng trong năm này, Press và cộng sự đã có một báo cáo về việc tổng hợp thành công hợp chất 2-carboxy-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepine bằng phản ứng của 2- aminothiophenol có gắn nhóm thế với các ketone α,β không no, xúc tác của quá trình là đất sét montmorillonite.
Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine theo Press Cũng với phương pháp này thì vào năm 1987, Khan và cộng sự đã tổng hợp được 2,5-dihydro-4-methyl-2-phenyl-3-acetyl-1,5-benzothiazepine từ 2-aminothiophenol, benzaldehyde và 2,4-pentanedione với sự có mặt của Al(NO3)3. Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine theo Khan Năm 1990, Junjappa và cộng sự đã tổng hợp thành công 1,5-benzothiazepine từ phản ứng của anpha-oxoketene-S,S-acetal với 2-aminothiophenol. Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine theo Junjappa Masquelin và cộng sự vào năm 1997 đã báo cáo về các hợp chất 1,5- benzothiazepine được tổng hợp từ các acetylenic acetal và 2-aminothiophenol. Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine theo Masquelin Levai và cộng sự cũng đã có một báo cáo mới về việc tổng hợp 4-aryl-2,3- dihydro-2-styryl-1,5-benzothaizepine thông qua phản ứng giữa các (E,E)- cinnamylideneacetophenone với 2-aminothiophenol.
Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine theo Levai Năm 2007, Dandia và cộng sự đã tổng hợp 1,5-benzothiazepine từ 2- aminothiophenol và chalcone với xúc tác là Ga(OTf)3. Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine theo Dandia Năm 2008, Michinori và cộng sự đã tổng hợp được 3-sulfonamido-2,3,4,5- tetrahydro-1,5-benzothiazepine từ 2-(bromomethyl)aziridine và 2-aminothiophenol trong THF với sự có mặt của K2CO3. Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine theo Michinori 11 Năm 2010, Vyawahare và cộng sự đã tổng hợp 2,3-dihydro-2-substituted-4- (naphtalen-2-ol)-yl-1,5-benzothiazepine từ 1,3-disubstituted-prop-2-en-1-one. Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine theo Vyawahare Năm 2011, Chate và cộng sự đã có bài báo cáo về việc tổng hợp thành công các hợp chất của 1,5-benzothiazepine từ các chalcone và 2-aminothiophenol với xúc tác Ceric Amonium Nitrat (CAN) dưới tác động của bức xạ siêu âm.
Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine theo Chate 12 Đặc biệt, trong năm 2013 và 2014 đã có rất nhiều công trình nghiên cứu và tổng hợp nên các dẫn xuất 1,5-benzothiazepine có cấu trúc phức tạp và ứng dụng trong y học. Dưới đây là một số kết quả nghiên cứu đã được công bố. Năm 2013, Gaikwad và cộng sự đã tổng hợp thành công một hợp chất mới 2,3- dihydro-4-(naphtho[2,1-b]furan-2yl)-2-substituted[1,5]benzothiazepine từ 1- (naphtho[2,1-b]furan-2yl)-3-penyl prop-2-en-1-one và 2-aminothiophenol. Kết quả nghiên cứu về hoạt tính sinh học cho thấy đây là một hợp chất có hoạt tính kháng khuẩn cao.
Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine theo Gaikwad Cũng trong năm này, Jain và cộng sự đã tổng hợp thành công hợp chất 10-fluoro- 6a,7-dihydro-6H-7-(3-chlorophenyl)-6-(4-methoxyphenyl)[1]benzopyrano[3,4-c][1,5]- benzothiazepine từ 3-(3-chlorobenzylidine)flavanone và các dẫn xuất của 2- aminothiophenol trong toluene khan với xúc tác là acid trifluoroacetic.[35] 13 OCH3 O X SH N xt O + NH2 S O C6H4Cl Cl Hình 1. Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine theo Jain Một báo cáo mới của Parthasarathy và cộng sự trong năm 2013 cho thấy có thể tổng hợp dẫn xuất 1,5-benzothiazepine từ 2-aminothiophenol và các dẫn xuất của α- oxoketene dithioacetal trên chấ t mang silica gel, phản ứng xảy ra dưới sự chiếu xạ của sóng cực ngắn và hỗn hợp được làm ẩm ở 70 oC. Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine theo Parthasarathy Một bài báo khác cũng cho hay Carolyn cùng cộng sự đã tổng hợp thành công các hợp chất của tetracyclic benzothiazepine từ 1,3-indandione. Đầu tiên, cho 1,3-indanione tác dụng với aldehyde, xúc tác cho quá trình là L-Proline trong MeOH.
Sản phẩm sinh ra là 2-arylidene-1,3-indandione được đóng vòng bằng 2-aminothiophenol với xúc tác là ZnCl2 khan trong THF. Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine theo Carolyn Pan và cộng sự cũng cho thấy khi thực hiện phản ứng giữa 2-aminothiophenol với các hydroxyl chalcone dưới xúc tác của Ga(OTf)3 (10mol%) có thể cho hiệu xuất của phản ứng rất cao. Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine theo Pan 15 I. Những ứng dụng của 1,5-benzothiazepine trong Y học Các dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine đã được nghiên cứu và đưa vào sử dụng trong Y học nhằm điều trị các bệnh về tim mạch, máu, não, thận, tiêu diệt nhiều loại tế bào ung thư và vi khuẩn có hại cho sức khỏe.[1] Những hợp chất chứa dị vòng 1,5- benzothiazepine có vùng phổ hoạt tính sinh học rất rộng.
Chính vì thế mà các nhà hóa học đã và đang không ngừng tìm cách tổng hợp ra nhiều loại hợp chất mới chứa dị vòng 1,5-benzothiazepine và có thể ứng dụng trong điều chế dược phẩm. Những ứng dụng của dẫn xuất 1,5-benzothiazepine trong Y học 16 Dẫn xuất đầu tiên chứa dị vòng 1,5-benzothiazepine được ứng dụng trong y học là Diltiazem (1) , tiếp sau đó là Clentiazem (2), chúng có tác dụng đến hệ tim mạch như điều trị tăng huyết áp, đau thắt ngực và một số loại rối loạn nhịp tim… một vài dẫn xuất khác như Thiazesim (3), Clothiapine (4) và Quetiapine (5) cũng được sử dụng trong y khoa để điều trị chứng rối loạn hệ thần kinh trung ương. Dẫn xuất 1,5-benzothiazepine trong điều trị bệnh về tim mạch Hợp chất 5-[N-[2-(3,4-dimethoxypheny)ethyl]-b-alanyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1,5- benzothiazepine (KT-363) (6) đã được nghiên cứu và cho thấy chúng có tác dụng trong việc điều trị chứng rối loạn nhịp tim và các chứng đau thắt ngực, tăng huyết áp thông qua hoạt động chẹn kênh canxi,[8] … Một loạt các dẫn xuất của (R)-3-amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,5- benzothiazepine-5-acetic acid được nghiên cứu trong sinh học thực nghiệm trên các tế bào hoặc vi khuẩn (in vitro) và trên cơ thể sinh vật sống (in vivo) cho thấy chúng có hoạt 17 tính ức chế enzyme cholinesterase (Anticholinesterase - ACE). Một ví dụ cụ thể để minh chứng cho điều này là kết quả nghiên cứu của Inada và cộng sự, tác giả đã tổng hợp thành công hợp chất (R)-3-[(S)-1-carboxy-5-(4-piperidyl)pentyl]amino-4-oxo-2,3,4,5- tetrahydro-1,5-benzothiazepine-5-acetic acid (7) và kết quả khảo sát hoạt tính sinh học cho thấy hợp chất này hoạt tính ức chế ACE kéo dài rất lâu.[39] S N O O N O H KT-363 6 Một nghiên cứu khác về các dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine cho thấy hợp chất (-)-cis-3-acetoxy-5-(2-(dimethylamino)ethyl)-2,3-dihydro-8-methyl-2-(4-methylphenyl)- 1,5-benzothiazepine-4(5H)-one (8) có tác dụng giúp giãn động mạch và tăng khả năng lưu thông máu ở các chi.
Dẫn xuất 1,5-benzothiazepine trong điều trị bệnh về gan Như chúng ta đã biết, gan là một cơ quan quan trọng cho sự sống, một khi gan bị tổn thương sẽ ảnh hưởng đến nhiều cơ quan còn lại trong cơ thể. Chứng bệnh xơ gan và gan nhiễm mỡ là những căn bệnh thường gặp và ảnh hưởng nhiều đến chất lượng cuộc sống.