I. Tổng Quan Về Hợp Chất Dị Vòng 1 5 Benzothiazepine
1,5-Benzothiazepine là một hợp chất dị vòng quan trọng, chứa Nitơ và Lưu huỳnh trong vòng 7 cạnh. Các nhà khoa học đặc biệt quan tâm đến nó vì sở hữu hoạt tính sinh học đa dạng. Dẫn xuất đầu tiên được ứng dụng trong y học là Diltiazem, sau đó là Clentiazem, có tác dụng đến hệ tim mạch. Một số dẫn xuất khác như Thiazesim, Clothiapine và Quetiapine được sử dụng để điều trị chứng rối loạn hệ thần kinh trung ương. Hóa học dị vòng ngày càng phát triển, việc nghiên cứu và tổng hợp thành công những hợp chất dị vòng mới chứa đựng những tính chất dược lý độc đáo, mới lạ đã thúc đẩy các nhà khoa học không ngừng mở rộng phạm vi nghiên cứu cũng như tìm cách đưa chúng vào phục vụ đời sống. 1,5-Benzothiazepine và dẫn xuất của nó đã trở thành một lớp quan trọng trong hóa học dị vòng và những nghiên cứu về chúng đã góp phần thúc đẩy sự phát triển mạnh mẽ của lãnh vực hóa học này.
1.1. Cấu Trúc Hóa Học Đặc Trưng Của 1 5 Benzothiazepine
Các hợp chất thiazepine là những hợp chất dị vòng 7 cạnh chứa đồng thời 2 dị tố là nitơ và lưu huỳnh. Có ba loại đồng phân của thiazepine: 1,2-thiazepine, 1,3-thiazepine và 1,4-thiazepine. Benzothiazepine được hình thành khi vòng benzene gắn trực tiếp với dị vòng 7 cạnh của thiazepine. Xét về mặt lý thuyết, ứng với ba đồng phân của thiazepine ở trên thì chúng ta có thể xây dựng được 10 loại hợp chất benzothiazepine khi gắn vòng benzene vào các vị trí khác nhau. Trong đó, 1,5-benzothiazepine là dẫn xuất được biết đến nhiều nhất bởi chúng sở hữu những hoạt tính sinh học đa dạng và có tính ứng dụng cao trong y học và đời sống.
1.2. Vai Trò Quan Trọng Trong Nghiên Cứu Hóa Học Dị Vòng
Việc tổng hợp các hợp chất chứa dị vòng 1,5-benzothiazepine rất quan trọng trong việc đóng góp vào công trình nghiên cứu hóa học dị vòng. Sau khi tổng quan các tài liệu khoa học, chúng tôi nhận thấy việc tổng hợp các hợp chất chứa dị vòng 1,5-benzothiazepine rất quan trọng trong việc đóng góp vào công trình nghiên cứu hóa học dị vòng. Hiện nay có rất nhiều phương pháp để tổng hợp nên các hợp chất chứa dị vòng 1,5-benzothiazepine. Tuy nhiên, phương pháp được đa số các nhà nghiên cứu lựa chọn để tổng hợp dị vòng này là phản ứng giữa các dẫn xuất của 2-aminothiophenol với các dẫn xuất của chalcone.
II. Phương Pháp Tổng Hợp Hợp Chất 1 5 Benzothiazepine Hiệu Quả
Phương pháp phổ biến để tổng hợp các hợp chất chứa dị vòng 1,5-benzothiazepine là cho 1,3-diarylprop-2-enone phản ứng với các dẫn xuất của 2-aminothiophenol. Xúc tác cho quá trình tổng hợp benzothiazepine là một số hợp chất vô cơ như alumina, silica gel, acid acetic, acid trifluoroacetic… Theo tài liệu [22], phản ứng xảy ra như sau: Năm 1980, Gupta và cộng sự đã tổng hợp thành công các hợp chất 2-methyl-1,5-benzothiazepine-4(5H)-one từ ethyl acetoacetate và 2-aminothiophenol có gắn nhóm thế. Cũng trong năm này, Press và cộng sự đã có một báo cáo về việc tổng hợp thành công hợp chất 2-carboxy-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepine bằng phản ứng của 2-aminothiophenol có gắn nhóm thế với các ketone α,β không no, xúc tác của quá trình là đất sét montmorillonite.
2.1. Phản Ứng Giữa Chalcone Và 2 Aminothiophenol
Quy trình phổ biến để tổng hợp các hợp chất chứa dị vòng 1,5-benzothiazepine là cho 1,3-diarylprop-2-enone phản ứng với các dẫn xuất của 2-aminothiophenol. Xúc tác cho quá trình tổng hợp benzothiazepine là một số hợp chất vô cơ như alumina, silica gel, acid acetic, acid trifluoroacetic… Theo tài liệu [22], phản ứng xảy ra như sau: Năm 1980, Gupta và cộng sự đã tổng hợp thành công các hợp chất 2-methyl-1,5-benzothiazepine-4(5H)-one từ ethyl acetoacetate và 2-aminothiophenol có gắn nhóm thế.
2.2. Sử Dụng Xúc Tác Trong Tổng Hợp 1 5 Benzothiazepine
Xúc tác cho quá trình tổng hợp benzothiazepine là một số hợp chất vô cơ như alumina, silica gel, acid acetic, acid trifluoroacetic… Cũng trong năm này, Press và cộng sự đã có một báo cáo về việc tổng hợp thành công hợp chất 2-carboxy-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepine bằng phản ứng của 2-aminothiophenol có gắn nhóm thế với các ketone α,β không no, xúc tác của quá trình là đất sét montmorillonite.
III. Tổng Hợp Chalcone Tiền Chất Quan Trọng Cho 1 5 Benzothiazepine
Chalcone là một Flavonoid mạch hở gồm hai nhân thơm kết hợp với nhau qua ba carbon chưa bão hòa α, β liên hợp với nhóm carbonyl. Các dẫn xuất của chalcone chứa đựng những tiềm năng dược lý độc đáo, rất nhiều những nghiên cứu cho thấy chúng có khả năng kháng khuẩn, kháng virus, kháng nấm, điều trị các tế bào ung thư, giãn động mạch, chống oxy hóa. Trước những ích lợi to lớn ấy, rất nhiều nhà hóa học đã tìm cách tổng hợp nên các dẫn xuất mới của chalcone theo nhiều hướng khác nhau. Thông thường chalcone được tổng hợp từ các dẫn xuất của acetophenone với dẫn xuất của benzaldehyde dưới sự xúc tác của các base mạnh.
3.1. Cấu Trúc Và Tính Chất Của Chalcone
Chalcone là một Flavonoid mạch hở gồm hai nhân thơm kết hợp với nhau qua ba carbon chưa bão hòa α, β liên hợp với nhóm carbonyl. Các dẫn xuất của chalcone chứa đựng những tiềm năng dược lý độc đáo, rất nhiều những nghiên cứu cho thấy chúng có khả năng kháng khuẩn, kháng virus, kháng nấm, điều trị các tế bào ung thư, giãn động mạch, chống oxy hóa.
3.2. Phương Pháp Tổng Hợp Chalcone Từ Acetophenone
Thông thường chalcone được tổng hợp từ các dẫn xuất của acetophenone với dẫn xuất của benzaldehyde dưới sự xúc tác của các base mạnh. Theo phương pháp này thì Choudhary và cộng sự đã tổng hợp các dẫn xuất của chalcone thông qua phản ứng giữa các dẫn xuất của benzaldehyde và các dẫn xuất của acetophenone trong ethanol, với xúc tác là dung dịch NaOH loãng tại nhiệt độ phòng trong 4-5 giờ. Hiệu quả của quá trình tổng hợp có thể đạt đến 88%. Đó cũng là cơ sở để tôi tiến hành tổng hợp các chalcone trong phạm vi đề tài này.
IV. Ứng Dụng Dược Lý Của Dẫn Xuất 1 5 Benzothiazepine
Các dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine đã được nghiên cứu và đưa vào sử dụng trong Y học nhằm điều trị các bệnh về tim mạch, máu, não, thận, tiêu diệt nhiều loại tế bào ung thư và vi khuẩn có hại cho sức khỏe. Những hợp chất chứa dị vòng 1,5-benzothiazepine có vùng phổ hoạt tính sinh học rất rộng. Chính vì thế mà các nhà hóa học đã và đang không ngừng tìm cách tổng hợp ra nhiều loại hợp chất mới chứa dị vòng 1,5-benzothiazepine và có thể ứng dụng trong điều chế dược phẩm. Dẫn xuất đầu tiên chứa dị vòng 1,5-benzothiazepine được ứng dụng trong y học là Diltiazem (1) , tiếp sau đó là Clentiazem (2), chúng có tác dụng đến hệ tim mạch như điều trị tăng huyết áp, đau thắt ngực và một số loại rối loạn nhịp tim…
4.1. Điều Trị Bệnh Tim Mạch Với 1 5 Benzothiazepine
Dẫn xuất đầu tiên chứa dị vòng 1,5-benzothiazepine được ứng dụng trong y học là Diltiazem (1) , tiếp sau đó là Clentiazem (2), chúng có tác dụng đến hệ tim mạch như điều trị tăng huyết áp, đau thắt ngực và một số loại rối loạn nhịp tim… Hợp chất 5-[N-[2-(3,4-dimethoxypheny)ethyl]-b-alanyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepine (KT-363) (6) đã được nghiên cứu và cho thấy chúng có tác dụng trong việc điều trị chứng rối loạn nhịp tim và các chứng đau thắt ngực, tăng huyết áp thông qua hoạt động chẹn kênh canxi.
4.2. Ứng Dụng Trong Điều Trị Rối Loạn Thần Kinh
Một vài dẫn xuất khác như Thiazesim (3), Clothiapine (4) và Quetiapine (5) cũng được sử dụng trong y khoa để điều trị chứng rối loạn hệ thần kinh trung ương. Một loạt các dẫn xuất của (R)-3-amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepine-5-acetic acid được nghiên cứu trong sinh học thực nghiệm trên các tế bào hoặc vi...
V. Phân Tích Cấu Trúc Hợp Chất 1 5 Benzothiazepine Bằng Phổ
Việc xác định cấu trúc của các dẫn xuất benzothiazepine được thực hiện thông qua các phương pháp phổ như phổ hồng ngoại (FT-IR), phổ cộng hưởng từ proton (1H-NMR), phổ cộng hưởng từ carbon 13 (13C-NMR), các phổ 2D (HSQC,HMBC), phổ khối lượng (MS). Các dữ liệu phổ này cung cấp thông tin chi tiết về các nhóm chức, liên kết và sự sắp xếp không gian của các nguyên tử trong phân tử, từ đó giúp xác định chính xác cấu trúc của hợp chất.
5.1. Sử Dụng Phổ NMR Để Xác Định Cấu Trúc
Phổ cộng hưởng từ proton (1H-NMR) và phổ cộng hưởng từ carbon 13 (13C-NMR) cung cấp thông tin về môi trường hóa học của các proton và carbon trong phân tử. Các tín hiệu trong phổ NMR cho biết số lượng, loại và vị trí của các nguyên tử hydro và carbon, từ đó giúp xác định khung cấu trúc của hợp chất.
5.2. Phổ Khối Lượng MS Trong Phân Tích Cấu Trúc
Phổ khối lượng (MS) cung cấp thông tin về khối lượng phân tử của hợp chất và các mảnh ion được tạo ra trong quá trình phân mảnh. Dữ liệu này giúp xác định công thức phân tử và các nhóm chức có trong phân tử.
VI. Kết Luận Và Hướng Phát Triển Nghiên Cứu 1 5 Benzothiazepine
Nghiên cứu về tổng hợp và ứng dụng của hợp chất dị vòng 1,5-benzothiazepine vẫn còn nhiều tiềm năng phát triển. Các hướng nghiên cứu trong tương lai có thể tập trung vào việc phát triển các phương pháp tổng hợp mới hiệu quả hơn, khám phá các hoạt tính sinh học mới của các dẫn xuất benzothiazepine, và ứng dụng chúng trong điều trị các bệnh khác nhau. Ngoài ra, việc nghiên cứu về cơ chế tác dụng của các hợp chất này cũng là một hướng đi quan trọng để tối ưu hóa hiệu quả điều trị và giảm thiểu tác dụng phụ.
6.1. Phát Triển Phương Pháp Tổng Hợp Mới
Việc phát triển các phương pháp tổng hợp mới hiệu quả hơn, tiết kiệm thời gian và chi phí là một hướng đi quan trọng. Các phương pháp này có thể dựa trên các phản ứng xúc tác, phản ứng xanh, hoặc sử dụng các nguyên liệu dễ kiếm và thân thiện với môi trường.
6.2. Khám Phá Hoạt Tính Sinh Học Mới
Việc khám phá các hoạt tính sinh học mới của các dẫn xuất benzothiazepine có thể mở ra các ứng dụng mới trong điều trị các bệnh khác nhau, chẳng hạn như các bệnh ung thư, bệnh thần kinh, hoặc các bệnh nhiễm trùng.
