Tổng Hợp Hợp Chất Chứa Dị Vòng 1,5-Benzothiazepine

1,5-Benzothiazepine là một hợp chất dị vòng quan trọng, chứa Nitơ và Lưu huỳnh trong vòng 7… 118 trang · Trường Đại Học Sư Phạm Thành Phố Hồ Chí Minh · 2017.

• Tác giả: Nguyễn Hoàng Mỹ Duyên
• Người hướng dẫn: PGS. Nguyễn Tiến Công
• Trường học: Trường Đại Học Sư Phạm Thành Phố Hồ Chí Minh
• Chuyên ngành: Hóa Học
• Đề tài: Tổng Hợp Một Số Hợp Chất Chứa Dị Vòng 1,5-Benzothiazepine
• Loại tài liệu: Khóa Luận Tốt Nghiệp
• Năm xuất bản: 2017
• Địa điểm: Hồ Chí Minh

Mục lục chi tiết

• LỜI CẢM ƠN
• MỞ ĐẦU
• 0.1. Lí do chọn đề tài
• 0.2. Mục tiêu nghiên cứu
• 0.3. Đối tượng và phạm vi nghiên cứu
• 0.4. Nhiệm vụ đề tài
• 0.5. Phương pháp nghiên cứu
• 1. CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN
• 1.1. Phương pháp tổng hợp
• 1.2. Phương pháp tổng hợp các dẫn xuất của chalcone
• 1.3. Phương pháp tổng hợp các dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine
• 1.4. Những ứng dụng của 1,5-benzothiazepine trong Y học
• 1.4.1. Dẫn xuất 1,5-benzothiazepine trong điều trị bệnh về tim mạch
• 1.4.2. Dẫn xuất 1,5-benzothiazepine trong điều trị bệnh về gan
• 1.4.3. Hoạt tính kháng khuẩn và nấm
• 1.4.4. Dẫn xuất 1,5-benzothiazepine trong điều trị ung thư
• 1.4.5. Dẫn xuất 1,5-benzothiazepine trong điều trị bệnh về thận
• 1.4.6. Dẫn xuất 1,5-benzothiazepine trong điều trị bệnh về thần kinh
• 2. CHƯƠNG II: THỰC NGHIỆM
• 2.1. Phương pháp tổng hợp
• 2.2. Tổng hợp các chalcone (E)-3-(2-hydroxyphenyl)-1-phenylprop-2-en-1-one (2a) và (E)-3-(4-hydroxyphenyl)-1-phenylprop-2-en-1-one (2b)
• 2.3. Tổng hợp các chalcone (E)-2-(2-(3-oxo-3-phenylprop-1-en-1-yl)phenoxy)-N-(p-tolyl)acetamide (2a1), (E)-N-(4-bromophenyl)-2-(2-(3-oxo-3-phenylprop-1-en-1-yl)phenoxy)acetamide (2a2) và (E)-N-(4-bromophenyl)-2-(4-(3-oxo-3-phenylprop-1-en-1-yl)phenoxy)acetamide (2b2)
• 2.4. Xác định cấu trúc và một số tính chất vật lý
• 2.4.1. Xác định nhiệt độ nóng chảy
• 2.4.2. Phổ hồng ngoại (IR)
• 2.4.3. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân
• 2.4.4. Phổ khối lượng (MS)
• 3. CHƯƠNG III: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN
• 3.1. Cơ chế phản ứng
• 3.2. Phân tích phổ của hợp chất (E)-3-(2-hydroxyphenyl)-1-phenylprop-2-en-1-one (2a)
• 3.3. Phân tích phổ của hợp chất (E)-3-(4-hydroxyphenyl)-1-phenylprop-2-en-1-one (2b)
• 3.4. Phân tích phổ của hợp chất (E)-2-(2-(3-oxo-3-phenylprop-1-en-1-yl)phenoxy)-N-(p-tolyl)acetamide (2a1)
• 3.5. Phân tích phổ của hợp chất (E)-N-(4-bromophenyl)-2-(2-(3-oxo-3-phenylprop-1-en-1-yl)phenoxy)acetamide (2a2)
• 3.6. Phân tích phổ của hợp chất (E)-N-(4-bromophenyl)-2-(4-(3-oxo-3-phenylprop-1-en-1-yl)phenoxy)acetamide (2b2)
• 3.6.1. Cơ chế phản ứng
• 3.7. Phân tích phổ của hợp chất 2-(2-(4-phenyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]thiazepin-2-yl)phenoxy)-N-(p-tolyl)acetamide (3a1)
• 3.8. Phân tích phổ của hợp chất 2-(4-phenyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]thiazepin-2-yl)phenol (3a)
• 3.9. Phân tích phổ của hợp chất 4-(4-phenyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]thiazepin-2-yl)phenol (3b)
• 4. CHƯƠNG IV: KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT
• TÀI LIỆU THAM KHẢO

Tóm tắt

I. Tổng Quan Về Hợp Chất Dị Vòng 1 5 Benzothiazepine

1,5-Benzothiazepine là một hợp chất dị vòng quan trọng, chứa Nitơ và Lưu huỳnh trong vòng 7 cạnh. Các nhà khoa học đặc biệt quan tâm đến nó vì sở hữu hoạt tính sinh học đa dạng. Dẫn xuất đầu tiên được ứng dụng trong y học là Diltiazem, sau đó là Clentiazem, có tác dụng đến hệ tim mạch. Một số dẫn xuất khác như Thiazesim, Clothiapine và Quetiapine được sử dụng để điều trị chứng rối loạn hệ thần kinh trung ương. Hóa học dị vòng ngày càng phát triển, việc nghiên cứu và tổng hợp thành công những hợp chất dị vòng mới chứa đựng những tính chất dược lý độc đáo, mới lạ đã thúc đẩy các nhà khoa học không ngừng mở rộng phạm vi nghiên cứu cũng như tìm cách đưa chúng vào phục vụ đời sống. 1,5-Benzothiazepine và dẫn xuất của nó đã trở thành một lớp quan trọng trong hóa học dị vòng và những nghiên cứu về chúng đã góp phần thúc đẩy sự phát triển mạnh mẽ của lãnh vực hóa học này.

1.1. Cấu Trúc Hóa Học Đặc Trưng Của 1 5 Benzothiazepine

Các hợp chất thiazepine là những hợp chất dị vòng 7 cạnh chứa đồng thời 2 dị tố là nitơ và lưu huỳnh. Có ba loại đồng phân của thiazepine: 1,2-thiazepine, 1,3-thiazepine và 1,4-thiazepine. Benzothiazepine được hình thành khi vòng benzene gắn trực tiếp với dị vòng 7 cạnh của thiazepine. Xét về mặt lý thuyết, ứng với ba đồng phân của thiazepine ở trên thì chúng ta có thể xây dựng được 10 loại hợp chất benzothiazepine khi gắn vòng benzene vào các vị trí khác nhau. Trong đó, 1,5-benzothiazepine là dẫn xuất được biết đến nhiều nhất bởi chúng sở hữu những hoạt tính sinh học đa dạng và có tính ứng dụng cao trong y học và đời sống.

1.2. Vai Trò Quan Trọng Trong Nghiên Cứu Hóa Học Dị Vòng

Việc tổng hợp các hợp chất chứa dị vòng 1,5-benzothiazepine rất quan trọng trong việc đóng góp vào công trình nghiên cứu hóa học dị vòng. Sau khi tổng quan các tài liệu khoa học, chúng tôi nhận thấy việc tổng hợp các hợp chất chứa dị vòng 1,5-benzothiazepine rất quan trọng trong việc đóng góp vào công trình nghiên cứu hóa học dị vòng. Hiện nay có rất nhiều phương pháp để tổng hợp nên các hợp chất chứa dị vòng 1,5-benzothiazepine. Tuy nhiên, phương pháp được đa số các nhà nghiên cứu lựa chọn để tổng hợp dị vòng này là phản ứng giữa các dẫn xuất của 2-aminothiophenol với các dẫn xuất của chalcone.

II. Phương Pháp Tổng Hợp Hợp Chất 1 5 Benzothiazepine Hiệu Quả

Phương pháp phổ biến để tổng hợp các hợp chất chứa dị vòng 1,5-benzothiazepine là cho 1,3-diarylprop-2-enone phản ứng với các dẫn xuất của 2-aminothiophenol. Xúc tác cho quá trình tổng hợp benzothiazepine là một số hợp chất vô cơ như alumina, silica gel, acid acetic, acid trifluoroacetic… Theo tài liệu [22], phản ứng xảy ra như sau: Năm 1980, Gupta và cộng sự đã tổng hợp thành công các hợp chất 2-methyl-1,5-benzothiazepine-4(5H)-one từ ethyl acetoacetate và 2-aminothiophenol có gắn nhóm thế. Cũng trong năm này, Press và cộng sự đã có một báo cáo về việc tổng hợp thành công hợp chất 2-carboxy-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepine bằng phản ứng của 2-aminothiophenol có gắn nhóm thế với các ketone α,β không no, xúc tác của quá trình là đất sét montmorillonite.

2.1. Phản Ứng Giữa Chalcone Và 2 Aminothiophenol

Quy trình phổ biến để tổng hợp các hợp chất chứa dị vòng 1,5-benzothiazepine là cho 1,3-diarylprop-2-enone phản ứng với các dẫn xuất của 2-aminothiophenol. Xúc tác cho quá trình tổng hợp benzothiazepine là một số hợp chất vô cơ như alumina, silica gel, acid acetic, acid trifluoroacetic… Theo tài liệu [22], phản ứng xảy ra như sau: Năm 1980, Gupta và cộng sự đã tổng hợp thành công các hợp chất 2-methyl-1,5-benzothiazepine-4(5H)-one từ ethyl acetoacetate và 2-aminothiophenol có gắn nhóm thế.

2.2. Sử Dụng Xúc Tác Trong Tổng Hợp 1 5 Benzothiazepine

Xúc tác cho quá trình tổng hợp benzothiazepine là một số hợp chất vô cơ như alumina, silica gel, acid acetic, acid trifluoroacetic… Cũng trong năm này, Press và cộng sự đã có một báo cáo về việc tổng hợp thành công hợp chất 2-carboxy-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepine bằng phản ứng của 2-aminothiophenol có gắn nhóm thế với các ketone α,β không no, xúc tác của quá trình là đất sét montmorillonite.

III. Tổng Hợp Chalcone Tiền Chất Quan Trọng Cho 1 5 Benzothiazepine

Chalcone là một Flavonoid mạch hở gồm hai nhân thơm kết hợp với nhau qua ba carbon chưa bão hòa α, β liên hợp với nhóm carbonyl. Các dẫn xuất của chalcone chứa đựng những tiềm năng dược lý độc đáo, rất nhiều những nghiên cứu cho thấy chúng có khả năng kháng khuẩn, kháng virus, kháng nấm, điều trị các tế bào ung thư, giãn động mạch, chống oxy hóa. Trước những ích lợi to lớn ấy, rất nhiều nhà hóa học đã tìm cách tổng hợp nên các dẫn xuất mới của chalcone theo nhiều hướng khác nhau. Thông thường chalcone được tổng hợp từ các dẫn xuất của acetophenone với dẫn xuất của benzaldehyde dưới sự xúc tác của các base mạnh.

3.1. Cấu Trúc Và Tính Chất Của Chalcone

Chalcone là một Flavonoid mạch hở gồm hai nhân thơm kết hợp với nhau qua ba carbon chưa bão hòa α, β liên hợp với nhóm carbonyl. Các dẫn xuất của chalcone chứa đựng những tiềm năng dược lý độc đáo, rất nhiều những nghiên cứu cho thấy chúng có khả năng kháng khuẩn, kháng virus, kháng nấm, điều trị các tế bào ung thư, giãn động mạch, chống oxy hóa.

3.2. Phương Pháp Tổng Hợp Chalcone Từ Acetophenone

Thông thường chalcone được tổng hợp từ các dẫn xuất của acetophenone với dẫn xuất của benzaldehyde dưới sự xúc tác của các base mạnh. Theo phương pháp này thì Choudhary và cộng sự đã tổng hợp các dẫn xuất của chalcone thông qua phản ứng giữa các dẫn xuất của benzaldehyde và các dẫn xuất của acetophenone trong ethanol, với xúc tác là dung dịch NaOH loãng tại nhiệt độ phòng trong 4-5 giờ. Hiệu quả của quá trình tổng hợp có thể đạt đến 88%. Đó cũng là cơ sở để tôi tiến hành tổng hợp các chalcone trong phạm vi đề tài này.

IV. Ứng Dụng Dược Lý Của Dẫn Xuất 1 5 Benzothiazepine

Các dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine đã được nghiên cứu và đưa vào sử dụng trong Y học nhằm điều trị các bệnh về tim mạch, máu, não, thận, tiêu diệt nhiều loại tế bào ung thư và vi khuẩn có hại cho sức khỏe. Những hợp chất chứa dị vòng 1,5-benzothiazepine có vùng phổ hoạt tính sinh học rất rộng. Chính vì thế mà các nhà hóa học đã và đang không ngừng tìm cách tổng hợp ra nhiều loại hợp chất mới chứa dị vòng 1,5-benzothiazepine và có thể ứng dụng trong điều chế dược phẩm. Dẫn xuất đầu tiên chứa dị vòng 1,5-benzothiazepine được ứng dụng trong y học là Diltiazem (1) , tiếp sau đó là Clentiazem (2), chúng có tác dụng đến hệ tim mạch như điều trị tăng huyết áp, đau thắt ngực và một số loại rối loạn nhịp tim…

4.1. Điều Trị Bệnh Tim Mạch Với 1 5 Benzothiazepine

Dẫn xuất đầu tiên chứa dị vòng 1,5-benzothiazepine được ứng dụng trong y học là Diltiazem (1) , tiếp sau đó là Clentiazem (2), chúng có tác dụng đến hệ tim mạch như điều trị tăng huyết áp, đau thắt ngực và một số loại rối loạn nhịp tim… Hợp chất 5-[N-[2-(3,4-dimethoxypheny)ethyl]-b-alanyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepine (KT-363) (6) đã được nghiên cứu và cho thấy chúng có tác dụng trong việc điều trị chứng rối loạn nhịp tim và các chứng đau thắt ngực, tăng huyết áp thông qua hoạt động chẹn kênh canxi.

4.2. Ứng Dụng Trong Điều Trị Rối Loạn Thần Kinh

Một vài dẫn xuất khác như Thiazesim (3), Clothiapine (4) và Quetiapine (5) cũng được sử dụng trong y khoa để điều trị chứng rối loạn hệ thần kinh trung ương. Một loạt các dẫn xuất của (R)-3-amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepine-5-acetic acid được nghiên cứu trong sinh học thực nghiệm trên các tế bào hoặc vi...

V. Phân Tích Cấu Trúc Hợp Chất 1 5 Benzothiazepine Bằng Phổ

Việc xác định cấu trúc của các dẫn xuất benzothiazepine được thực hiện thông qua các phương pháp phổ như phổ hồng ngoại (FT-IR), phổ cộng hưởng từ proton (1H-NMR), phổ cộng hưởng từ carbon 13 (13C-NMR), các phổ 2D (HSQC,HMBC), phổ khối lượng (MS). Các dữ liệu phổ này cung cấp thông tin chi tiết về các nhóm chức, liên kết và sự sắp xếp không gian của các nguyên tử trong phân tử, từ đó giúp xác định chính xác cấu trúc của hợp chất.

5.1. Sử Dụng Phổ NMR Để Xác Định Cấu Trúc

Phổ cộng hưởng từ proton (1H-NMR) và phổ cộng hưởng từ carbon 13 (13C-NMR) cung cấp thông tin về môi trường hóa học của các proton và carbon trong phân tử. Các tín hiệu trong phổ NMR cho biết số lượng, loại và vị trí của các nguyên tử hydro và carbon, từ đó giúp xác định khung cấu trúc của hợp chất.

5.2. Phổ Khối Lượng MS Trong Phân Tích Cấu Trúc

Phổ khối lượng (MS) cung cấp thông tin về khối lượng phân tử của hợp chất và các mảnh ion được tạo ra trong quá trình phân mảnh. Dữ liệu này giúp xác định công thức phân tử và các nhóm chức có trong phân tử.

VI. Kết Luận Và Hướng Phát Triển Nghiên Cứu 1 5 Benzothiazepine

Nghiên cứu về tổng hợp và ứng dụng của hợp chất dị vòng 1,5-benzothiazepine vẫn còn nhiều tiềm năng phát triển. Các hướng nghiên cứu trong tương lai có thể tập trung vào việc phát triển các phương pháp tổng hợp mới hiệu quả hơn, khám phá các hoạt tính sinh học mới của các dẫn xuất benzothiazepine, và ứng dụng chúng trong điều trị các bệnh khác nhau. Ngoài ra, việc nghiên cứu về cơ chế tác dụng của các hợp chất này cũng là một hướng đi quan trọng để tối ưu hóa hiệu quả điều trị và giảm thiểu tác dụng phụ.

6.1. Phát Triển Phương Pháp Tổng Hợp Mới

Việc phát triển các phương pháp tổng hợp mới hiệu quả hơn, tiết kiệm thời gian và chi phí là một hướng đi quan trọng. Các phương pháp này có thể dựa trên các phản ứng xúc tác, phản ứng xanh, hoặc sử dụng các nguyên liệu dễ kiếm và thân thiện với môi trường.

6.2. Khám Phá Hoạt Tính Sinh Học Mới

Việc khám phá các hoạt tính sinh học mới của các dẫn xuất benzothiazepine có thể mở ra các ứng dụng mới trong điều trị các bệnh khác nhau, chẳng hạn như các bệnh ung thư, bệnh thần kinh, hoặc các bệnh nhiễm trùng.

Nội dung chính

Bối cảnh và vấn đề nghiên cứu

Hóa học các hợp chất dị vòng đóng vai trò trung tâm trong nghiên cứu hóa dược nhằm tìm kiếm các cấu trúc phân tử có hoạt tính sinh học cao. Trong đó, hệ dị vòng 1,5-benzothiazepine—một dị vòng 7 cạnh chứa đồng thời hai dị tố nitơ và lưu huỳnh ngưng tụ với vòng benzene—thu hút sự quan tâm lớn của giới nghiên cứu y dược. Các dẫn xuất chứa khung dị vòng này đã được chứng minh sở hữu vùng phổ hoạt tính sinh học phong phú. Đại diện đầu tiên được ứng dụng lâm sàng là Diltiazem và sau đó là Clentiazem với tác dụng điều trị các bệnh lý tim mạch như tăng huyết áp, đau thắt ngực và rối loạn nhịp tim. Nhiều dẫn xuất khác như Thiazesim, Clothiapine và Quetiapine được ứng dụng trong điều trị rối loạn hệ thần kinh trung ương. Các công bố quốc tế ghi nhận dẫn xuất benzothiazepine có khả năng kháng tế bào ung thư, ức chế enzyme phiên mã ngược của virus HIV, hạ huyết áp, giãn động mạch vành, an thần, chống trầm cảm và chống co giật. Nhằm mở rộng hướng nghiên cứu và làm đa dạng hóa dãy hợp chất dị vòng chứa khung 1,5-benzothiazepine, đề tài khóa luận "Tổng hợp một số hợp chất chứa dị vòng 1,5-benzothiazepine" đã được thực hiện.

Mục tiêu nghiên cứu được xác định rõ trong văn bản:

1. Mục tiêu tổng quát: Tổng hợp một số hợp chất chứa dị vòng 1,5-benzothiazepine.
2. Mục tiêu cụ thể:
   • Tổng hợp và xác định cấu trúc của các chalcone đóng vai trò là sản phẩm trung gian của quá trình tổng hợp nên các hợp chất benzothiazepine.
   • Từ các chalcone thu được, tiếp tục tổng hợp và xác định cấu trúc của các hợp chất benzothiazepine thông qua việc khảo sát các tính chất vật lý và bằng phương pháp phổ nghiên cứu cấu trúc phân tử.

Nhiệm vụ nghiên cứu của đề tài bao gồm 3 nhiệm vụ cụ thể:

1. Tổng hợp các chalcone từ acetophenone và các dẫn xuất của benzaldehyde; sau đó cho các chalcone đóng vòng với 2-aminothiophenol để tạo ra các hợp chất chứa dị vòng 1,5-benzothiazepine.
2. Khảo sát tính chất vật lý (trạng thái, dung môi kết tinh, nhiệt độ nóng chảy, màu sắc) của các chất tổng hợp được.
3. Khảo sát cấu trúc các dẫn xuất của benzothiazepine thông qua các phương pháp phổ hồng ngoại (IR), phổ cộng hưởng từ hạt nhân (1H-NMR, 13C-NMR, HMBC, HSQC) và phổ khối lượng (MS).

Đối tượng nghiên cứu là 3 dẫn xuất của dị vòng 1,5-benzothiazepine:

• Hợp chất (3a): 2-(4-phenyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]thiazepin-2-yl)phenol
• Hợp chất (3b): 4-(4-phenyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]thiazepin-2-yl)phenol
• Hợp chất (3a1): 2-(2-(4-phenyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]thiazepin-2-yl)phenoxy)-N-(p-tolyl)acetamide

Phạm vi nghiên cứu:

• Phạm vi nội dung: Tập trung vào quy trình thực nghiệm tổng hợp hữu cơ, khảo sát tính chất vật lý và xác định cấu trúc phân tử của các hợp chất trung gian chalcone cùng các dị vòng benzothiazepine tương ứng.
• Phạm vi không gian và thời gian: Nghiên cứu được tiến hành tại Phòng thí nghiệm Khoa Hóa học, Trường Đại học Sư phạm Thành phố Hồ Chí Minh; các phép đo phổ thực hiện tại Trường Đại học Khoa học Tự nhiên – Đại học Quốc gia Hà Nội và Trường Đại học Khoa học Tự nhiên – Đại học Quốc gia Thành phố Hồ Chí Minh; khóa luận hoàn thành vào tháng 5 năm 2017.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp

Khóa luận thuộc loại hình nghiên cứu thực nghiệm tổng hợp hóa hữu cơ kết hợp phương pháp phân tích phổ nghiệm hiện đại để xác định cấu trúc phân tử.

Hệ thống khung lý thuyết và cơ sở hóa học được tác giả sử dụng gồm:

• Cấu trúc hệ dị vòng thiazepine và benzothiazepine: Thiazepine là dị vòng 7 cạnh chứa hai dị tố nitơ và lưu huỳnh, gồm 3 dạng đồng phân là 1,2-thiazepine, 1,3-thiazepine và 1,4-thiazepine. Khi ngưng tụ với một nhân benzene, về mặt lý thuyết có thể tạo ra 10 đồng phân benzothiazepine. Hệ khung 1,5-benzothiazepine thuộc nhóm dẫn xuất của 1,4-thiazepine, là hệ dị vòng có nhiều ứng dụng dược lý thực tiễn nhất.
• Hợp phần chalcone (1,3-diarylprop-2-en-1-one): Khung phân tử flavonoid mạch hở gồm hai nhân thơm liên kết qua hệ 3 carbon chưa bão hòa α,β liên hợp với nhóm carbonyl, là chất trung gian then chốt để xây dựng các dị vòng đa dạng.
• Phản ứng ngưng tụ Claisen-Schmidt: Cơ chế phản ứng giữa acetophenone và các dẫn xuất hydroxylbenzaldehyde dưới xúc tác base mạnh (dung dịch KOH trong ethanol) tại nhiệt độ phòng, tạo chalcone qua các giai đoạn cộng aldol và tách nước.
• Phản ứng thế ái nhân (nucleophilic substitution): Nhóm chức phenol trên khung chalcone hoạt động như tác nhân nucleophile thế nguyên tử clo trên phân tử N-aryl chloroacetamide dưới sự có mặt của base K2CO3 trong môi trường acetone khan.
• Phản ứng đóng vòng tạo dị vòng 1,5-benzothiazepine: Phản ứng giữa chalcone và 2-aminothiophenol dưới xúc tác acid acetic băng trong ethanol đun hồi lưu. Cơ chế gồm bước cộng 1,4-Michael của nhóm thiol (-SH) vào liên kết đôi α,β-chưa bão hòa của chalcone, tiếp nối bằng phản ứng ngưng tụ nội phân tử giữa nhóm amino (-NH2) với nhóm carbonyl (C=O) và tách một phân tử nước để khép vòng 7 cạnh dihydro-1,5-benzothiazepine.

Phương pháp nghiên cứu thực nghiệm và trang thiết bị thu thập dữ liệu:

• Phương pháp tổng hợp hữu cơ cổ điển: Đun hồi lưu (reflux), khuấy từ, làm lạnh kết tinh, lọc hút chân không và kết tinh lại trong hệ dung môi thích hợp.
• Xác định nhiệt độ nóng chảy: Thực hiện trên máy đo nhiệt độ nóng chảy Gallenkamp tại Khoa Hóa học, Trường Đại học Sư phạm Thành phố Hồ Chí Minh.
• Phổ hồng ngoại biến đổi Fourier (FT-IR): Ghi trên máy Shimadzu FTIR 8400S dưới dạng viên nén KBr tại Khoa Hóa học, Trường Đại học Sư phạm Thành phố Hồ Chí Minh.
• Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR): Đo trên máy Bruker Avance III sử dụng dung môi DMSO-d6 ở tần số 500 MHz đối với phổ proton 1H-NMR và 125 MHz đối với phổ carbon 13C-NMR, cùng các phổ tương quan hai chiều HSQC và HMBC tại Trường Đại học Khoa học Tự nhiên – Đại học Quốc gia Hà Nội.
• Phổ khối lượng (MS): Đo trên máy Bruker micrOTOF-Q 10187 tại Trường Đại học Khoa học Tự nhiên – Đại học Quốc gia Thành phố Hồ Chí Minh.

Nội dung chính theo từng chương

Chương I: Tổng quan

Chương I tổng thuật chi tiết lý thuyết cấu tạo, các phương pháp tổng hợp và hoạt tính sinh học của hệ dị vòng 1,5-benzothiazepine cùng tiền chất chalcone:

• Cấu trúc và phân loại: Hệ thống hóa 10 đồng phân lý thuyết của benzothiazepine hình thành từ 3 đồng phân thiazepine (1,2-thiazepine cho 4 dẫn xuất; 1,3-thiazepine cho 3 dẫn xuất; 1,4-thiazepine cho 3 dẫn xuất gồm 1,4-, 4,1- và 1,5-benzothiazepine). Tác giả chỉ ra rằng tất cả các dẫn xuất của 1,4-thiazepine đều đã được tổng hợp thành công, trong đó 1,5-benzothiazepine được nghiên cứu sâu rộng nhất.
• Tổng quan phương pháp tổng hợp chalcone: Phân tích quy trình ngưng tụ giữa acetophenone và benzaldehyde có xúc tác base mạnh. Nêu công trình của Choudhary và cộng sự (xúc tác NaOH loãng trong ethanol, nhiệt độ phòng 4-5 giờ, hiệu suất đạt tới 88%) và phương pháp của Xiaoming Zeng và cộng sự (thay benzaldehyde bằng benzylamine, xúc tác muối ammonium persulfate trong tert-amyl alcohol, hiệu suất 94-95%).
• Tổng quan các phương pháp đóng vòng 1,5-benzothiazepine: Trình bày quy trình kinh điển từ 1,3-diarylprop-2-enone và 2-aminothiophenol với các hệ xúc tác vô cơ (alumina, silica gel, acid acetic, acid trifluoroacetic...). Tác giả điểm lại hàng loạt công trình tiêu biểu: Gupta (1980), Press (1980, xúc tác đất sét montmorillonite), Khan (1987, xúc tác Al(NO3)3), Junjappa (1990), Masquelin (1997), Levai, Dandia (2007, xúc tác Ga(OTf)3), Michinori (2008), Vyawahare (2010), Chate (2011, xúc tác CAN dưới siêu âm), Gaikwad (2013), Jain (2013, xúc tác TFA), Parthasarathy (2013, chất mang silica gel dưới vi sóng ở 70 °C), Carolyn (xúc tác ZnCl2 khan), và Pan (xúc tác Ga(OTf)3 10 mol% cho hiệu suất cao).
• Tổng quan ứng dụng y học: Tổng hợp dữ liệu về các nhóm hoạt tính:
  • Bệnh tim mạch: Thuốc Diltiazem, Clentiazem; hợp chất KT-363 chẹn kênh canxi; dẫn xuất của Inada và cộng sự ức chế men chuyển angiotensin (ACE) kéo dài; dẫn xuất giãn động mạch và tăng lưu thông máu ngoại vi.
  • Bệnh gan: Dẫn xuất phục hồi chức năng bài tiết mật của Gedulin (2013); hợp chất GW-577 hạn chế vận chuyển acid mật; dẫn xuất của Guo điều trị viêm gan B.
  • Kháng khuẩn, kháng nấm và kháng virus: Dẫn xuất của Wang; công trình của Plan (2008) kháng vi khuẩn Gram dương Staphylococcus aureus, Gram âm Pseudomonas aeruginosa và nấm Candida albicans; dẫn xuất của Khan (2011) kháng Bacillus subtilis, Escherichia coli; dẫn xuất pyrrolo-1,5-benzothiazepine của Santo ức chế men phiên mã ngược virus HIV-1 vượt trội so với Nevirapine.
  • Tác dụng khác: Kháng tế bào ung thư; tác dụng lợi tiểu trên chuột (Kamble); tác dụng an thần và tác động thần kinh trung ương tương tự diazepam (Fiorini, Nacci).

Chương II: Thực nghiệm

Chương II trình bày cụ thể quy trình tổng hợp từng chất, lượng hóa chất, thông số phản ứng và thiết bị phân tích:

• Tổng hợp các chalcone (2a) và (2b):
  • Phản ứng giữa 0,022 mol acetophenone và dung dịch KOH (3,36 g trong 15 ml ethanol) khuấy 20-30 phút, thêm tiếp 0,02 mol hydroxylbenzaldehyde (1a hoặc 1b) trong ethanol, khuấy 3 giờ ở nhiệt độ phòng, để tủ mát qua đêm, acid hóa bằng dung dịch HCl (1:1) đến pH 3-4, lọc và kết tinh lại trong hỗn hợp ethanol:nước (4:1).
  • Thu được 3,07 g (E)-3-(2-hydroxyphenyl)-1-phenylprop-2-en-1-one (2a) (hiệu suất 68,53%), tinh thể rắn màu vàng, nhiệt độ nóng chảy 170-172 °C.
  • Thu được 1,89 g (E)-3-(4-hydroxyphenyl)-1-phenylprop-2-en-1-one (2b) (hiệu suất 42,22%), tinh thể khối trụ màu vàng, nhiệt độ nóng chảy 198-200 °C.
• Tổng hợp các chalcone chứa nhóm amide (2a1), (2a2), (2b2):
  • Hòa tan 0,01 mol chalcone (2a hoặc 2b) trong 10 ml acetone, thêm 0,03 mol (4,14 g) K2CO3 khuấy 30 phút, nhỏ giọt 0,01 mol N-aryl chloroacetamide (N-(4-methylphenyl) chloroacetamide hoặc N-(4-bromophenyl) chloroacetamide) trong 10 ml acetone, đun hồi lưu 6 giờ, lọc bỏ chất rắn vô cơ, đổ vào nước lạnh, lọc kết tinh lại.
  • Hợp chất (2a1): thu 2,15 g (hiệu suất 57,95%), tinh thể hình kim màu trắng, nhiệt độ nóng chảy 200-202 °C (kết tinh trong ethanol).
  • Hợp chất (2a2): thu 2,68 g (hiệu suất 61,47%), tinh thể hình kim màu vàng, nhiệt độ nóng chảy 196-198 °C (kết tinh trong ethanol:dioxane 4:1).
  • Hợp chất (2b2): thu 2,28 g (hiệu suất 52,29%), tinh thể hình kim màu trắng, nhiệt độ nóng chảy 195-196 °C (kết tinh trong ethanol).
• Tổng hợp các hợp chất dị vòng 1,5-benzothiazepine:
  • Tổng hợp (3a): 0,01 mol (2a) + 0,01 mol 2-aminothiophenol + vài giọt acid acetic băng trong 20 ml ethanol, đun hồi lưu 8 giờ. Thu được 2,13 g sản phẩm (hiệu suất 64,35%), tinh thể hình kim màu trắng, nhiệt độ nóng chảy 184 °C.
  • Tổng hợp (3b): 0,01 mol (2b) + 0,01 mol 2-aminothiophenol + vài giọt acid acetic băng trong 20 ml ethanol, đun hồi lưu 21 giờ, để tủ mát qua đêm, đổ vào nước lạnh, cô cạn kết tinh lại trong ethanol:nước. Thu được 0,65 g sản phẩm (hiệu suất 19,60%), tinh thể rắn màu vàng nhạt.
  • Tổng hợp (3a1): 1 mmol (2a1) + 1 mmol 2-aminothiophenol + vài giọt acid acetic băng trong 20 ml ethanol, đun hồi lưu 18 giờ. Thu được 0,21 g sản phẩm (hiệu suất 43,93%), tinh thể hình kim màu vàng nhạt, nhiệt độ nóng chảy 174-176 °C.
• Quy chuẩn thiết bị phân tích: Trình bày chi tiết thông số các dòng máy Gallenkamp, Shimadzu FTIR 8400S, Bruker Avance III (500 MHz / 125 MHz) và Bruker micrOTOF-Q 10187.

Chương III: Kết quả và thảo luận

Chương III giải thích cơ chế phản ứng và quy kết chi tiết dữ liệu phổ nghiệm của từng hợp chất:

• Cơ chế và hiệu suất tổng hợp chalcone (2a, 2b):
  • Phản ứng diễn ra theo cơ chế ngưng tụ Claisen-Schmidt. Hiệu suất của hợp chất (2a) đạt 68,53%, cao hơn đáng kể so với hợp chất (2b) chỉ đạt 42,22%.
  • Tác giả giải thích nguyên nhân: dưới tác dụng của xúc tác base KOH, phân tử 4-hydroxybenzaldehyde bị khử proton một phần tạo thành anion delocalized (1b'), làm giảm mật độ điện tích dương trên carbon carbonyl của nhóm aldehyde, khiến khả năng hoạt động phản ứng của hợp phần này bị suy giảm so với đồng phân 2-hydroxybenzaldehyde.
• Phân tích phổ của chalcone (2a) và (2b):
  • Hợp chất (2a): Phổ IR có vân O-H tù rộng ở 3000-3300 cm-1, Csp2-H ở 3086 cm-1, C=O liên hợp ở 1643 cm-1, C=C thơm ở 1600 cm-1. Phổ 1H-NMR (DMSO-d6) thể hiện đầy đủ 12 proton: H15a (-OH) tại 10,29 ppm (singlet); cặp proton trans-alkene gồm H9 tại 8,08 ppm (doublet, 3J = 16,5 Hz) và H8 tại 7,86 ppm (doublet, 3J = 16,5 Hz) xác nhận cấu hình trans (E); H1,5 tại 8,10 ppm (d, 3J = 7,0 Hz); H3 tại 7,66 ppm (dd, 3J = 7,5 Hz); H2,4 tại 7,57 ppm (dd, 3J = 7,5 Hz); H11 tại 7,86 ppm (dd, 3J = 7,5 Hz, 4J = 1,5 Hz); H13 tại 7,29 ppm (ddd); H14 tại 6,96 ppm (d); H12 tại 6,89 ppm (dd). Phổ 13C-NMR có đủ 13 tín hiệu carbon, đặc biệt C7 (C=O) ở 189,5 ppm và C15 (C-OH) ở 157,3 ppm.
  • Hợp chất (2b): Phổ IR có dải O-H ở 2500-3500 cm-1, C=O ở 1643 cm-1. Phổ 1H-NMR gồm 12 proton: H13a (-OH) tại 10,12 ppm (singlet); H1,5 tại 8,13 ppm (d, 3J = 8,0 Hz); H11,15 tại 7,76 ppm (d, 3J = 8,0 Hz); H9 tại 7,75 ppm (d, 3J = 16,5 Hz) và H8 tại 7,73 ppm (d, 3J = 16,5 Hz); H3 tại 7,67 ppm (m); H2,4 tại 7,57 ppm (dd); H12,14 tại 6,85 ppm (d, 3J = 8,0 Hz). Phổ 13C-NMR gồm 11 tín hiệu carbon đối xứng: C7 (C=O) ở 189,0 ppm và C13 (C-OH) ở 160,2 ppm.
• Cơ chế và phân tích phổ các dẫn xuất chalcone amide mới (2a1, 2a2, 2b2):
  • Phản ứng thế ái nhân SN2 giữa nhóm phenolate với N-aryl chloroacetamide. Đây là 3 hợp chất mới chưa từng được công bố trong các tài liệu tham khảo trước đó.
  • Hợp chất (2a1): Phổ IR mất dải O-H, xuất hiện vân N-H tại 3410 cm-1, C=O tại 1690 cm-1 và 1659 cm-1. Phổ 1H-NMR có 21 proton: proton amide H18 tại 10,20 ppm (s); các proton thơm từ 7,05 - 8,17 ppm; proton methylene H16 (-CH2-O-) tại 4,87 ppm (s, 2H) và nhóm methyl H22a (-CH3) tại 2,27 ppm (s, 3H). Phổ 13C-NMR có đủ 20 carbon: C7 (189,4 ppm), C17 amide (165,9 ppm), C15 (157,2 ppm), C16 (67,6 ppm) và C22a (20,5 ppm).
  • Hợp chất (2a2): Phổ IR có dải N-H tại 3333 cm-1, C=O tại 1690 cm-1. Phổ 1H-NMR có đủ 18 proton: H18 tại 10,45 ppm (s), H16 tại 4,90 ppm (s, 2H). Phổ 13C-NMR có 19 carbon: C7 (189,41 ppm), C17 (166,44 ppm), C15 (157,11 ppm), C16 (67,52 ppm).
  • Hợp chất (2b2): Phổ IR có dải N-H tại 3372 cm-1, C=O tại 1682 cm-1. Phổ 1H-NMR có đủ 18 proton: H18 tại 10,29 ppm (s), cặp trans H9 (7,84 ppm, d, J = 15,5 Hz) và H8 (7,74 ppm, d, J = 15,5 Hz), H16 tại 4,81 ppm (s, 2H). Phổ 13C-NMR có 17 carbon: C7 (189,0 ppm), C17 (166,4 ppm), C13 (159,8 ppm), C16 (67,1 ppm).
• Phân tích cơ chế và cấu trúc dị vòng 1,5-benzothiazepine (3a, 3b, 3a1):
  • Khẳng định phản ứng đóng vòng qua hai bước: cộng 1,4 của nhóm thiol vào nối đôi chalcone và ngưng tụ nhóm amine vào carbonyl tạo vòng 7 cạnh.
  • Hợp chất (3a1): Phổ IR ghi nhận vân N-H tại 3256 cm-1, C=O tại 1674 cm-1. Phổ 1H-NMR thể hiện đủ 26 proton và phổ 13C-NMR thể hiện đủ 26 carbon. Cấu trúc được khẳng định chắc chắn thông qua việc phân tích tương quan giữa proton và carbon trên các phổ hai chiều HSQC và HMBC.
  • Hợp chất (3a) và (3b): Các dữ liệu phổ IR và phổ 1H-NMR, 13C-NMR xác nhận sự hình thành khung dihydrobenzothiazepine với nhóm thế phenol tương ứng.

Chương IV: Kết luận và đề xuất

Chương IV đúc kết toàn bộ kết quả nghiên cứu và vạch ra định hướng mở rộng:

• Kết luận: Đã hoàn thành các mục tiêu đề ra, tổng hợp thành công 5 dẫn xuất chalcone (trong đó có 3 hợp chất mới là 2a1, 2a2, 2b2) và 3 dẫn xuất dị vòng 1,5-benzothiazepine (3a, 3b, 3a1). Xác định đầy đủ các hằng số vật lý (nhiệt độ nóng chảy, trạng thái, màu sắc, độ tan) và cấu trúc phân tử bằng hệ thống phổ IR, 1H-NMR, 13C-NMR, HSQC, HMBC, MS.
• Đề xuất: Tiếp tục tối ưu hóa quy trình tổng hợp để nâng cao hiệu suất của hợp chất (3b); tiến hành phản ứng đóng vòng đối với các chalcone còn lại là (2a2) và (2b2) với 2-aminothiophenol để thu nhận thêm các dị vòng mới; đồng thời gửi mẫu thử nghiệm hoạt tính sinh học (kháng khuẩn, kháng nấm, gây độc tế bào ung thư) đối với các chất đã tổng hợp được.

Kết quả và đóng góp

Nghiên cứu đã tổng hợp thành công 8 hợp chất hữu cơ, bao gồm 5 dẫn xuất chalcone và 3 dẫn xuất chứa dị vòng 1,5-benzothiazepine. Số liệu thực nghiệm được tổng hợp trong bảng dưới đây:

Ký hiệu	Tên hợp chất	Khối lượng (g)	Hiệu suất (%)	Nhiệt độ nóng chảy (°C)	Trạng thái - Màu sắc	Dung môi kết tinh
2a	(E)-3-(2-hydroxyphenyl)-1-phenylprop-2-en-1-one	3,07	68,53	170-172	Tinh thể rắn, màu vàng	Ethanol : Nước (4:1)
2b	(E)-3-(4-hydroxyphenyl)-1-phenylprop-2-en-1-one	1,89	42,22	198-200	Tinh thể khối trụ, màu vàng	Ethanol : Nước
2a1	(E)-2-(2-(3-oxo-3-phenylprop-1-en-1-yl)phenoxy)-N-(p-tolyl)acetamide	2,15	57,95	200-202	Tinh thể hình kim, màu trắng	Ethanol
2a2	(E)-N-(4-bromophenyl)-2-(2-(3-oxo-3-phenylprop-1-en-1-yl)phenoxy)acetamide	2,68	61,47	196-198	Tinh thể hình kim, màu vàng	Ethanol : Dioxane (4:1)
2b2	(E)-N-(4-bromophenyl)-2-(4-(3-oxo-3-phenylprop-1-en-1-yl)phenoxy)acetamide	2,28	52,29	195-196	Tinh thể hình kim, màu trắng	Ethanol
3a	2-(4-phenyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]thiazepin-2-yl)phenol	2,13	64,35	184	Tinh thể hình kim, màu trắng	Ethanol
3b	4-(4-phenyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]thiazepin-2-yl)phenol	0,65	19,60	—	Tinh thể rắn, màu vàng nhạt	Ethanol : Nước
3a1	2-(2-(4-phenyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]thiazepin-2-yl)phenoxy)-N-(p-tolyl)acetamide	0,21	43,93	174-176	Tinh thể hình kim, màu vàng nhạt	Ethanol

Đóng góp khoa học do tác giả tự nêu:

1. Tổng hợp thành công 3 dẫn xuất chalcone mới (2a1, 2a2, 2b2) chứa nhóm chức ether kết hợp liên kết amide N-aryl, là các hợp chất chưa từng xuất hiện trong các tài liệu tham khảo trước đó.
2. Xây dựng quy trình thực nghiệm và tổng hợp thành công dẫn xuất 1,5-benzothiazepine đa chức (3a1) từ chalcone mới (2a1) với 2-aminothiophenol.
3. Quy kết chi tiết và đầy đủ toàn bộ tín hiệu trên các phổ 1H-NMR, 13C-NMR, phân tích hằng số tách spin-spin (J), đồng thời sử dụng các phổ tương quan hai chiều HSQC và HMBC để xác định chính xác cấu trúc hóa học của các sản phẩm.

Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp

Hạn chế của nghiên cứu:

• Hiệu suất tổng hợp hợp chất (3b) còn thấp (chỉ đạt 19,60%), đồng thời thời gian đun hồi lưu kéo dài tới 21 giờ.
• Chưa thực hiện được phản ứng đóng vòng đối với hai chalcone mới là (2a2) và (2b2) với 2-aminothiophenol để khép vòng benzothiazepine.
• Nghiên cứu mới dừng lại ở phạm vi tổng hợp hữu cơ và xác định cấu trúc phân tử, chưa tiến hành thử nghiệm hoạt tính sinh học (in vitro hoặc in vivo) đối với các hợp chất thu được.

Hướng nghiên cứu tiếp theo:

• Khảo sát các điều kiện phản ứng khác nhau (thay đổi xúc tác, dung môi, nhiệt độ) nhằm rút ngắn thời gian phản ứng và nâng cao hiệu suất tổng hợp hợp chất (3b).
• Tiếp tục thực hiện phản ứng đóng vòng giữa các chalcone (2a2) và (2b2) với 2-aminothiophenol để mở rộng thư viện cấu trúc các dẫn xuất chứa dị vòng 1,5-benzothiazepine.
• Tiến hành thử nghiệm sàng lọc các hoạt tính sinh học tiềm năng (kháng khuẩn, kháng nấm, độc tính tế bào ung thư) của các dẫn xuất 1,5-benzothiazepine đã tổng hợp.

Giá trị tham khảo

Khóa luận là tài liệu tham khảo hữu ích cho:

• Sinh viên, học viên cao học và cán bộ nghiên cứu chuyên ngành Hóa học hữu cơ, Hóa dược và Sư phạm Hóa học quan tâm đến quy trình tổng hợp dị vòng chứa nitơ và lưu huỳnh.
• Những người thực hiện đề tài nghiên cứu về phản ứng ngưng tụ Claisen-Schmidt, phản ứng thế ái nhân của hợp phần phenol với các dẫn xuất chloroacetamide và phản ứng đóng vòng tạo dị vòng 7 cạnh.

Các nội dung có giá trị tham khảo chuyên sâu:

• Phần tổng quan tài liệu về các phương pháp tổng hợp dị vòng 1,5-benzothiazepine từ chalcone với nhiều hệ xúc tác khác nhau cùng bức tranh ứng dụng sinh học trong y dược.
• Quy trình thực nghiệm chi tiết với tỷ lệ mol chất phản ứng, chế độ đun hồi lưu, dung môi kết tinh và phương pháp tinh chế sản phẩm rắn.
• Bộ số liệu phổ nghiệm thực tế (độ chuyển dịch hóa học δ, hằng số tách J, dạng vạch phổ 1H-NMR, 13C-NMR và phổ 2D HMBC) cung cấp cơ sở đối chiếu đáng tin cậy cho việc phân tích cấu trúc các hợp chất chalcone và 1,5-benzothiazepine tương tự.

Câu hỏi thường gặp

Tại sao hiệu suất tổng hợp chalcone (2a) (68,53%) lại cao hơn đáng kể so với chalcone (2b) (42,22%)?

Trong môi trường xúc tác base mạnh (KOH), nhóm 4-hydroxyl của 4-hydroxybenzaldehyde bị khử proton một phần tạo thành anion phenolate giải tỏa điện tích (delocalized anion 1b'). Cấu trúc này làm giải tỏa mật độ điện tích âm vào hệ liên hợp vòng thơm và nhóm formyl, làm giảm độ dương điện của nguyên tử carbon carbonyl nhóm aldehyde. Do đó, khả năng bị tấn công ái nhân của hợp phần aldehyde bị giảm sút, dẫn đến hiệu suất tạo chalcone (2b) thấp hơn so với trường hợp đồng phân 2-hydroxyl (2a).

Những hợp chất nào trong khóa luận được khẳng định là cấu trúc mới chưa từng công bố trước đó?

Tác giả đã khẳng định 3 dẫn xuất chalcone mang nhóm chức N-aryl acetamide là các hợp chất mới chưa từng xuất hiện trong các tài liệu tham khảo, bao gồm:

1. (E)-2-(2-(3-oxo-3-phenylprop-1-en-1-yl)phenoxy)-N-(p-tolyl)acetamide (ký hiệu 2a1).
2. (E)-N-(4-bromophenyl)-2-(2-(3-oxo-3-phenylprop-1-en-1-yl)phenoxy)acetamide (ký hiệu 2a2).
3. (E)-N-(4-bromophenyl)-2-(4-(3-oxo-3-phenylprop-1-en-1-yl)phenoxy)acetamide (ký hiệu 2b2).

Cơ chế hóa học của phản ứng đóng vòng giữa chalcone và 2-aminothiophenol diễn ra như thế nào?

Phản ứng diễn ra qua hai giai đoạn liên tiếp dưới sự xúc tác của acid acetic băng:

1. Giai đoạn 1: Nhóm thiol (-SH) của 2-aminothiophenol đóng vai trò tác nhân ái nhân tấn công vào carbon ở vị trí β của liên kết đôi C=C liên hợp với nhóm carbonyl trên phân tử chalcone theo cơ chế cộng 1,4-Michael.
2. Giai đoạn 2: Nhóm amino (-NH2) thực hiện phản ứng cộng ngưng tụ nội phân tử vào nhóm carbonyl (C=O), sau đó tách loại một phân tử nước để hình thành liên kết đôi C=N, hoàn tất việc khép kín dị vòng 7 cạnh dihydro-1,5-benzothiazepine.

Sự khác biệt về điều kiện phản ứng và hiệu suất đóng vòng tạo thành hai hợp chất (3a) và (3b) là gì?

Mặc dù cùng sử dụng xúc tác acid acetic băng trong ethanol, phản ứng tạo hợp chất (3a) (chứa nhóm thế 2-hydroxyphenyl) diễn ra thuận lợi hơn với thời gian đun hồi lưu 8 giờ và đạt hiệu suất 64,35% (tinh thể hình kim màu trắng, tnc 184 °C). Ngược lại, phản ứng tạo hợp chất (3b) (chứa nhóm thế 4-hydroxyphenyl) đòi hỏi thời gian đun hồi lưu kéo dài tới 21 giờ nhưng hiệu suất chỉ đạt 19,60% (tinh thể rắn màu vàng nhạt).

Cấu trúc của hợp chất 1,5-benzothiazepine đa vòng (3a1) được xác định bằng những phương pháp phổ nào và tại cơ sở nào?

Cấu trúc phân tử của hợp chất (3a1) được xác định thông qua sự kết hợp của nhiều phương pháp phổ nghiệm:

• Phổ FT-IR đo dạng viên nén KBr trên máy Shimadzu FTIR 8400S tại Khoa Hóa học, Trường Đại học Sư phạm TP. Hồ Chí Minh.
• Phổ 1H-NMR (500 MHz), 13C-NMR (125 MHz) cùng các phổ tương quan hai chiều HSQC và HMBC đo trong dung môi DMSO-d6 trên máy Bruker Avance III tại Trường Đại học Khoa học Tự nhiên – Đại học Quốc gia Hà Nội.
• Phổ khối lượng MS đo trên máy Bruker micrOTOF-Q 10187 tại Trường Đại học Khoa học Tự nhiên – Đại học Quốc gia TP. Hồ Chí Minh.

Kết luận

Khóa luận tốt nghiệp của tác giả Nguyễn Hoàng Mỹ Duyên đã thực hiện thành công việc tổng hợp 5 dẫn xuất chalcone (trong đó có 3 hợp chất mới là 2a1, 2a2, 2b2) và 3 dẫn xuất chứa dị vòng 1,5-benzothiazepine (3a, 3b, 3a1). Toàn bộ sản phẩm đều được xác định rõ ràng về các hằng số vật lý (nhiệt độ nóng chảy, trạng thái, màu sắc tinh thể, dung môi kết tinh) và cấu trúc phân tử thông qua các phương pháp phổ nghiệm hiện đại như IR, 1H-NMR, 13C-NMR, HSQC, HMBC và MS. Kết quả nghiên cứu đã đóng góp các dữ liệu thực nghiệm mới cho lĩnh vực hóa học dị vòng, đồng thời đặt cơ sở cho các nghiên cứu tiếp theo về tối ưu hóa quy trình tổng hợp và khảo sát hoạt tính dược lý của dãy hợp chất 1,5-benzothiazepine.

Trích đoạn nội dung tài liệu

CHƯƠNG I: TỔNG QUAN I. Giới thiệu Các hợp chất thiazepine là những hợp chất dị vòng 7 cạnh chứa đồng thời 2 dị tố là nitơ và lưu huỳnh. Có ba loại đồng phân của thiazepine[14]. 1,2-thiazepine 1,3-thiazepine 1,4-thiazepine Benzothiazepine được hình thành khi vòng benzene gắn trực tiếp với dị vòng 7 cạnh của thiazepine.

Xét về mặt lý thuyết, ứng với ba đồng phân của thiazepine ở trên thì chúng ta có thể xây dựng được 10 loại hợp chất benzothiazepine khi gắn vòng benzene vào các vị trí như sau: Dị vòng 1,2-thiazepine có thể hình thành nên 4 dẫn xuất benzothiazepine (1,2-, 2,3-, 3,2- và 2,1-benzothiazepine). Trong đó, dẫn xuất 1,2- và 3,2-benzothiazepine đã được tổng hợp và mô tả cấu trúc thành công. Ngược lại, trong cả 3 dẫn xuất benzothiazepine của 1,3-thiazepine (1,3-, 2,4- và 3,1-benzothiazepine) thì chỉ có dẫn xuất 2,4-benzothiazepine được biết đến[14]. 4 Benzothiazepine Tất cả dẫn xuất benzothiazepine của dị vòng 1,4-thiazepine (1,4-, 4,1- và 1,5- benzothiazepine) đều đã được các nhà hóa học tổng hợp và xác định cấu trúc thành công[14].

Trong đó, 1,5-benzothiazepine là dẫn xuất được biết đến nhiều nhất bởi chúng sở hữu những hoạt tính sinh học đa dạng và có tính ứng dụng cao trong y học và đời sống. Benzothiazepine Sau khi tổng quan các tài liệu khoa học, chúng tôi nhận thấy việc tổng hợp các hợp chất chứa dị vòng 1,5-benzothiazepine rất quan trọng trong việc đóng góp vào công trình nghiên cứu hóa học dị vòng. Phương pháp tổng hợp Hiện nay có rất nhiều phương pháp để tổng hợp nên các hợp chất chứa dị vòng 1,5-benzothiazepine. Tuy nhiên, phương pháp được đa số các nhà nghiên cứu lựa chọn để tổng hợp dị vòng này là phản ứng giữa các dẫn xuất của 2-aminothiophenol với các dẫn xuất của chalcone.

Phương pháp tổng hợp các dẫn xuất của chalcone Chalcone là một Flavonoid mạch hở gồm hai nhân thơm kết hợp với nhau qua ba carbon chưa bão hòa α, β liên hợp với nhóm carbonyl[15].1: Khung sườn của chalcone Các dẫn xuất của chalcone chứa đựng những tiềm năng dược lý độc đáo, rất nhiều những nghiên cứu cho thấy chúng có khả năng kháng khuẩn, kháng virus, kháng nấm, điều trị các tế bào ung thư, giãn động mạch, chống oxy hóa,.[15] Trước những ích lợi to lớn ấy, rất nhiều nhà hóa học đã tìm cách tổng hợp nên các dẫn xuất mới của chalcone theo nhiều hướng khác nhau. Thông thường chalcone được tổng hợp từ các dẫn xuất của acetophenone với dẫn xuất của benzaldehyde dưới sự xúc tác của các base mạnh. Phản ứng xảy ra theo cơ chế sau: O R' O OH O O H B CH 2 R R' CH2-H R R H H - H2O O R R' Hình 1. Cơ chế tổng hợp chalcone theo phương pháp thông thường 6 Theo phương pháp này thì Choudhary và cộng sự đã tổng hợp các dẫn xuất của chalcone thông qua phản ứng giữa các dẫn xuất của benzaldehyde và các dẫn xuất của acetophenone trong ethanol, với xúc tác là dung dịch NaOH loãng tại nhiệt độ phòng trong 4-5 giờ[15].

Hiệu quả của quá trình tổng hợp có thể đạt đến 88%. Đó cũng là cơ sở để tôi tiến hành tổng hợp các chalcone trong phạm vi đề tài này. Sơ đồ tổng hợp chalcone theo Choudhary Ngoài ra các dẫn xuất của chalcone còn có thể được tổng hợp theo nhiều hướng khác. Dưới đây là một số quy trình cụ thể đã được đăng tải trên các tạp chí khoa học.

Base mạnh Dẫn xuất của chalcone Hình 1. Những hướng tổng hợp các dẫn xuất Chalcone 7 Đã có nhiều nghiên cứu cho thấy khi thay thế tác nhân phản ứng cũng như xúc tác sẽ làm thay đổi hiệu quả của quá trình tổng hợp, chẳng hạn như Xiaoming Zeng và cộng sự [20] đã thay hợp phần benzaldehyde bởi benzylamine với xúc tác là muối ammonium persulfate trong dung môi tert-amyl alcohol, hiệu suất của quá trình tổng hợp đạt đến 94 - 95%. Sơ đồ tổng hợp chalcone theo Xiaoming Zeng I. Phương pháp tổng hợp các dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine.

Quy trình phổ biến để tổng hợp các hợp chất chứa dị vòng 1,5-benzothiazepine là cho 1,3-diarylprop-2-enone phản ứng với các dẫn xuất của 2-aminothiophenol. Xúc tác cho quá trình tổng hợp benzothiazepine là một số hợp chất vô cơ như alumina, silica gel, acid acetic, acid trifluoroacetic…[21] ` Hình 1. quy trình chung tổng hợp 1,5-benzothiazepine Theo tài liệu [22], phản ứng xảy ra như sau: 8 Theo phương pháp này thì năm 1980, Gupta và cộng sự đã tổng hợp thành công các hợp chất 2-methyl-1,5-benzothiazepine-4(5H)-one từ ethyl acetoacetate và 2- aminothiophenol có gắn nhóm thế. Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine theo Gupta Cũng trong năm này, Press và cộng sự đã có một báo cáo về việc tổng hợp thành công hợp chất 2-carboxy-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepine bằng phản ứng của 2- aminothiophenol có gắn nhóm thế với các ketone α,β không no, xúc tác của quá trình là đất sét montmorillonite.

Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine theo Press Cũng với phương pháp này thì vào năm 1987, Khan và cộng sự đã tổng hợp được 2,5-dihydro-4-methyl-2-phenyl-3-acetyl-1,5-benzothiazepine từ 2-aminothiophenol, benzaldehyde và 2,4-pentanedione với sự có mặt của Al(NO3)3. Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine theo Khan Năm 1990, Junjappa và cộng sự đã tổng hợp thành công 1,5-benzothiazepine từ phản ứng của anpha-oxoketene-S,S-acetal với 2-aminothiophenol. Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine theo Junjappa Masquelin và cộng sự vào năm 1997 đã báo cáo về các hợp chất 1,5- benzothiazepine được tổng hợp từ các acetylenic acetal và 2-aminothiophenol. Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine theo Masquelin Levai và cộng sự cũng đã có một báo cáo mới về việc tổng hợp 4-aryl-2,3- dihydro-2-styryl-1,5-benzothaizepine thông qua phản ứng giữa các (E,E)- cinnamylideneacetophenone với 2-aminothiophenol.

Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine theo Levai Năm 2007, Dandia và cộng sự đã tổng hợp 1,5-benzothiazepine từ 2- aminothiophenol và chalcone với xúc tác là Ga(OTf)3. Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine theo Dandia Năm 2008, Michinori và cộng sự đã tổng hợp được 3-sulfonamido-2,3,4,5- tetrahydro-1,5-benzothiazepine từ 2-(bromomethyl)aziridine và 2-aminothiophenol trong THF với sự có mặt của K2CO3. Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine theo Michinori 11 Năm 2010, Vyawahare và cộng sự đã tổng hợp 2,3-dihydro-2-substituted-4- (naphtalen-2-ol)-yl-1,5-benzothiazepine từ 1,3-disubstituted-prop-2-en-1-one. Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine theo Vyawahare Năm 2011, Chate và cộng sự đã có bài báo cáo về việc tổng hợp thành công các hợp chất của 1,5-benzothiazepine từ các chalcone và 2-aminothiophenol với xúc tác Ceric Amonium Nitrat (CAN) dưới tác động của bức xạ siêu âm.

Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine theo Chate 12 Đặc biệt, trong năm 2013 và 2014 đã có rất nhiều công trình nghiên cứu và tổng hợp nên các dẫn xuất 1,5-benzothiazepine có cấu trúc phức tạp và ứng dụng trong y học. Dưới đây là một số kết quả nghiên cứu đã được công bố. Năm 2013, Gaikwad và cộng sự đã tổng hợp thành công một hợp chất mới 2,3- dihydro-4-(naphtho[2,1-b]furan-2yl)-2-substituted[1,5]benzothiazepine từ 1- (naphtho[2,1-b]furan-2yl)-3-penyl prop-2-en-1-one và 2-aminothiophenol. Kết quả nghiên cứu về hoạt tính sinh học cho thấy đây là một hợp chất có hoạt tính kháng khuẩn cao.

Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine theo Gaikwad Cũng trong năm này, Jain và cộng sự đã tổng hợp thành công hợp chất 10-fluoro- 6a,7-dihydro-6H-7-(3-chlorophenyl)-6-(4-methoxyphenyl)[1]benzopyrano[3,4-c][1,5]- benzothiazepine từ 3-(3-chlorobenzylidine)flavanone và các dẫn xuất của 2- aminothiophenol trong toluene khan với xúc tác là acid trifluoroacetic.[35] 13 OCH3 O X SH N xt O + NH2 S O C6H4Cl Cl Hình 1. Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine theo Jain Một báo cáo mới của Parthasarathy và cộng sự trong năm 2013 cho thấy có thể tổng hợp dẫn xuất 1,5-benzothiazepine từ 2-aminothiophenol và các dẫn xuất của α- oxoketene dithioacetal trên chấ t mang silica gel, phản ứng xảy ra dưới sự chiếu xạ của sóng cực ngắn và hỗn hợp được làm ẩm ở 70 oC. Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine theo Parthasarathy Một bài báo khác cũng cho hay Carolyn cùng cộng sự đã tổng hợp thành công các hợp chất của tetracyclic benzothiazepine từ 1,3-indandione. Đầu tiên, cho 1,3-indanione tác dụng với aldehyde, xúc tác cho quá trình là L-Proline trong MeOH.

Sản phẩm sinh ra là 2-arylidene-1,3-indandione được đóng vòng bằng 2-aminothiophenol với xúc tác là ZnCl2 khan trong THF. Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine theo Carolyn Pan và cộng sự cũng cho thấy khi thực hiện phản ứng giữa 2-aminothiophenol với các hydroxyl chalcone dưới xúc tác của Ga(OTf)3 (10mol%) có thể cho hiệu xuất của phản ứng rất cao. Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine theo Pan 15 I. Những ứng dụng của 1,5-benzothiazepine trong Y học Các dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine đã được nghiên cứu và đưa vào sử dụng trong Y học nhằm điều trị các bệnh về tim mạch, máu, não, thận, tiêu diệt nhiều loại tế bào ung thư và vi khuẩn có hại cho sức khỏe.[1] Những hợp chất chứa dị vòng 1,5- benzothiazepine có vùng phổ hoạt tính sinh học rất rộng.

Chính vì thế mà các nhà hóa học đã và đang không ngừng tìm cách tổng hợp ra nhiều loại hợp chất mới chứa dị vòng 1,5-benzothiazepine và có thể ứng dụng trong điều chế dược phẩm. Những ứng dụng của dẫn xuất 1,5-benzothiazepine trong Y học 16 Dẫn xuất đầu tiên chứa dị vòng 1,5-benzothiazepine được ứng dụng trong y học là Diltiazem (1) , tiếp sau đó là Clentiazem (2), chúng có tác dụng đến hệ tim mạch như điều trị tăng huyết áp, đau thắt ngực và một số loại rối loạn nhịp tim… một vài dẫn xuất khác như Thiazesim (3), Clothiapine (4) và Quetiapine (5) cũng được sử dụng trong y khoa để điều trị chứng rối loạn hệ thần kinh trung ương. Dẫn xuất 1,5-benzothiazepine trong điều trị bệnh về tim mạch Hợp chất 5-[N-[2-(3,4-dimethoxypheny)ethyl]-b-alanyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1,5- benzothiazepine (KT-363) (6) đã được nghiên cứu và cho thấy chúng có tác dụng trong việc điều trị chứng rối loạn nhịp tim và các chứng đau thắt ngực, tăng huyết áp thông qua hoạt động chẹn kênh canxi,[8] … Một loạt các dẫn xuất của (R)-3-amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,5- benzothiazepine-5-acetic acid được nghiên cứu trong sinh học thực nghiệm trên các tế bào hoặc vi khuẩn (in vitro) và trên cơ thể sinh vật sống (in vivo) cho thấy chúng có hoạt 17 tính ức chế enzyme cholinesterase (Anticholinesterase - ACE). Một ví dụ cụ thể để minh chứng cho điều này là kết quả nghiên cứu của Inada và cộng sự, tác giả đã tổng hợp thành công hợp chất (R)-3-[(S)-1-carboxy-5-(4-piperidyl)pentyl]amino-4-oxo-2,3,4,5- tetrahydro-1,5-benzothiazepine-5-acetic acid (7) và kết quả khảo sát hoạt tính sinh học cho thấy hợp chất này hoạt tính ức chế ACE kéo dài rất lâu.[39] S N O O N O H KT-363 6 Một nghiên cứu khác về các dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine cho thấy hợp chất (-)-cis-3-acetoxy-5-(2-(dimethylamino)ethyl)-2,3-dihydro-8-methyl-2-(4-methylphenyl)- 1,5-benzothiazepine-4(5H)-one (8) có tác dụng giúp giãn động mạch và tăng khả năng lưu thông máu ở các chi.

Dẫn xuất 1,5-benzothiazepine trong điều trị bệnh về gan Như chúng ta đã biết, gan là một cơ quan quan trọng cho sự sống, một khi gan bị tổn thương sẽ ảnh hưởng đến nhiều cơ quan còn lại trong cơ thể. Chứng bệnh xơ gan và gan nhiễm mỡ là những căn bệnh thường gặp và ảnh hưởng nhiều đến chất lượng cuộc sống.