Tổng hợp hợp chất chứa dị vòng 1,3,4-oxadiazole là dẫn xuất của acid salicylic

Bài viết khám phá các hợp chất chứa dị vòng 1 3 4 oxadiazole, dẫn xuất của acid salicylic, với ứng dụng trong hóa học và dược phẩm.

• Tác giả: Trương Ngọc Anh Luân
• Người hướng dẫn: TS. Nguyễn Tiến Công
• Trường học: Trường Đại Học Sư Phạm TP. Hồ Chí Minh
• Chuyên ngành: Hóa Học
• Đề tài: Tổng Hợp Một Số Hợp Chất Chứa Dị Vòng 1,3,4-Oxadiazole Từ Acid Salicylic
• Loại tài liệu: báo cáo khóa luận tốt nghiệp
• Năm xuất bản: 2016
• Địa điểm: TP. Hồ Chí Minh

Mục lục chi tiết

• LỜI CẢM ƠN
• LỜI MỞ ĐẦU
• 1. CHƯƠNG 1: ĐẠI CƯƠNG VỀ ACID SALICYLIC VÀ DẪN XUẤT
• 1.1. Cấu tạo
• 1.2. Một số phản ứng chuyển hóa từ acid salicylic và ứng dụng
• 1.2.1. Phản ứng của nhóm OH
• 1.2.2. Phản ứng của nhóm COOH
• 1.2.3. Phản ứng của phần nhân thơm
• 1.3. Giới thiệu về dị vòng 1,3,4-oxadiazole và dẫn xuất 5-aryl-2-amino-1,3,4-oxadiazole. Đặc điểm cấu trúc
• 1.4. Một số phương pháp tổng hợp dị vòng 1,3,4-oxadiazole và dẫn xuất 5-aryl-2-amino-1,3,4-oxadiazole-2-thiol
• 1.5. Tổng hợp các hợp chất 2-amino-1,3,4-oxadiazole
• 1.6. Tổng hợp các hợp chất 1,3,4-oxadiazole-2-thiol
• 2. CHƯƠNG 2: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN
• 2.1. Tổng hợp methyl salicylate (2)
• 2.2. Tổng hợp methyl 2-hydroxy-5-iodobenzoate (3)
• 2.3. Cơ chế phản ứng
• 2.4. Phân tích cấu trúc
• 2.5. Tổng hợp 2-hydroxy-5-iodobenzohydrazide (4)
• 2.6. Cơ chế phản ứng
• 2.7. Phân tích cấu trúc
• 2.8. Cơ chế phản ứng
• 2.9. Phân tích cấu trúc
• 2.10. Tổng hợp các hợp chất N-aryl-5-(2-hydroxy-5-iodophenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-amine (6a-b)
• 2.11. Cơ chế phản ứng
• 2.12. Phân tích cấu trúc
• 3. CHƯƠNG 3: KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT
• TÀI LIỆU THAM KHẢO

Tóm tắt

I. Tổng Quan Về Tổng Hợp Hợp Chất 1 3 4 Oxadiazole Từ Acid

Hóa học hữu cơ ngày càng đóng vai trò quan trọng trong đời sống và sản xuất. Các kết quả nghiên cứu được ứng dụng rộng rãi trong nhiều lĩnh vực như hóa sinh, hóa dược, mỹ phẩm, phân bón. Tổng hợp hữu cơ chiếm vị trí quan trọng, tạo ra các chất ứng dụng làm thuốc chữa bệnh, phân bón, thuốc trừ sâu. Acid salicylic và dẫn xuất được biết đến với khả năng giảm đau, hạ sốt. Nghiên cứu gần đây cho thấy dẫn xuất của acid salicylic có khả năng kháng vi sinh vật. Các dẫn chất của iodosalicylanilide có tác dụng kháng khuẩn mạnh trên nhiều chủng. Hóa học dị vòng ngày càng phát triển, đặc biệt là các hợp chất aryl-1,3,4-oxadiazole, nhờ phổ hoạt tính sinh học rộng, có thể dùng trong y học để diệt khuẩn, chống nấm mốc, giảm đau, kháng viêm và ức chế sự phát triển của khối u và virus HIV giai đoạn I. Vì vậy, việc nghiên cứu tổng hợp các hợp chất này là vô cùng quan trọng.

1.1. Lịch Sử Phát Triển Của Hợp Chất Dị Vòng 1 3 4 Oxadiazole

Dị vòng 1,3,4-oxadiazole được báo cáo lần đầu tiên vào năm 1955. Đây là một phân tử khá bền nhiệt do các nguyên tố trong dị vòng tương tác với nhau tạo thành hệ thơm. Các nghiên cứu ban đầu tập trung vào việc tìm ra các phương pháp tổng hợp hiệu quả và khám phá các tính chất lý hóa đặc biệt của chúng. Theo thời gian, sự quan tâm đến các ứng dụng tiềm năng của các hợp chất này trong nhiều lĩnh vực khác nhau đã thúc đẩy sự phát triển nhanh chóng của lĩnh vực này. Các nhà khoa học đã không ngừng cải tiến các quy trình tổng hợp và mở rộng phạm vi các dẫn xuất 1,3,4-oxadiazole để đáp ứng nhu cầu ngày càng tăng của các ngành công nghiệp khác nhau.

1.2. Vai Trò Của Acid Salicylic Trong Tổng Hợp Hữu Cơ

Acid salicylic, được chiết xuất từ cây liễu, là một chất được sử dụng rộng rãi trong tổng hợp hữu cơ. Ngoài ra nó cũng được cô lập từ thân cây thảo mộc (cây trân châu mai ulmaria) bởi các nhà nghiên cứu của Đức năm 1839. Acid salicylic hay acid 2-hydroxybenzoic có công thức phân tử C7H6O3. Do trong cấu tạo của acid salicylic chứa các nhóm OH, COOH và vòng thơm nên acid salicylic có thể tham gia vào một số phản ứng hóa học tiêu biểu. Các phản ứng này cho phép tạo ra nhiều dẫn xuất khác nhau, mở ra khả năng ứng dụng rộng rãi trong nhiều lĩnh vực.

II. Thách Thức Trong Tổng Hợp Dẫn Xuất 1 3 4 Oxadiazole Từ Acid

Mặc dù có nhiều tiềm năng, việc tổng hợp các dẫn xuất 1,3,4-oxadiazole từ acid salicylic vẫn đối mặt với nhiều thách thức. Các phương pháp truyền thống thường đòi hỏi điều kiện phản ứng khắc nghiệt, sử dụng các chất xúc tác độc hại và tạo ra nhiều sản phẩm phụ không mong muốn. Điều này làm tăng chi phí sản xuất và gây ảnh hưởng đến môi trường. Do đó, việc phát triển các phương pháp tổng hợp xanh, hiệu quả và chọn lọc hơn là một yêu cầu cấp thiết. Ngoài ra, việc kiểm soát cấu trúc và độ tinh khiết của sản phẩm cũng là một vấn đề quan trọng cần được giải quyết để đảm bảo chất lượng và hiệu quả của các ứng dụng.

2.1. Hạn Chế Của Phương Pháp Tổng Hợp Truyền Thống

Các phương pháp tổng hợp truyền thống thường sử dụng các tác nhân như SOCl2, POCl3, là những chất rất độc và dễ gây cháy nổ, chính vì vậy, đòi hỏi rất ngặt nghèo về điều kiện phản ứng cũng như điều kiện về an toàn phòng thí nghiệm rất khắt khe. Để hạn chế những nhược điểm này, Li và cộng sự [27] đã sử dụng silica dicholorophosphate làm tác nhân đóng vòng. Đặc biệt, tác giả đã sử dụng phương pháp tổng hợp vi sóng làm giảm thời gian phản ứng chỉ còn 2 phút.

2.2. Vấn Đề An Toàn Và Môi Trường Trong Quy Trình Tổng Hợp

Một nhược điểm lớn của phương pháp này là carbon disulfide là một tác nhân dễ gây cháy nổ, độc hại và gây ô nhiễm môi trường, hơn nữa phản ứng lại phải qua hai giai đoạn, vì vậy Lưu Văn Bôi và cộng sự [51] đã tiến hành tổng hợp 5-(5- acetamido-2-hidroxyphenyl)-1,3,4-oxadiazole-2-thiol bằng phản ứng thiocarbamoyl hóa 5-acetamido-2-hidroxybenzoyl hydrazide với tác nhân tetramethylthiuram disulfide (TMTD).

III. Phương Pháp Tổng Hợp 1 3 4 Oxadiazole Từ Acid Salicylic Hiệu Quả

Để giải quyết các thách thức trên, nhiều phương pháp tổng hợp 1,3,4-oxadiazole từ acid salicylic đã được phát triển. Các phương pháp này tập trung vào việc sử dụng các chất xúc tác thân thiện với môi trường, điều kiện phản ứng nhẹ nhàng hơn và quy trình đơn giản hơn. Một số phương pháp tiêu biểu bao gồm sử dụng xúc tác kim loại chuyển tiếp, phản ứng vi sóng và phản ứng không dung môi. Các phương pháp này không chỉ giúp giảm thiểu tác động tiêu cực đến môi trường mà còn tăng hiệu suất và độ chọn lọc của phản ứng. Việc lựa chọn phương pháp phù hợp phụ thuộc vào cấu trúc của sản phẩm mong muốn và các điều kiện cụ thể của phản ứng.

3.1. Sử Dụng Chất Xúc Tác Kim Loại Trong Tổng Hợp Dị Vòng

Các tác giả ở tài liệu [38] đã sử dụng trực tiếp carbohydrazide (hoặc dẫn xuất acyl hóa của carbohydrazide) tác dụng với isocianide khi có mặt Pd(OAc)2 như là chất xúc tác. Việc sử dụng các chất xúc tác kim loại chuyển tiếp như palladium, đồng, hoặc ruthenium đã mở ra những hướng đi mới trong việc tổng hợp các hợp chất dị vòng. Các chất xúc tác này có khả năng kích hoạt các liên kết hóa học và tạo điều kiện cho các phản ứng xảy ra một cách hiệu quả và chọn lọc hơn.

3.2. Ứng Dụng Phản Ứng Vi Sóng Để Tăng Tốc Độ Phản Ứng

Li và cộng sự [27] đã sử dụng silica dicholorophosphate làm tác nhân đóng vòng. Đặc biệt, tác giả đã sử dụng phương pháp tổng hợp vi sóng làm giảm thời gian phản ứng chỉ còn 2 phút. Deepak Swarnkar và cộng sự đã sử dụng phương pháp vi sóng thay vì đun hồi lưu [50] để giảm thời gian phản ứng.

3.3. Tổng Hợp Xanh 1 3 4 Oxadiazole Không Dung Môi

Một hướng đi đầy hứa hẹn khác là phát triển các phương pháp tổng hợp không dung môi. Các phản ứng này được thực hiện mà không cần sử dụng bất kỳ dung môi hữu cơ nào, giúp giảm thiểu lượng chất thải độc hại và nguy cơ ô nhiễm môi trường. Thay vào đó, các chất phản ứng được trộn lẫn với nhau và phản ứng xảy ra trên bề mặt của một chất mang rắn hoặc dưới tác dụng của nhiệt hoặc áp suất.

IV. Ứng Dụng Của Hợp Chất 1 3 4 Oxadiazole Trong Y Dược Học

Các hợp chất chứa dị vòng 1,3,4-oxadiazole có nhiều ứng dụng quan trọng trong lĩnh vực y dược học. Chúng được sử dụng để phát triển các loại thuốc mới có khả năng kháng khuẩn, kháng nấm, kháng viêm và chống ung thư. Nhiều nghiên cứu đã chứng minh rằng các dẫn xuất 1,3,4-oxadiazole có hoạt tính sinh học cao và có thể tương tác với nhiều mục tiêu sinh học khác nhau trong cơ thể. Điều này mở ra tiềm năng lớn cho việc phát triển các loại thuốc đa năng có thể điều trị nhiều bệnh khác nhau. Ngoài ra, các hợp chất này cũng được sử dụng trong việc phát triển các chất chẩn đoán và các hệ thống phân phối thuốc thông minh.

4.1. Hoạt Tính Kháng Khuẩn Của Dẫn Xuất 1 3 4 Oxadiazole

Theo tài liệu [33], các hợp chất (24) có khả năng kháng các loại vi khuẩn Gram dương (S. aureus MTCC 96 and S. pyogenes MTCC 442) và Gram âm (E. coli MTCC 443 and P. aeruginosa MTCC 1688) tương đương với ampicillin. Đặc biệt, từ các hợp chất (24), các tác giả đã tổng hợp một số dẫn xuất có hoạt tính mạnh hơn ampicillin từ 2 đến 5 lần.

4.2. Tiềm Năng Chống Ung Thư Của Hợp Chất Dị Vòng

Trong những năm gần đây, các nhà khoa học đã phát hiện ra rằng một số dẫn xuất 1,3,4-oxadiazole có khả năng ức chế sự phát triển của tế bào ung thư và gây ra quá trình chết tế bào theo chương trình (apoptosis). Các hợp chất này có thể tác động lên nhiều cơ chế khác nhau liên quan đến sự phát triển của ung thư, chẳng hạn như ức chế sự tăng sinh tế bào, ngăn chặn sự hình thành mạch máu mới và tăng cường hệ miễn dịch.

V. Nghiên Cứu Cấu Trúc Và Tính Chất Của Hợp Chất 1 3 4 Oxadiazole

Việc nghiên cứu cấu trúc và tính chất của các hợp chất 1,3,4-oxadiazole là rất quan trọng để hiểu rõ cơ chế hoạt động của chúng và tối ưu hóa hiệu quả ứng dụng. Các phương pháp phổ nghiệm như phổ hồng ngoại (IR), phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR) và phổ khối lượng (MS) được sử dụng để xác định cấu trúc phân tử và các tính chất vật lý của các hợp chất này. Ngoài ra, các phương pháp tính toán hóa học cũng được sử dụng để mô phỏng và dự đoán các tính chất của các hợp chất 1,3,4-oxadiazole. Kết quả của các nghiên cứu này cung cấp thông tin quan trọng cho việc thiết kế và tổng hợp các hợp chất mới có hoạt tính sinh học cao hơn.

5.1. Xác Định Cấu Trúc Bằng Phổ Cộng Hưởng Từ Hạt Nhân NMR

Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR) là một công cụ mạnh mẽ để xác định cấu trúc phân tử của các hợp chất hữu cơ. Bằng cách phân tích các tín hiệu NMR, các nhà khoa học có thể xác định số lượng và vị trí của các nguyên tử hydro và carbon trong phân tử, cũng như các liên kết giữa chúng. Thông tin này rất quan trọng để xác định cấu trúc chính xác của các hợp chất 1,3,4-oxadiazole và các dẫn xuất của chúng.

5.2. Phân Tích Tính Chất Vật Lý Bằng Phổ Hồng Ngoại IR

Phổ hồng ngoại (IR) là một kỹ thuật phân tích được sử dụng để xác định các nhóm chức hóa học có trong một phân tử. Khi một phân tử hấp thụ ánh sáng hồng ngoại, các liên kết hóa học trong phân tử sẽ rung động ở các tần số đặc trưng. Bằng cách phân tích phổ IR, các nhà khoa học có thể xác định các nhóm chức có trong một hợp chất và suy ra thông tin về cấu trúc phân tử của nó.

VI. Triển Vọng Phát Triển Của Hợp Chất 1 3 4 Oxadiazole Từ Acid

Lĩnh vực tổng hợp và ứng dụng các hợp chất 1,3,4-oxadiazole từ acid salicylic đang phát triển mạnh mẽ và hứa hẹn mang lại nhiều đột phá trong tương lai. Các nghiên cứu tiếp theo sẽ tập trung vào việc phát triển các phương pháp tổng hợp xanh hơn, hiệu quả hơn và chọn lọc hơn. Ngoài ra, việc khám phá các ứng dụng mới của các hợp chất này trong các lĩnh vực khác nhau như vật liệu, nông nghiệp và năng lượng cũng sẽ được đẩy mạnh. Sự kết hợp giữa hóa học, sinh học và vật liệu học sẽ mở ra những cơ hội mới cho việc phát triển các sản phẩm và công nghệ tiên tiến dựa trên các hợp chất 1,3,4-oxadiazole.

6.1. Hướng Nghiên Cứu Về Tổng Hợp Xanh Và Bền Vững

Trong bối cảnh các vấn đề môi trường ngày càng trở nên cấp bách, việc phát triển các phương pháp tổng hợp xanh và bền vững là một ưu tiên hàng đầu. Các nhà khoa học đang nỗ lực tìm kiếm các chất xúc tác thân thiện với môi trường, sử dụng các nguồn nguyên liệu tái tạo và giảm thiểu lượng chất thải độc hại. Các phương pháp tổng hợp không dung môi và sử dụng các phản ứng vi sóng cũng đang được nghiên cứu và ứng dụng rộng rãi.

6.2. Mở Rộng Ứng Dụng Trong Lĩnh Vực Vật Liệu Và Nông Nghiệp

Ngoài các ứng dụng trong y dược học, các hợp chất 1,3,4-oxadiazole cũng có tiềm năng lớn trong các lĩnh vực khác như vật liệu và nông nghiệp. Chúng có thể được sử dụng để tạo ra các vật liệu mới có tính chất đặc biệt như độ bền cao, khả năng chịu nhiệt tốt và khả năng phát quang. Trong lĩnh vực nông nghiệp, các hợp chất này có thể được sử dụng làm thuốc trừ sâu, thuốc diệt cỏ và phân bón có hiệu quả cao và an toàn cho môi trường.

Nội dung chính

Bối cảnh và vấn đề nghiên cứu

Trong lĩnh vực hóa học hữu cơ và hóa dược, việc tổng hợp các hợp chất mới có hoạt tính sinh học từ các nguồn nguyên liệu sẵn có đóng vai trò quan trọng trong việc phát triển các loại dược phẩm, thuốc kháng sinh, kháng nấm và kháng viêm. Acid salicylic (acid 2-hydroxybenzoic) cùng các dẫn xuất truyền thống như Aspirin hay Ethenzamide từ lâu đã được ứng dụng phổ biến nhờ tác dụng giảm đau, hạ sốt và chống viêm. Tuy nhiên, việc sử dụng acid salicylic trực tiếp thường kèm theo tác dụng phụ kích ứng niêm mạc dạ dày. Các nghiên cứu hiện đại đã chỉ ra rằng việc biến đổi cấu trúc trên khung acid salicylic, đặc biệt là các dẫn chất gắn halogen như iodosalicylanilide, mang lại khả năng kháng khuẩn mạnh trên các chủng vi khuẩn gram dương như Streptococcus, đồng thời thể hiện hoạt tính nhất định trên Escherichia coli và Pseudomonas aeruginosa.

Song song với các dẫn xuất của acid salicylic, hóa học các hợp chất dị vòng thơm—đặc biệt là dị vòng 1,3,4-oxadiazole—nhận được sự quan tâm lớn nhờ cấu trúc bền nhiệt và phổ hoạt tính sinh học rộng. Các dẫn xuất aryl-1,3,4-oxadiazole đã được chứng minh có khả năng diệt khuẩn, kháng nấm, giảm đau, kháng viêm và có tiềm năng ức chế sự phát triển của khối u cũng như virus HIV giai đoạn I. Mặc dù một số công trình đã công bố quy trình điều chế các dẫn xuất của acid 5-iodosalicylic, nhưng việc kết hợp khung phân tử acid 5-iodosalicylic với nhân dị vòng 1,3,4-oxadiazole để tạo thành các dẫn xuất amine mới vẫn chưa được khảo sát chi tiết.

Đề tài "Tổng hợp một số hợp chất chứa dị vòng 1,3,4-oxadiazole là dẫn xuất của acid salicylic" được thực hiện bởi sinh viên Trương Ngọc Anh Luân, dưới sự hướng dẫn của TS. Nguyễn Tiến Công tại Khoa Hóa học, Trường Đại học Sư phạm TP. Hồ Chí Minh (tháng 5/2016), nhằm giải quyết khoảng trống nghiên cứu này.

Nhiệm vụ nghiên cứu cụ thể bao gồm:

1. Tổng quan tài liệu về các dẫn xuất của acid salicylic và các phương pháp tổng hợp hợp chất chứa dị vòng 1,3,4-oxadiazole.
2. Nghiên cứu và xây dựng quy trình chuyển hóa hóa học từ acid salicylic thành các dẫn xuất trung gian và đóng vòng tạo dị vòng 1,3,4-oxadiazole.
3. Thực nghiệm tổng hợp các hợp chất trung gian và các amine chứa dị vòng 1,3,4-oxadiazole gắn nhóm thế aryl.
4. Xác định cấu trúc hóa học và đặc tính lý học của các sản phẩm tổng hợp bằng các phương pháp phổ hiện đại gồm phổ hồng ngoại (IR), phổ cộng hưởng từ hạt nhân ($^1\text{H}$-NMR, $^{13}\text{C}$-NMR, HSQC, HMBC) và phổ khối lượng (MS).

Đối tượng nghiên cứu là acid salicylic và chuỗi dẫn xuất chuyển hóa gồm methyl salicylate, methyl 2-hydroxy-5-iodobenzoate, 2-hydroxy-5-iodobenzohydrazide, 5-(2-hydroxy-5-iodophenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol, cùng các amine chứa dị vòng $N$-aryl-5-(2-hydroxy-5-iodophenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-amine. Toàn bộ phần thực nghiệm tổng hợp và phân tích phổ được tiến hành tại Phòng thí nghiệm Hóa Hữu cơ - Đại học Sư phạm TP. Hồ Chí Minh, Viện Hóa học thuộc Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam, và Trường Đại học Khoa học Tự nhiên - ĐHQG TP. Hồ Chí Minh.

---

Cơ sở lý thuyết và phương pháp

Khung lý thuyết và phản ứng chuyển hóa

Nghiên cứu dựa trên cơ sở lý thuyết về hóa học dị vòng và hóa học các hợp chất hữu cơ đa chức:

• Cấu tạo và phản ứng của acid salicylic: Phân tử chứa đồng thời nhóm hydroxyl phenolic ($-OH$), nhóm carboxyl ($-COOH$) và nhân thơm. Các phản ứng chuyển hóa tiêu biểu gồm phản ứng ester hóa nhóm $-COOH$, phản ứng thế electrophile vào nhân thơm ($S_E\text{Ar}$) tại vị trí para so với nhóm $-OH$ (vị trí số 5), và phản ứng hydrazin phân nhóm ester.
• Cấu trúc và phương pháp đóng vòng 1,3,4-oxadiazole: Dị vòng 1,3,4-oxadiazole là hệ phẳng 5 cạnh gồm một nguyên tử oxy và hai nguyên tử nitơ liên hợp tạo thành hệ thơm bền vững. Phản ứng đóng vòng từ hydrazide thơm có thể sử dụng các tác nhân như $\text{POCl}_3$, $\text{SOCl}_2$, $\text{CS}_2$, hoặc tetramethylthiuram disulfide (TMTD). Phương pháp sử dụng TMTD được lựa chọn nhằm hạn chế việc sử dụng $\text{CS}_2$ độc hại, dễ cháy nổ.
• Phản ứng alkyl hóa và chuyển vị tạo amine: Phản ứng giữa 1,3,4-oxadiazole-2-thiol với dẫn xuất $\alpha$-chloroacetamide trong môi trường kiềm để tạo liên kết $C-N$ trên dị vòng thông qua quá trình thế nucleophile và chuyển vị tách nhóm thioglycolic acid.

Phương pháp nghiên cứu thực nghiệm và phân tích cấu trúc

• Phương pháp tổng hợp và tinh chế: Thực hiện phản ứng tổng hợp hữu cơ qua nhiều giai đoạn với sự kiểm soát nhiệt độ, thời gian và tỷ lệ tác nhân. Tinh chế sản phẩm bằng phương pháp kết tinh lại trong các hệ dung môi thích hợp (ethanol, dioxane, DMF - nước) và chiết lỏng - lỏng.
• Phương pháp vật lý và quang phổ xác định cấu trúc:
  • Đo nhiệt độ nóng chảy trên máy Gallenkamp tại Khoa Hóa học, Trường ĐHSP TP. Hồ Chí Minh.
  • Phổ hồng ngoại (FT-IR) ghi trên máy Shimadzu FTIR 8400S bằng kỹ thuật ép viên nén KBr.
  • Phổ cộng hưởng từ hạt nhân ($^1\text{H}$-NMR tần số 500 MHz, $^{13}\text{C}$-NMR và phổ 2D-NMR gồm HSQC, HMBC tần số 125 MHz) ghi trên máy Bruker Avance trong dung môi DMSO-$d_6$ tại Viện Hóa học - Viện Hàn lâm KH&CN Việt Nam.
  • Phổ khối lượng phân giải cao (HR-MS) đo trên thiết bị Bruker micrOTOF-Q 10187 tại Trường Đại học Khoa học Tự nhiên - ĐHQG TP. Hồ Chí Minh.

---

Nội dung chính theo từng chương

Chương 1: Tổng quan tài liệu về acid salicylic và dị vòng 1,3,4-oxadiazole

Chương này hệ thống hóa các tài liệu khoa học trong và ngoài nước về cấu trúc, tính chất lý hóa, các phản ứng chuyển hóa của acid salicylic và các phương pháp tổng hợp dị vòng 1,3,4-oxadiazole:

• Đại cương về acid salicylic: Cấu tạo phân tử $\text{C}_7\text{H}_6\text{O}_3$ ($M = 138,12\text{ g/mol}$), tinh thể hình kim không màu, nóng chảy ở 159,0°C, độ tan $0,2\text{ g}/100\text{ ml}$ nước ở 20°C. Phương pháp điều chế công nghiệp qua phản ứng Kolbe-Schmitt từ natri phenolate và $\text{CO}_2$ ở 100 atm, 390 K.
• Các phản ứng của acid salicylic:
  • Phản ứng nhóm $-OH$: Tạo ether với $\text{CH}_3\text{I}$, $(\text{CH}_3\text{O})_2\text{SO}_2$, $\text{CH}_2\text{N}_2$; phản ứng ester hóa tạo Aspirin bằng anhydride acetic hoặc acetyl chloride có mặt pyridine.
  • Phản ứng nhóm $-COOH$: Tạo amide với $\text{NH}_3$, tạo ester với alcohol ($\text{CH}_3\text{OH}$, $\text{C}_2\text{H}_5\text{OH}$), phản ứng tạo acyl chloride với $\text{PCl}_5$, $\text{SOCl}_2$.
  • Phản ứng thế trên nhân thơm ($S_E\text{Ar}$): Phản ứng nitro hóa tạo dẫn xuất 5-nitro và 3,5-dinitro; phản ứng halogen hóa (clo hóa, brom hóa, iod hóa) tại vị trí C5.
• Tổng quan dị vòng 1,3,4-oxadiazole: Đặc điểm hình học với góc liên kết và độ dài liên kết đặc trưng; tổng hợp dẫn xuất 2,5-nhị thế qua các tác nhân đóng vòng $\text{POCl}_3$, $\text{SOCl}_2$, silica dichlorophosphate dưới vi sóng, $\text{I}_2/\text{K}_2\text{CO}_3$, $\text{PhI(OAc)}_2$, chloramine T; tổng hợp dẫn xuất 2-amino-1,3,4-oxadiazole từ hydrazide và CNBr, hoặc từ thiosemicarbazide với DCC/HgO/$\text{TsCl}$; tổng hợp dẫn xuất 1,3,4-oxadiazole-2-thiol bằng phản ứng giữa hydrazide với $\text{CS}_2/\text{KOH}$ hoặc sử dụng tác nhân tetramethylthiuram disulfide (TMTD).

Chương 2: Thực nghiệm tổng hợp các hợp chất

Chương 2 mô tả chi tiết quy trình thực nghiệm 5 giai đoạn để tổng hợp chuỗi hợp chất từ acid salicylic:

Acid Salicylic (1) 
Methyl salicylate (2) 
Methyl 2-hydroxy-5-iodobenzoate (3) 
2-Hydroxy-5-iodobenzohydrazide (4) 
5-(2-Hydroxy-5-iodophenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol (5) 
N-Aryl-5-(2-hydroxy-5-iodophenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-amine (6a, 6b)

1. Tổng hợp methyl salicylate (2): 60 g acid salicylic phản ứng với 150 ml $\text{CH}_3\text{OH}$ và 100 ml benzene, xúc tác 8–10 ml $\text{H}_2\text{SO}_4$ đậm đặc, đun hồi lưu 10–12 giờ. Thu được 35,9 g chất lỏng không màu, mùi dầu gió đặc trưng.
2. Tổng hợp methyl 2-hydroxy-5-iodobenzoate (3): 9,96 g (0,06 mol) methyl salicylate (2) hòa tan trong 182 ml $\text{CH}_3\text{OH}$, thêm 9,96 g (0,06 mol) KI rắn. Nhỏ từ từ 90 ml nước Javen ($\text{NaClO}$ 4%) ở 0°C. Xử lý $\text{NaClO}$ dư bằng 90 ml $\text{Na}_2\text{S}_2\text{O}_3$ 10%, acid hóa bằng $\text{HCl}$ 2N, kết tinh lại trong $\text{C}_2\text{H}_5\text{OH}$. Thu được 11,02 g tinh thể hình kim màu vàng nhạt, nhiệt độ nóng chảy 73,2°C.
3. Tổng hợp 2-hydroxy-5-iodobenzohydrazide (4): 5,84 g (0,02 mol) chất (3) trong 15 ml $\text{C}_2\text{H}_5\text{OH}$ tuyệt đối, phản ứng với 12 ml hydrazine hydrate 50% (chia làm 3 lần bổ sung, mỗi lần 4 ml cách nhau 1 giờ), tiếp tục đun 4 giờ. Thu được 4,1 g chất rắn hình kim màu vàng, nhiệt độ nóng chảy 177,8°C, hiệu suất 70%.
4. Tổng hợp 5-(2-hydroxy-5-iodophenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol (5): 5,0 g (0,024 mol) hydrazide (4) phản ứng với 11,4 g TMTD (0,048 mol) trong 8,0 ml DMF ở 90–100°C trong 3–4 giờ cho đến khi hết khí $\text{H}_2\text{S}$ (thử bằng giấy tẩm chì acetate). Kết tủa được hòa tan trong $\text{NaOH}$ 2% để loại lưu huỳnh, kết tủa lại bằng $\text{HCl}$ 2% đến $\text{pH} = 3-4$, kết tinh trong ethanol. Thu được 5,76 g tinh thể hình kim màu trắng, nhiệt độ nóng chảy 195°C.
5. Tổng hợp các amine chứa dị vòng (6a, 6b): 0,48 g (1,5 mmol) chất (5) tác dụng với 3 mmol dẫn xuất chloroacetamide tương ứng ($N$-(2-methylphenyl)-2-chloroacetamide cho 6a; $N$-(4-ethoxyphenyl)-2-chloroacetamide cho 6b) trong 20 ml dioxane có mặt 1,0 ml dung dịch $\text{NaOH}$ 5%, khuấy ở 90°C trong 3 giờ. Acid hóa bằng $\text{HCl}$ 2% đến $\text{pH} = 5-6$, kết tinh lại trong hệ DMF - nước.

Chương 3: Kết quả và thảo luận

Chương này đi sâu phân tích cơ chế phản ứng và minh chứng cấu trúc hóa học của các chất tổng hợp:

• Cơ chế phản ứng ester hóa tạo (2): Xảy ra theo cơ chế $S_N2(\text{CO})$ thuận nghịch, xúc tác acid $\text{H}^+$ proton hóa nhóm carbonyl tăng tính electrophile. Sản phẩm có nhiệt độ sôi 217°C, phù hợp với tài liệu lý thuyết.
• Cơ chế iod hóa tạo (3): Phản ứng thế electrophile $S_E\text{Ar}$ vào nhân thơm. $\text{NaClO}$ đóng vai trò oxy hóa ion $\text{I}^-$ thành tác nhân $\text{I}_2$ hoạt động ($2\text{I}^- + \text{ClO}^- + \text{H}_2\text{O} \rightarrow \text{Cl}^- + \text{I}2 + 2\text{OH}^-$). Phổ IR của (3) xuất hiện các tín hiệu: $1674\text{ cm}^{-1}$ ($\text{C}=\text{O}$ ester), $1204 - 1288\text{ cm}^{-1}$ ($\text{C}-\text{O}$), $2947\text{ cm}^{-1}$ ($\text{C}{sp3}-\text{H}$), $1604\text{ cm}^{-1}$ ($\text{C}=\text{C}$ thơm), $524\text{ cm}^{-1}$ ($\text{C}-\text{I}$), $3132\text{ cm}^{-1}$ ($\text{O}-\text{H}$).
• Cơ chế hydrazin phân tạo (4): Tấn công nucleophile $S_N2(\text{CO})$ của hydrazine vào nhóm carbonyl ester và tách loại $\text{CH}_3\text{O}^-$. Phổ IR của (4) cho thấy đỉnh $\text{C}=\text{O}$ dịch chuyển về tần số thấp hơn ($1626\text{ cm}^{-1}$) do hiệu ứng liên hợp của cặp electron trên nguyên tử nitơ; xuất hiện vân $\text{N}-\text{H}$ của $-\text{NH}_2$ ở $3405\text{ cm}^{-1}$ và $>\text{NH}$ ở $3322\text{ cm}^{-1}$; vân $\text{C}-\text{I}$ ở $529\text{ cm}^{-1}$.
• Cơ chế đóng vòng tạo 1,3,4-oxadiazol-2-thiol (5): Hydrazide tác dụng với TMTD tạo chất trung gian thiocarbamoyl, sau đó đóng vòng nội phân tử kèm theo sự tách loại $\text{H}_2\text{S}$, lưu huỳnh nguyên tố và dimethylamine. Phổ IR của (5) biến mất các vân $\text{C}=\text{O}$ và $-\text{NHNH}_2$, xuất hiện vân $-\text{SH}$ ở $2774\text{ cm}^{-1}$ và $-\text{OH}$ ở $3441\text{ cm}^{-1}$. Phổ $^1\text{H}$-NMR chỉ ra 4 tín hiệu proton: $\delta = 10,79\text{ ppm}$ ($s, 1\text{H}, -\text{SH}$), $\delta = 6,88\text{ ppm}$ ($d, J = 8,5\text{ Hz}, \text{H}3$), $\delta = 7,71\text{ ppm}$ ($dd, J = 8,5\text{ Hz}, J = 2,5\text{ Hz}, \text{H}4$), $\delta = 7,87\text{ ppm}$ ($d, J = 2,5\text{ Hz}, \text{H}6$). Sự chẻ tín hiệu chứng minh nguyên tử iod nằm ở vị trí para so với nhóm $-\text{OH}$. Phổ $^{13}\text{C}$-NMR xác nhận đủ 8 carbon ($\text{C}1: 112,0$; $\text{C}2: 156,1$; $\text{C}3: 119,6$; $\text{C}4: 141,5$; $\text{C}5: 80,7$; $\text{C}6: 136,7$; $\text{C}7: 158,3$; $\text{C}8: 177,1\text{ ppm}$). Phổ HR-MS cho pic ion phân tử $[\text{M}+\text{H}]^+ = 320,9186$ (khớp công thức $\text{C}_8\text{H}_5\text{O}_2\text{N}_2\text{SI}$).
• Cơ chế tổng hợp các amine (6a, 6b): Tác nhân thiolate tấn công vào carbon chứa clo của chloroacetamide, sau đó xảy ra quá trình tấn công nội phân tử của nitơ amide vào carbon C2 của vòng oxadiazole, mở vòng trung gian và tái đóng vòng kèm tách phân tử thioglycolic acid ($\text{HSCH}_2\text{COOH}$). Cấu trúc của 6a và 6b được xác thực qua phổ IR, $^1\text{H}$-NMR, $^{13}\text{C}$-NMR, HSQC và HMBC.

---

Kết quả và đóng góp

Dữ liệu tổng hợp và đặc tính lý học của các hợp chất

Bảng tổng hợp kết quả điều chế và tính chất vật lý của các dẫn xuất amine chứa dị vòng 1,3,4-oxadiazole:

Ký hiệu hợp chất	Nhóm thế $X$	Dung môi kết tinh	Trạng thái - Màu sắc	Nhiệt độ nóng chảy (°C)	Hiệu suất (%)
6a	$2-\text{CH}_3$	DMF - Nước	Tinh thể hình kim, trắng xám	204	60
6b	$4-\text{OC}_2\text{H}_5$	DMF - Nước	Tinh thể hình kim, trắng xám	279	67

Dữ liệu quy kết phổ $^1\text{H}$-NMR của hợp chất 6a và 6b

Vị trí Proton	Hợp chất 6a ($X = 2-\text{CH}_3$) $\delta$ (ppm), $J$ (Hz)	Hợp chất 6b ($X = 4-\text{OC}_2\text{H}_5$) $\delta$ (ppm), $J$ (Hz)
$\text{H}2a\text{ }(-\text{OH})$	10,37 ($s$)	10,47 ($s$)
$\text{H}3$	6,90 ($d, J = 9,0\text{ Hz}$)	6,90 ($d, J = 8,5\text{ Hz}$)
$\text{H}4$	7,68 ($dd, J = 9,0\text{ Hz}, 2,5\text{ Hz}$)	7,67 ($d, J = 8,5\text{ Hz}$)
$\text{H}6$	7,90 ($d, J = 2,5\text{ Hz}$)	7,78 ($s$)
$\text{H}9\text{ }(-\text{NH}-)$	9,70 ($s$)	10,40 ($s$)
$\text{H}11$	—	6,92 ($d, J = 9,0\text{ Hz}$)
$\text{H}11a\text{ }(-\text{CH}_3)$	2,31 ($s, 3\text{H}$)	—
$\text{H}12$	7,77 ($d, J = 8,0\text{ Hz}$)	7,50 ($d, J = 9,0\text{ Hz}$)
$\text{H}13$	7,05 ($dd, J = 7,5\text{ Hz}, 7,0\text{ Hz}$)	—
$\text{H}13a\text{ }(-\text{CH}_2-)$	—	3,98 ($q$)
$\text{H}13b\text{ }(-\text{CH}_3)$	—	1,31 ($t$)
$\text{H}14$	7,23 ($dd, J = 7,5\text{ Hz}, 7,0\text{ Hz}$)	7,50 ($d, J = 9,0\text{ Hz}$)
$\text{H}15$	7,24 ($d, J = 7,5\text{ Hz}$)	6,92 ($d, J = 9,0\text{ Hz}$)

Đóng góp khoa học của khóa luận

1. Đã thiết lập và cải tiến thành công quy trình thực nghiệm gồm 5 bước chuyển hóa liên tiếp từ acid salicylic ban đầu để tổng hợp các hợp chất mới mang khung cấu trúc lai hóa giữa 5-iodosalicylic và 1,3,4-oxadiazole.
2. Ứng dụng thành công tác nhân tetramethylthiuram disulfide (TMTD) để đóng vòng tạo dẫn xuất 1,3,4-oxadiazol-2-thiol, giúp quy trình tổng hợp an toàn hơn so với phương pháp truyền thống dùng $\text{CS}_2$.
3. Tổng hợp thành công 2 dẫn xuất amine mới gồm $N$-(2-methylphenyl)-5-(2-hydroxy-5-iodophenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-amine (6a) và $N$-(4-ethoxyphenyl)-5-(2-hydroxy-5-iodophenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-amine (6b) với hiệu suất tương ứng đạt 60% và 67%.
4. Quy kết đầy đủ và sáng tỏ cấu trúc hóa học của tất cả các chất trung gian và sản phẩm cuối bằng hệ thống phổ hiện đại (IR, MS, $^1\text{H}$-NMR, $^{13}\text{C}$-NMR, HSQC, HMBC).

---

Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp

• Hạn chế: Số lượng dẫn xuất amine được tổng hợp ở bước cuối cùng còn hạn chế (mới thực hiện trên 2 dẫn xuất đại diện là 6a mang nhóm $2-\text{CH}_3$ và 6b mang nhóm $4-\text{OC}_2\text{H}_5$). Khóa luận chưa thực hiện các thử nghiệm đánh giá hoạt tính sinh học thực tế (kháng khuẩn, kháng nấm, kháng viêm) trên các sản phẩm tạo thành.
• Hướng nghiên cứu tiếp:
  • Mở rộng tổng hợp dãy dẫn xuất amine chứa dị vòng 1,3,4-oxadiazole với nhiều nhóm thế $X$ khác nhau trên nhân aryl (như $-\text{NO}_2$, $-\text{Cl}$, $-\text{Br}$, $-\text{COCH}_3$, $-\text{COOCH}_3$).
  • Tiến hành thử nghiệm sàng lọc hoạt tính kháng vi sinh vật kiểm nghiệm (vi khuẩn Gram dương, Gram âm, nấm mốc, nấm men) của các hợp chất tổng hợp được nhằm định hướng ứng dụng làm hoạt chất dược dụng.

---

Giá trị tham khảo

Khóa luận là tài liệu tham khảo chuyên ngành hữu ích cho:

• Sinh viên, học viên cao học và nghiên cứu sinh ngành Hóa học (chuyên ngành Hóa Hữu cơ, Hóa Dược, Sư phạm Hóa học) quan tâm đến kỹ thuật tổng hợp dị vòng 5 cạnh và chuyển hóa dẫn xuất phenol/acid carboxylic.
• Các nhà nghiên cứu đang thực hiện đề tài về việc biến tính khung phân tử acid salicylic và phát triển các tác nhân đóng vòng thân thiện hơn trong phòng thí nghiệm.
• Nguồn dữ liệu phổ chi tiết (IR, $^1\text{H}$-NMR, $^{13}\text{C}$-NMR, 2D-NMR) có giá trị cao trong việc tra cứu và đối chiếu phân tích cấu trúc của các hợp chất dị vòng 1,3,4-oxadiazole chứa iod và nhóm hydroxyl phenolic.

---

Câu hỏi thường gặp

1. Phản ứng iod hóa methyl salicylate được thực hiện bằng hệ tác nhân nào và tại sao cần duy trì ở nhiệt độ 0°C?

Phản ứng sử dụng hệ tác nhân gồm $\text{KI}$ và nước Javen ($\text{NaClO}$ 4%) trong môi trường methanol. $\text{NaClO}$ đóng vai trò là chất oxy hóa ion $\text{I}^-$ thành $\text{I}_2$ hoạt động cung cấp cho phản ứng thế electrophile vào nhân thơm. Nhiệt độ phản ứng bắt buộc duy trì ở 0°C nhằm tránh sự phân hủy nhiệt của $\text{NaClO}$ tạo oxy nguyên tử và ngăn ngừa phản ứng thế iod bậc hai vào hai vị trí trên nhân thơm.

2. Ưu điểm của việc sử dụng tetramethylthiuram disulfide (TMTD) thay cho carbon disulfide ($\text{CS}_2$) trong phản ứng đóng vòng oxadiazole là gì?

Phương pháp truyền thống sử dụng $\text{CS}_2/\text{KOH}$ có nhược điểm lớn là $\text{CS}_2$ rất độc hại, dễ bay hơi, dễ gây cháy nổ, gây ô nhiễm môi trường và phản ứng phải qua hai giai đoạn. Việc sử dụng TMTD trong dung môi DMF cho phép phản ứng đóng vòng diễn ra trực tiếp ở 90–100°C, kiểm soát được khí $\text{H}_2\text{S}$ sinh ra bằng giấy thử chì acetate và đảm bảo an toàn thao tác trong phòng thí nghiệm.

3. Dựa vào dữ kiện phổ nào để khẳng định nguyên tử iod thế vào vị trí C5 (para so với nhóm -OH) trên nhân benzene?

Trên phổ $^1\text{H}$-NMR của hợp chất (5), tín hiệu của 3 proton trên nhân benzene phân bố thành 3 vùng rõ rệt: $\text{H}3$ xuất hiện dạng doublet ở $\delta = 6,88\text{ ppm}$ ($J = 8,5\text{ Hz}$ do tương tác ortho với $\text{H}4$); $\text{H}4$ xuất hiện dạng doublet-doublet ở $\delta = 7,71\text{ ppm}$ ($J = 8,5\text{ Hz}$ và $J = 2,5\text{ Hz}$ do tương tác đồng thời với $\text{H}3$ ở vị trí ortho và $\text{H}6$ ở vị trí meta); $\text{H}6$ xuất hiện dạng doublet ở $\delta = 7,87\text{ ppm}$ ($J = 2,5\text{ Hz}$ do tương tác meta với $\text{H}4$). Hệ vân tách spin này chứng minh trên vòng chỉ còn 3 proton kề nhau theo dạng 1,2,4-tam thế, khẳng định iod gắn tại C5.

4. Cơ chế hình thành liên kết amine trong các hợp chất (6a, 6b) diễn ra như thế nào?

Phản ứng xảy ra giữa muối thiolate của dị vòng 1,3,4-oxadiazol-2-thiol với dẫn xuất $\alpha$-chloroacetamide. Ban đầu, nguyên tử lưu huỳnh mang điện tích âm thế nucleophile vào carbon gắn clo tạo hợp chất trung gian chứa liên kết $-S-\text{CH}_2\text{CONHAr}$. Tiếp theo, cặp electron trên nguyên tử nitơ của nhóm amide tấn công nội phân tử vào carbon C2 của dị vòng oxadiazole, dẫn đến sự mở vòng trung gian và tái đóng vòng để chuyển nhóm aryl amine vào trực tiếp vị trí C2, đồng thời loại bỏ phân tử thioglycolic acid ($\text{HSCH}_2\text{COOH}$).

---

Kết luận

Khóa luận tốt nghiệp của tác giả Trương Ngọc Anh Luân đã thực hiện thành công chuỗi tổng hợp hữu cơ 5 giai đoạn đi từ acid salicylic để điều chế các dẫn xuất mới $N$-aryl-5-(2-hydroxy-5-iodophenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-amine (6a và 6b). Quá trình nghiên cứu đã tối ưu hóa điều kiện phản ứng iod hóa chọn lọc ở 0°C và ứng dụng hiệu quả tác nhân TMTD để đóng vòng dị vòng 1,3,4-oxadiazol-2-thiol an toàn. Cấu trúc của toàn bộ các chất trung gian và sản phẩm cuối cùng đều được xác định rõ ràng, chính xác thông qua hệ thống dữ liệu phổ nghiệm hiện đại (IR, MS, $^1\text{H}$-NMR, $^{13}\text{C}$-NMR, HSQC, HMBC), đóng góp những dẫn liệu thực nghiệm có giá trị cho lĩnh vực hóa học dị vòng và hóa dược tại Việt Nam.