Bối cảnh và vấn đề nghiên cứu

Trong lĩnh vực hóa học tổng hợp hữu cơ phục vụ y dược, việc thiết kế và tạo ra các hợp chất dị vòng có hoạt tính sinh học đóng vai trò quan trọng trong định hướng phát triển các tác nhân hóa trị liệu mới. Hợp chất chứa khung dị vòng benzothiazol-2-amine và các dẫn xuất chuyển hóa của nó nhận được sự quan tâm nghiên cứu sâu rộng do sở hữu phổ hoạt tính sinh học đa dạng. Các công trình công bố trước đây đã chứng minh dẫn xuất benzothiazol-2-amine có khả năng kháng khuẩn đối với các chủng vi khuẩn gram dương và gram âm như Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, đồng thời thể hiện hoạt tính kháng nấm, chống co giật, an thần, điều trị đái tháo đường, ức chế sự hình thành khối u, chống ung thư (tiêu biểu như các dẫn xuất 2,6-dichloro-N-[2-(cyclopropanecarbonylamino)benzothiazol-6-yl]benzamide, N-bis-(trifluoromethyl)-alkyl-N'-benzothiazolyl urea) và tác dụng chống sốt rét.

Xuất phát từ tiềm năng dược lý của cấu trúc dị vòng benzothiazol-2-amine kết hợp với dị vòng thiazolidin-4-one, khóa luận thực hiện đề tài "Tổng hợp một số hợp chất 5-arylidene-2-imino-3-(6-methylbenzothiazol-2-yl)thiazolidin-4-one".

Mục tiêu và nhiệm vụ nghiên cứu của khóa luận được xác định cụ thể gồm 4 nội dung:

  1. Tổng hợp 6-methylbenzothiazol-2-amine từ chất đầu ban đầu là p-toluidine.
  2. Chuyển hóa 6-methylbenzothiazol-2-amine thành 2-chloro-N-(6-methylbenzothiazol-2-yl)acetamide, tiếp tục đóng vòng tạo 2-imino-3-(6-methylbenzothiazol-2-yl)thiazolidin-4-one và tổng hợp dãy dẫn xuất 5-arylidene-2-imino-3-(6-methylbenzothiazol-2-yl)thiazolidin-4-one mang các nhóm thế khác nhau ở vị trí para của vòng benzene (-N(CH3)2, -OCH3, -Cl).
  3. Khảo sát các hằng số và tính chất vật lý (trạng thái tồn tại, màu sắc, nhiệt độ nóng chảy) của các hợp chất điều chế được.
  4. Xác định và giải thích cấu trúc hóa học của 6-methylbenzothiazol-2-amine và các dẫn xuất tổng hợp được thông qua phương pháp phổ hồng ngoại (FTIR) và phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton (1H-NMR).

Đối tượng và phạm vi nghiên cứu:

  • Đối tượng nghiên cứu: Khung phân tử 6-methylbenzothiazol-2-amine, chất trung gian p-tolylthioure, dẫn xuất chloroacetamide, dẫn xuất imino-thiazolidin-4-one và các sản phẩm ngưng tụ 5-arylidene tương ứng.
  • Phạm vi nghiên cứu: Khóa luận giới hạn nghiên cứu trên đồng phân 1,3-benzothiazole (1,3-benzothiazolione). Quá trình thực nghiệm tổng hợp và phân tích tính chất vật lý được thực hiện tại Phòng thí nghiệm Hóa hữu cơ, Khoa Hóa học, Trường Đại học Sư phạm Thành phố Hồ Chí Minh; phân tích phổ 1H-NMR được thực hiện tại Phòng Cộng hưởng từ hạt nhân, Viện Hóa học thuộc Viện Khoa học và Công nghệ Việt Nam (Hà Nội). Đề tài hoàn thành năm 2012.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp

Khóa luận xây dựng trên nền tảng lý thuyết cấu trúc và phản ứng hóa học của các hệ dị vòng chứa nitơ và lưu huỳnh:

  • Đặc điểm cấu tạo và phản ứng của benzothiazol-2-amine: Cấu trúc phân tử gồm vòng benzene ngưng tụ với vòng 1,3-thiazole. Các tính toán bán thực nghiệm cho thấy mật độ phân bố electron trên vòng thơm giảm dần theo thứ tự C4 > C6 > C7 > C5, định hướng cho các phản ứng thế ái điện tử (electrophile) và ái nhân (nucleophile). Phân tử tồn tại cân bằng hỗ biến (tautomer hóa) giữa dạng amin và dạng imin.
  • Các phản ứng chuyển hóa cốt lõi:
    1. Phản ứng Huggershoff: Đóng vòng oxy hóa arylthioure bằng tác nhân brom trong môi trường chloroform tạo khung benzothiazol-2-amine qua chất trung gian sulfenyl bromide.
    2. Phản ứng acyl hóa: Phản ứng cộng-tách ái nhân giữa amin bậc một với chloroacetyl chloride có mặt bazơ K2CO3 làm chất bẫy acid để tạo dẫn xuất chloroacetamide.
    3. Phản ứng thế ái nhân lưỡng phân tử (SN2) và đóng vòng nội phân tử: Chuyển hóa nhóm chloroacetyl thành thiocyanate bằng KSCN trong acetone khan, sau đó nhóm amide tấn công ái nhân vào carbon thiocyanate để đóng vòng tạo nhân 4-thiazolidinone.
    4. Phản ứng ngưng tụ Aldol - Croton hóa: Phản ứng giữa hợp phần methylene linh động tại vị trí C5 của vòng thiazolidinone với các benzaldehyde thơm dưới xúc tác acid acetic băng và natri acetate.

Phương pháp nghiên cứu thực nghiệm và thiết bị phân tích:

  • Phương pháp tổng hợp hóa học: Tiến hành tổng hợp hữu cơ nhiều bước theo quy mô phòng thí nghiệm, kiểm soát nhiệt độ đun hồi lưu và làm lạnh ngâm đá, phân lập và tinh chế sản phẩm bằng phương pháp kết tinh lại trong các hệ dung môi thích hợp (ethanol:nước, dioxan:nước).
  • Phương pháp xác định nhiệt độ nóng chảy: Sử dụng máy đo điểm nóng chảy SMP3.
  • Phương pháp phổ hồng ngoại (IR): Ghi phổ trên thiết bị FTIR-8400S SHIMADZU, mẫu đo chuẩn bị dưới dạng viên nén kali bromua (KBr).
  • Phương pháp phổ cộng hưởng từ proton (1H-NMR): Ghi phổ trên thiết bị Bruker AC 500 MHz, sử dụng dung môi dimethyl sulfoxide (DMSO-d6).

Nguồn dữ liệu: Dữ liệu sơ cấp thu thập trực tiếp từ nhật ký thực nghiệm (khối lượng, tỷ lệ mol, hiệu suất phản ứng, nhiệt độ nóng chảy, các giá trị số sóng hấp thụ IR, độ chuyển dịch hóa học ppm, độ phân tách tín hiệu và hằng số tương tác spin-spin J trên phổ 1H-NMR). Dữ liệu thứ cấp đối chiếu từ các tài liệu khoa học chuyên ngành đã công bố.

Nội dung chính theo từng chương

Chương I: Tổng quan

Chương I hệ thống hóa cơ sở lý thuyết về 6-methylbenzothiazol-2-amine và các hướng chuyển hóa hóa học:

  • Phân tích cấu trúc dị vòng benzothiazole gồm 3 dạng đồng phân: 1,3-benzothiazolione, 1,2-benzothiazolione (benzo[d]isothiazole) và 2,1-benzothiazolione (benzo[c]isothiazole), trong đó đồng phân 1,3 được ứng dụng phổ biến nhất. Trình bày đặc điểm phân bố điện tích và các dạng hỗ biến tautomer của nhóm 2-amine.
  • Tổng quan 5 con đường tổng hợp benzothiazol-2-amine: (1) Tổng hợp từ arylthioure (phương pháp Huggershoff); (2) Tổng hợp từ dẫn xuất o-aminothiophenol và aldehyde qua base Schiff có mặt FeCl3; (3) Tổng hợp từ o-aminothiophenol và acid carbamide; (4) Khử hóa đóng vòng o-nitroarylthiocyanate bằng Sn/HCl; (5) Thế ái nhân trực tiếp vào benzothiazole bằng NaNH2 ở 150 °C trong decalin theo cơ chế SNAr.
  • Điểm luận các hướng chuyển hóa chức năng của hợp chất benzothiazol-2-amine thành các nhóm chất có hoạt tính dược lý: chuyển thành dẫn xuất hydrazine (có hoạt tính kháng vi khuẩn S. epidermidis và E. coli), chuyển thành dithiocarbamate, thiosemicarbazide (kháng S. aureus, P. aeruginosa, E. coli), sulphonamide (dẫn xuất A1–A8 có khả năng kháng khuẩn mạnh), dẫn xuất amide và các hợp chất có hoạt tính ức chế tế bào ung thư hoặc kháng ký sinh trùng sốt rét.

Chương 2: Thực nghiệm

Chương 2 trình bày chi tiết quy trình hóa chất, tỷ lệ phản ứng, điều kiện tiến hành và thông số vật lý của 5 giai đoạn tổng hợp điều chế 7 hợp chất (ký hiệu từ M1 đến M7):

  • Tổng hợp p-tolylthioure (M1): Cho 16,05 gam (0,15 mol) p-toluidine phản ứng với 13,5 ml HCl đậm đặc (36,46%) và 11,4 gam (0,15 mol) NH4SCN trong nước, đun hồi lưu 4 giờ. Thu được 15,06 gam sản phẩm tinh thể hình khối màu trắng, nhiệt độ nóng chảy 187,5 °C, hiệu suất 60,48%.
  • Tổng hợp 6-methylbenzothiazol-2-amine (M2): Hòa tan 16,6 gam (0,1 mol) M1 trong 100 ml chloroform, nhỏ từ từ 16 gam brom trong 40 ml chloroform ở nhiệt độ dưới 5 °C trong 2 giờ, khuấy tiếp 2 giờ và đun hồi lưu 4 giờ. Trung hòa muối hydrobromide bằng dung dịch NH3 25%. Thu được 11,48 gam tinh thể hình kim màu trắng, nhiệt độ nóng chảy 133,4 °C, hiệu suất 70,00%.
  • Tổng hợp 2-chloro-N-(6-methylbenzothiazol-2-yl)acetamide (M3): Phản ứng giữa 16,4 gam (0,05 mol) M2 với 5,65 gam (0,05 mol) chloroacetyl chloride có mặt 3,45 gam K2CO3 trong dung môi chloroform, đun hồi lưu 30 phút. Thu được 8,36 gam tinh thể hình kim màu trắng, nhiệt độ nóng chảy 204,1 °C, hiệu suất 69,52%.
  • Tổng hợp 2-imino-3-(6-methylbenzothiazol-2-yl)thiazolidin-4-one (M4): Đun hồi lưu 2,41 gam (0,01 mol) M3 với 1,94 gam (0,02 mol) KSCN trong 50 ml acetone khan trong 3 giờ. Thu được 1,56 gam chất rắn màu nâu đỏ, nhiệt độ nóng chảy 236,3 °C, hiệu suất 59,32%.
  • Tổng hợp các dẫn xuất 5-arylidene (M5, M6, M7): Tiến hành ngưng tụ 0,66 gam (0,0025 mol) M4 với các aldehyde thơm (tỷ lệ mol 1:2) trong 30 ml acid acetic băng có mặt 0,41 gam CH3COONa, đun hồi lưu 5 giờ:
    • Hợp chất M5 (với 4-(dimethylamino)benzaldehyde): Thu được 0,54 gam chất rắn màu đỏ cam, nhiệt độ nóng chảy 253,3 °C, hiệu suất 60,34%.
    • Hợp chất M6 (với 4-methoxybenzaldehyde): Thu được 0,48 gam chất rắn màu vàng tươi, nhiệt độ nóng chảy 207,9 °C, hiệu suất 50,39%.
    • Hợp chất M7 (với 4-chlorobenzaldehyde): Thu được 0,51 gam chất rắn màu vàng, nhiệt độ nóng chảy 264,1 °C, hiệu suất 53,06%.

Chương III: Kết quả và thảo luận

Chương III tập trung phân tích cơ chế phản ứng và quy kết các tín hiệu phổ cấu trúc:

  • Cơ chế hình thành:
    • M1 hình thành qua cơ chế cộng ái nhân của amine thơm vào ion thiocyanate.
    • M2 được tạo thành qua phản ứng Huggershoff: brom hóa tạo sulfenyl bromide trung gian, sau đó nguyên tử lưu huỳnh mang điện tích dương đóng vai trò tác nhân electrophile tấn công vào vị trí ortho của vòng thơm (cơ chế SEAr), tiếp theo là quá trình hỗ biến tái lập tính thơm.
    • M3 tạo thành qua cơ chế cộng ái nhân của -NH2 vào nhóm carbonyl của chloroacetyl chloride rồi tách loại ion Cl- và H+.
    • M4 tạo thành qua 2 giai đoạn: phản ứng thế SN2 của SCN- vào nhóm -CH2Cl, sau đó nguyên tử nitơ amide tấn công ái nhân vào carbon của nhóm thiocyanate để đóng vòng dị vòng 5 cạnh.
    • M5, M6, M7 tạo thành qua phản ứng ngưng tụ Aldol hóa (tạo dạng beta-hydroxy ketone) và Croton hóa tách nước. Quá trình tách nước diễn ra theo 2 cơ chế tùy bản chất nhóm thế: với nhóm đẩy electron (-N(CH3)2, -OCH3) phản ứng ưu tiên qua cơ chế trung gian carbocation; với nhóm rút electron (-Cl) phản ứng ưu tiên qua cơ chế tạo enol.
  • Biện giải phổ IR và 1H-NMR:
    • Phổ IR của M1 xuất hiện dao động N-H ở 3437 và 3277 cm-1, C=C thơm ở 1613 và 1533 cm-1.
    • Phổ IR của M2 xuất hiện dao động N-H ở 3398 và 3264 cm-1, dao động C-S ở 1254 cm-1.
    • Phổ IR của M3 xuất hiện pic C=O amide mạnh đặc trưng ở 1732 cm-1. Phổ 1H-NMR của M3 (9 proton) thể hiện rõ tín hiệu singlet của -CH3 tại 2,412 ppm (3H), singlet của -CH2Cl tại 2,000 ppm (2H), singlet của proton -NH amide ở vùng trường rất yếu 12,630 ppm (1H), cùng các tín hiệu proton thơm: H4 (s, 7,784 ppm), H3 (d, 7,649 ppm, J = 8,0 Hz), H2 (d, 7,266 ppm, J = 8,5 Hz).
    • Phổ IR của M4 có pic C=O vòng tại 1717 cm-1 (giảm so với M3 do hiệu ứng cộng hưởng và sức căng vòng). Phổ 1H-NMR của M4 xác nhận nhóm -CH2- vòng tại 4,041 ppm (s, 2H) và proton =NH tại 12,242 ppm (s, 1H).
    • Phổ IR của M5, M6, M7 ghi nhận sự biến đổi tần số dao động C=O vòng tương ứng là 1722 cm-1 (M5), 1709 cm-1 (M6) và 1682 cm-1 (M7). Trên phổ 1H-NMR, sự xuất hiện của proton vinyl =CH- (H6) ở 7,645 ppm (M5) và 7,728 ppm (M6), cùng hệ thống vân phổ spin của các cặp proton thơm đối xứng (H7, H8) và (H9, H10) với hằng số tương tác J = 8,5 Hz đã khẳng định cấu trúc liên hợp arylidene được tạo thành hoàn chỉnh.

Chương IV: Kết luận và đề xuất

Khẳng định đã tổng hợp thành công 6-methylbenzothiazol-2-amine và 5 dẫn xuất mới, làm chủ các quy trình điều chế và xác định đầy đủ tính chất vật lý, dữ liệu phổ học. Đề xuất mở rộng nghiên cứu tổng hợp thêm các dẫn xuất thế khác và tiến hành thử nghiệm hoạt tính sinh học (kháng khuẩn, kháng nấm, kháng ung thư) cho các hợp chất đã thu được.

Kết quả và đóng góp

Khóa luận đã hoàn thành quy trình tổng hợp đa bước từ hợp chất ban đầu p-toluidine qua 5 giai đoạn phản ứng, điều chế thành công 7 hợp chất với độ tinh khiết cao và hiệu suất phản ứng ổn định.

Ký hiệu Tên hợp chất Trạng thái, màu sắc Điểm nóng chảy (°C) Hiệu suất (%)
M1 p-Tolylthioure Tinh thể hình khối, màu trắng 187,5 60,48
M2 6-Methylbenzothiazol-2-amine Tinh thể hình kim, màu trắng 133,4 70,00
M3 2-Chloro-N-(6-methylbenzothiazol-2-yl)acetamide Tinh thể hình kim, màu trắng 204,1 69,52
M4 2-Imino-3-(6-methylbenzothiazol-2-yl)thiazolidin-4-one Chất rắn, màu nâu đỏ 236,3 59,32
M5 5-[4-(Dimethylamino)benzylidene]-2-imino-3-(6-methylbenzothiazol-2-yl)thiazolidin-4-one Chất rắn, màu đỏ cam 253,3 60,34
M6 5-(4-Methoxybenzylidene)-2-imino-3-(6-methylbenzothiazol-2-yl)thiazolidin-4-one Chất rắn, màu vàng tươi 207,9 50,39
M7 5-(4-Chlorobenzylidene)-2-imino-3-(6-methylbenzothiazol-2-yl)thiazolidin-4-one Chất rắn, màu vàng 264,1 53,06
Hợp chất Nhóm thế (X) Tần số IR C=O (cm-1) Tần số IR N-H (cm-1) Độ dịch chuyển 1H-NMR =NH (ppm) Độ dịch chuyển 1H-NMR =CH- vinyl (ppm)
M3 — 1732 3466 12,630 (NH amide) —
M4 — 1717 >3100 12,242 —
M5 -N(CH3)2 1722 3505 12,618 7,645
M6 -OCH3 1709 3462 12,800 7,728
M7 -Cl 1682 3433 12,926 —

Đóng góp của khóa luận:

  • Thiết lập quy trình thực nghiệm chi tiết, tối ưu hóa điều kiện phản ứng (nhiệt độ làm lạnh < 5 °C đối với phản ứng brom hóa, kiểm soát môi trường khan cho phản ứng thế SCN-) để tổng hợp hệ dẫn xuất kết hợp đồng thời hai dị vòng benzothiazole và thiazolidin-4-one.
  • Phân tích và làm sáng tỏ quy luật dịch chuyển hóa học trên phổ 1H-NMR dưới ảnh hưởng cảm ứng (-I, +I) và liên hợp của các nhóm thế trên vòng thơm benzothiazole và nhân arylidene, cung cấp bộ dữ liệu phổ thực nghiệm hoàn chỉnh cho các hợp chất trung gian và sản phẩm cuối.

Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp

  • Hạn chế của đề tài: Đề tài tập trung chủ yếu vào khía cạnh tổng hợp hóa học và xác định cấu trúc; chưa tiến hành thử nghiệm hoạt tính sinh học in vitro trực tiếp (như thử nghiệm độ nhạy kháng khuẩn, kháng nấm hay độc tính tế bào) trên các hợp chất M4, M5, M6, M7 thu được. Dữ liệu phổ 1H-NMR của hai chất đầu M1 và M2 được tác giả kế thừa và đối chiếu qua tài liệu tham khảo thay vì đo trực tiếp trên mẫu thực nghiệm. Dãy dẫn xuất 5-arylidene mới chỉ khảo sát trên 3 nhóm thế đơn vị tại vị trí para.
  • Hướng nghiên cứu tiếp: Mở rộng tổng hợp các dẫn xuất 5-arylidene mang các nhóm thế khác (nhóm thế hút electron mạnh như -NO2, nhóm thế ở vị trí ortho, meta hoặc các nhân dị vòng như furfural, thiophene aldehyde); gửi mẫu thử nghiệm hoạt tính sinh học thực tế (kháng khuẩn trên các chủng vi khuẩn chuẩn và hoạt tính ức chế dòng tế bào ung thư).

Giá trị tham khảo

Khóa luận là tài liệu tham khảo hữu ích cho sinh viên, học viên cao học và cán bộ nghiên cứu chuyên ngành Hóa hữu cơ, Hóa dược và Công nghệ Hóa học:

  • Cung cấp quy trình thực nghiệm chi tiết về phản ứng đóng vòng Huggershoff và phương pháp tổng hợp dị vòng thiazolidin-4-one.
  • Cung cấp tài liệu tham khảo về phương pháp phân tích và biện giải phổ IR, phổ 1H-NMR cho các hợp chất dị vòng phức tạp chứa nhiều tâm tương tác điện tử.

Câu hỏi thường gặp

1. Phản ứng chuyển hóa p-tolylthioure (M1) thành 6-methylbenzothiazol-2-amine (M2) diễn ra theo cơ chế nào và tại sao cần duy trì nhiệt độ thấp khi nhỏ brom?

Phản ứng diễn ra theo cơ chế Huggershoff gồm 2 giai đoạn: oxy hóa nhóm thioure bằng brom tạo hợp chất trung gian sulfenyl bromide mang điện tích dương trên nguyên tử lưu huỳnh, sau đó lưu huỳnh đóng vai trò tác nhân electrophile tấn công vào vị trí ortho của vòng thơm (cơ chế SEAr) và hỗ biến tạo vòng benzothiazole. Cần duy trì nhiệt độ dưới 5 °C trong 2 giờ đầu khi nhỏ brom để kiểm soát tốc độ phản ứng tỏa nhiệt mạnh và hạn chế các phản ứng phụ brom hóa không mong muốn vào các vị trí khác trên nhân thơm.

2. Vì sao dao động hóa trị C=O của vòng thiazolidin-4-one trong hợp chất M4 (1717 cm-1) có tần số thấp hơn liên kết C=O amide mạch hở trong hợp chất M3 (1732 cm-1)?

Sự dịch chuyển số sóng hấp thụ C=O về vùng tần số thấp hơn (từ 1732 cm-1 xuống 1717 cm-1) là do trong cấu trúc dị vòng 5 cạnh thiazolidin-4-one của M4, liên kết C=O chịu hiệu ứng cộng hưởng mạnh hơn từ cặp electron tự do của các dị tố lân cận trong hệ vòng cố định, làm giảm bậc liên kết của C=O so với liên kết amide mạch hở chịu ít sức căng hơn ở M3.

3. Cơ chế tách nước (Croton hóa) trong phản ứng tổng hợp M5, M6 khác với M7 như thế nào?

Trong giai đoạn Croton hóa sau phản ứng Aldol:

  • Với hợp chất M5 (nhóm -N(CH3)2) và M6 (nhóm -OCH3), do mang các nhóm thế đẩy electron mạnh làm tăng độ bền của trạng thái trung gian carbocation, proton H+ sẽ ưu tiên tấn công vào nhóm -OH để tách phân tử H2O tạo carbocation trước khi tách proton tạo liên kết đôi.
  • Với hợp chất M7 (nhóm -Cl rút electron), proton H+ sẽ ưu tiên tấn công vào nhóm carbonyl tạo dạng enol trung gian, sau đó enol chuyển hóa và loại nước tạo hợp chất carbonyl alpha,beta-không no.

4. Dựa vào cơ sở nào để quy kết tín hiệu hai proton H2 và H3 của nhân benzothiazole trên phổ 1H-NMR?

Tín hiệu của H2 và H3 đều xuất hiện dưới dạng doublet (tương tác spin-spin với hằng số J = 8,0 - 8,5 Hz). Vị trí H3 chịu ảnh hưởng bởi hiệu ứng rút electron (-I) mạnh của nguyên tử nitơ trong vòng thiazole, làm giảm mật độ electron mạnh hơn so với vị trí H2 (vốn ở xa nitơ hơn và chịu ảnh hưởng đẩy electron +I của nhóm -CH3). Do đó, proton H3 bị giảm chắn mạnh hơn, xuất hiện ở vùng trường yếu hơn (delta ~ 7,65 - 7,81 ppm), trong khi proton H2 xuất hiện ở vùng trường mạnh hơn (delta ~ 7,26 - 7,31 ppm).

Kết luận

Khóa luận tốt nghiệp của tác giả Trương Chí Hiền đã hoàn thành mục tiêu tổng hợp hệ thống 7 hợp chất dị vòng chứa khung 6-methylbenzothiazole và thiazolidin-4-one từ chất đầu p-toluidine với hiệu suất đạt từ 50,39% đến 70,00%. Cấu trúc hóa học và các đặc tính phổ học (FTIR, 1H-NMR) của các sản phẩm trung gian và dẫn xuất 5-arylidene mới đã được xác định và biện giải chi tiết trên cơ sở lý thuyết hữu cơ hiện đại. Công trình cung cấp quy trình thực nghiệm có độ tin cậy cao, đóng góp dữ liệu khoa học nền tảng cho hướng nghiên cứu phát triển các hợp chất dị vòng có tiềm năng hoạt tính sinh học trong hóa dược.