Metal-free Synthesis of Furo[3,2-c]coumarins from 4-Hydroxycoumarins and Oximes

Luận văn Thạc sĩ Kỹ thuật Hóa học: Nghiên cứu tổng hợp Furo[3,2-c]coumarin từ 4-hydroxycoumarin và oxime không sử dụng kim loại. Phương pháp mới, hiệu quả.

• Tác giả: Trần Thị Ngọc Tú
• Người hướng dẫn: Ts. Trương Vũ Thanh
• Trường học: Trường Đại Học Bách Khoa – Đhqg – Hcm
• Chuyên ngành: Kỹ Thuật Hóa Học
• Đề tài: Metal-free synthesis of Furo[3,2-c]coumarins from 4-hydroxycoumarins and oximes
• Loại tài liệu: Luận văn thạc sĩ
• Năm xuất bản: 2019
• Địa điểm: Tp. Hồ Chí Minh

Mục lục chi tiết

• LỜI CAM ĐOAN
• 1. CHƯƠNG 1: INTRODUCTION
• 1.1. The synthesis of furo[3,2-c]coumarins
• 1.2. Previous methods for the synthesis of furocoumarin scaffold
• 1.3. Previous methods for the synthesis of heterocycles from Oximes
• 1.4. Material and instrumentation
• 1.5. Procedure for preparation of O-acyl oximes
• 1.6. Procedure for synthesis of furo[3,2-c]coumarins
• 1.7. GC yield determination
• 1.8. Isolated yield determination
• 2. OPTIMIZATION, RESULT AND DISCUSSION
• 2.1. Optimization of reaction conditions
• 2.2. Effect of different types of solvents on the reaction yield
• 2.3. Effect of types of catalysts on the reaction yield
• 2.4. Effect of reaction environment on the reaction yield
• 2.5. Effect of temperature on the reaction yield
• 2.6. Effect of catalyst equivalent on the reaction
• 2.7. Effect of molar ratio of reactants on the reaction yield
• 2.8. Effect of solvent volume on the reaction yield
• 2.9. Effect of time on the reaction yield
• 2.10. Identification of products
• LIST OF FIGURES
• LIST OF SCHEMES
• LIST OF TABLES
• LIST OF ABBREVIATIONS

Tóm tắt

I. Tổng Quan Về Tổng Hợp Furo 3 2 c coumarin Tiềm Năng Ứng Dụng

Coumarin, một hợp chất phổ biến trong giới thực vật, đóng vai trò quan trọng trong nhiều lĩnh vực, bao gồm dược phẩm, mỹ phẩm, thuốc trừ sâu và thuốc nhuộm huỳnh quang. Trong số các dẫn xuất coumarin, Furo[3,2-c]coumarin thu hút sự chú ý đáng kể do sự hiện diện của chúng trong các hoạt động sinh học và dược lý mạnh mẽ. Các hoạt động này bao gồm đặc tính chống ung thư và chống HIV, kháng khuẩn, chống oxy hóa, kháng nấm, chống đông máu và chống viêm. Do đó, việc phát triển các phương pháp mới để điều chế hiệu quả và chọn lọc khung Furo[3,2-c]coumarin là mối quan tâm lớn trong hóa học hữu cơ.

1.1. Vai Trò Sinh Học Của Dẫn Xuất Furo 3 2 c coumarin

Furo[3,2-c]coumarin và các dẫn xuất của nó thể hiện một loạt các hoạt động sinh học quan trọng, bao gồm khả năng chống ung thư, kháng HIV, kháng khuẩn, chống oxy hóa, và chống viêm. Sự đa dạng về hoạt tính sinh học này làm cho các hợp chất này trở thành mục tiêu hấp dẫn cho nghiên cứu dược phẩm. Việc nghiên cứu và phát triển các phương pháp tổng hợp hiệu quả là rất cần thiết để khám phá đầy đủ tiềm năng của chúng trong các ứng dụng y học. Các phương pháp này phải đảm bảo hiệu suất cao và khả năng chọn lọc để tạo ra các dẫn xuất tinh khiết và có hoạt tính.

1.2. Ứng Dụng Đa Dạng Của Hợp Chất Chứa Khung Furo 3 2 c coumarin

Ngoài dược phẩm, các hợp chất chứa khung Furo[3,2-c]coumarin còn có ứng dụng trong mỹ phẩm, thuốc trừ sâu, và thuốc nhuộm huỳnh quang. Điều này cho thấy tính linh hoạt và tầm quan trọng của chúng trong nhiều ngành công nghiệp khác nhau. Việc nghiên cứu sâu hơn về tính chất hóa học và tính chất vật lý của Furo[3,2-c]coumarin có thể mở ra những ứng dụng mới và sáng tạo trong tương lai. Sự phát triển của các phương pháp tổng hợp hữu cơ hiệu quả cũng đóng vai trò quan trọng trong việc đáp ứng nhu cầu ngày càng tăng về các hợp chất này.

II. Thách Thức Trong Tổng Hợp Furo 3 2 c coumarin Truyền Thống

Trong những thập kỷ gần đây, nhiều nỗ lực đã được thực hiện để phát triển các phương pháp hiệu quả, thiết thực và chọn lọc cho việc tổng hợp các hợp chất chứa khung Furo[3,2-c]coumarin. Mặc dù có một loạt các quy trình hiện có, việc tổng hợp một nồi các Furo[3,2-c]coumarin được thay thế với sự có mặt của chất xúc tác kim loại chuyển tiếp đã được chứng minh là một trong những phương pháp tiếp cận hấp dẫn nhất, chỉ có một số ít báo cáo được biết đến. Một trong những ví dụ thành công điển hình là tổng hợp một nồi Furo[3,2-c]coumarin thông qua quá trình thêm-vòng hóa-oxy hóa tầng do Cheng và Hu báo cáo năm 2007. Tuy nhiên, những tổng hợp này vẫn còn gặp phải một số nhược điểm chính bao gồm năng suất tổng thể thấp hoặc khả năng tiếp cận cơ chất tương đối kém.

2.1. Hạn Chế Của Phương Pháp Sử Dụng Xúc Tác Kim Loại Chuyển Tiếp

Mặc dù phương pháp tổng hợp hữu cơ một nồi với xúc tác kim loại chuyển tiếp mang lại nhiều lợi ích, nhưng chúng thường gặp phải các hạn chế như yêu cầu xúc tác đắt tiền, điều kiện phản ứng khắc nghiệt (ví dụ: môi trường trơ, dung môi khan), và khả năng chịu đựng nhóm chức năng kém. Điều này thúc đẩy sự phát triển của các phương pháp thay thế, bao gồm sử dụng xúc tác không kim loại và điều kiện phản ứng nhẹ nhàng hơn. Việc sử dụng chất xúc tác kim loại còn có thể gây ra ô nhiễm môi trường, do đó phương pháp tổng hợp xanh được ưu tiên hơn.

2.2. Sự Cần Thiết Của Quy Trình Tổng Hợp Hữu Cơ Hiệu Quả và Thuận Tiện

Để khắc phục những hạn chế của các phương pháp hiện có, cần có một quy trình tổng hợp hữu cơ hiệu quả hơn và thuận tiện hơn cho Furo[3,2-c]coumarin. Điều này bao gồm việc sử dụng các chất phản ứng dễ tiếp cận, điều kiện phản ứng nhẹ nhàng và năng suất cao. Hơn nữa, phương pháp này nên có thể áp dụng cho một loạt các cơ chất để cho phép tổng hợp các Furo[3,2-c]coumarin được thay thế khác nhau. Việc phát triển phương pháp tổng hợp xanh cũng là một yếu tố quan trọng để giảm thiểu tác động môi trường của quá trình tổng hợp.

III. Phương Pháp Xúc Tác Iốt Giải Pháp Tổng Hợp Xanh Furocoumarin

Để giải quyết vấn đề hiện tại, năm 2013, một tổng hợp mới Furo[3,2-c]chromen-4-ones được thay thế thông qua phản ứng bốn thành phần từ nitrostyrenes, aldehyd thơm, coumarin và amoni axetat được báo cáo bởi Zhou và cộng sự. là một trong những ví dụ điển hình nhất cho xu hướng này. Phản ứng đa thành phần bao gồm bổ sung Michael tuần tự, bổ sung ái lực nucleo của imine vào liên kết đôi, bổ sung nucleophilic giữa các phân tử và phản ứng khử nước. Trong khi đó, Iốt và các hợp chất iốt ở trạng thái oxy hóa cao hơn đã nổi lên như các tác nhân linh hoạt và thân thiện với môi trường cho hóa học hữu cơ, gần đây. Đặc biệt, các nhà khoa học đã phát hiện ra hoạt tính xúc tác của iốt trong một số lượng lớn các chuyển đổi oxy hóa dẫn đến việc xây dựng các liên kết C-O, C-N và C-C mới trong tổng hợp các hợp chất dị vòng, đó là một trong những thành tựu gần đây hấp dẫn nhất trong lĩnh vực này.

3.1. Ưu Điểm Của Iốt Trong Tổng Hợp Hữu Cơ Xanh

Iốt là một chất xúc tác không độc hại, có sẵn và rẻ tiền hơn so với các chất xúc tác kim loại chuyển tiếp. Việc sử dụng Iốt trong tổng hợp hữu cơ góp phần vào hóa học xanh và phát triển bền vững. Ngoài ra, iốt có thể được sử dụng trong nhiều phản ứng khác nhau, làm cho nó trở thành một chất xúc tác linh hoạt. Hoạt tính xúc tác của iốt tương tự như các phản ứng xúc tác kim loại chuyển tiếp, nhưng không có những lo ngại về môi trường liên quan đến kim loại.

3.2. Cơ Chế Phản Ứng và Ứng Dụng Của Xúc Tác Iốt

Iốt tham gia vào nhiều cơ chế phản ứng khác nhau, bao gồm oxy hóa, halogen hóa và kích hoạt. Nó có thể được sử dụng để tạo ra các liên kết C-O, C-N và C-C mới trong tổng hợp các hợp chất dị vòng. Một ví dụ điển hình là tổng hợp Furo[3,2-c]coumarin từ 4-Hydroxycoumarin và Oxime với xúc tác Iốt. Cơ chế phản ứng này bao gồm quá trình ghép đôi và vòng hóa tuần tự một nồi. Việc sử dụng iốt giúp tăng hiệu suất phản ứng và giảm thời gian phản ứng.

IV. Nghiên Cứu Tổng Hợp Furo 3 2 c coumarin với Xúc Tác Iốt Kết Quả Tối Ưu

Để chứng minh hiệu quả xúc tác của nguồn iốt, Shafiee và cộng sự. đã nghiên cứu xúc tác của iốt phân tử trong việc xây dựng trực tiếp Furo[3,2-c]coumarin. Trong công trình này, sản phẩm mong muốn có nguồn gốc từ phản ứng giữa aldehyd và 4-hydroxycoumarin trong poly(ethyleneglycol) (PEG) làm dung môi sử dụng hỗn hợp I2 và K2S2O8 với sự có mặt của Na2CO3 làm tác nhân tái oxy hóa. Điều kiện phản ứng này cho thấy tiềm năng của iốt như một chất xúc tác hiệu quả cho phản ứng này.

4.1. Tối Ưu Hóa Điều Kiện Phản Ứng Sử Dụng Iốt

Nghiên cứu về điều kiện phản ứng cho thấy rằng dung môi, nhiệt độ, thời gian phản ứng và nồng độ xúc tác Iốt đều ảnh hưởng đến hiệu suất phản ứng. Việc sử dụng dung môi phân cực và nhiệt độ cao thường làm tăng hiệu suất phản ứng. Tuy nhiên, điều kiện phản ứng phải được tối ưu hóa để tránh các phản ứng phụ. Nồng độ xúc tác Iốt cũng phải được kiểm soát để đảm bảo hoạt tính xúc tác tối ưu. Việc sử dụng chất xúc tác và dung môi xanh như Iốt và Mesitylene đã đóng góp vào trong sự phát triển bền vững của ngành hóa học hiện đại.

4.2. Phân Tích Sản Phẩm Bằng Phổ NMR và Phổ MS

Sản phẩm Furo[3,2-c]coumarin tổng hợp được phân tích bằng các kỹ thuật phổ NMR và phổ MS. Phổ NMR cung cấp thông tin về cấu trúc và tính chất của phân tử, trong khi phổ MS xác định khối lượng phân tử và độ tinh khiết. Các dữ liệu phổ NMR và phổ MS được sử dụng để xác nhận cấu trúc của sản phẩm và đảm bảo rằng nó phù hợp với sản phẩm mong muốn. Phân tích cấu trúc chi tiết giúp xác định các nhóm chức năng và sự liên kết giữa các nguyên tử trong phân tử Furo[3,2-c]coumarin.

V. Ứng Dụng Của Furo 3 2 c coumarin Tiềm Năng Phát Triển Dược Phẩm

Các dẫn xuất Furo[3,2-c]coumarin có nhiều ứng dụng trong các lĩnh vực khác nhau như dược phẩm và nông nghiệp. Do hoạt tính sinh học đa dạng của chúng, chúng được sử dụng làm thuốc chống ung thư, thuốc kháng vi-rút và thuốc kháng khuẩn. Ngoài ra, chúng cũng được sử dụng làm thuốc trừ sâu và thuốc diệt cỏ. Nghiên cứu sâu hơn về ứng dụng của Furo[3,2-c]coumarin có thể mở ra những cơ hội mới để phát triển các loại thuốc và sản phẩm nông nghiệp hiệu quả hơn.

5.1. Furo 3 2 c coumarin trong Điều Trị Ung Thư và Các Bệnh Truyền Nhiễm

Hoạt tính chống ung thư và kháng vi-rút của các dẫn xuất Furo[3,2-c]coumarin đã được chứng minh trong các nghiên cứu khác nhau. Chúng có thể ức chế sự phát triển của tế bào ung thư và ngăn chặn sự lây lan của vi-rút. Điều này làm cho chúng trở thành ứng cử viên đầy hứa hẹn cho việc phát triển các loại thuốc mới để điều trị ung thư và các bệnh truyền nhiễm. Cơ chế hoạt động của chúng có thể liên quan đến sự ức chế các enzyme quan trọng hoặc tương tác với các protein mục tiêu trong tế bào. Nghiên cứu sâu hơn về cơ chế phản ứng này có thể giúp tối ưu hóa hiệu quả của thuốc.

5.2. Tiềm Năng trong Nông Nghiệp Thuốc Trừ Sâu và Thuốc Diệt Cỏ Sinh Học

Ngoài dược phẩm, các dẫn xuất Furo[3,2-c]coumarin cũng có tiềm năng trong nông nghiệp như thuốc trừ sâu và thuốc diệt cỏ sinh học. Chúng có thể ức chế sự phát triển của côn trùng và cỏ dại mà không gây hại cho môi trường. Điều này làm cho chúng trở thành một giải pháp thay thế thân thiện với môi trường cho các loại thuốc trừ sâu và thuốc diệt cỏ tổng hợp. Việc phát triển các loại thuốc trừ sâu và thuốc diệt cỏ sinh học từ Furo[3,2-c]coumarin có thể giúp giảm thiểu tác động tiêu cực của nông nghiệp đến môi trường và sức khỏe con người. Phương pháp tổng hợp xanh có thể được áp dụng để sản xuất quy mô lớn các dẫn xuất này.

VI. Kết Luận và Hướng Phát Triển Tổng Hợp Furo 3 2 c coumarin Bền Vững

Phương pháp tổng hợp Furo[3,2-c]coumarin không sử dụng kim loại từ 4-Hydroxycoumarin và Oxime bằng xúc tác Iốt là một hướng đi đầy hứa hẹn. Nó không chỉ giải quyết các vấn đề về môi trường mà còn mang lại hiệu quả kinh tế cao. Các nghiên cứu trong tương lai nên tập trung vào việc tối ưu hóa điều kiện phản ứng, mở rộng phạm vi cơ chất và phát triển các ứng dụng mới của các dẫn xuất Furo[3,2-c]coumarin.

6.1. Đánh Giá Hiệu Suất Phản Ứng và Khả Năng Ứng Dụng Thực Tế

Việc đánh giá hiệu suất phản ứng và khả năng ứng dụng thực tế của phương pháp tổng hợp là rất quan trọng. Các yếu tố như độ tinh khiết của sản phẩm, sản phẩm phụ và chi phí sản xuất cần được xem xét. Nếu phương pháp này chứng minh được tính hiệu quả và kinh tế, nó có thể được áp dụng trong quy trình sản xuất quy mô lớn. Tính chất hóa học và tính chất vật lý của sản phẩm cũng cần được nghiên cứu kỹ lưỡng để đảm bảo chất lượng và an toàn.

6.2. Nghiên Cứu Sâu Hơn về Cơ Chế Phản Ứng và Phát Triển Chất Xúc Tác Mới

Việc nghiên cứu sâu hơn về cơ chế phản ứng có thể giúp tối ưu hóa quá trình tổng hợp và phát triển các chất xúc tác mới hiệu quả hơn. Các chất xúc tác mới có thể cải thiện hiệu suất phản ứng, giảm thời gian phản ứng và mở rộng phạm vi cơ chất. Nghiên cứu về cơ chế phản ứng cũng có thể giúp hiểu rõ hơn về vai trò của Iốt trong quá trình xúc tác. Phát triển các phương pháp tổng hợp xanh hơn nữa sẽ đóng góp vào sự phát triển bền vững của ngành hóa học.

Nội dung chính

Tổng quan nghiên cứu

Furo[3,2-c]coumarins là một nhóm hợp chất có cấu trúc đặc biệt, được biết đến với nhiều hoạt tính sinh học quan trọng như chống ung thư, chống HIV, kháng khuẩn, chống oxy hóa, chống vi nấm, chống đông máu và chống viêm. Theo ước tính, các hợp chất chứa khung furocoumarin ngày càng được quan tâm trong lĩnh vực dược phẩm và hóa học hữu cơ do tiềm năng ứng dụng rộng rãi. Tuy nhiên, các phương pháp tổng hợp truyền thống thường gặp phải nhiều hạn chế như sử dụng kim loại chuyển tiếp độc hại, điều kiện phản ứng khắc nghiệt, tỉ lệ thu hồi sản phẩm thấp và quy trình phức tạp.

Luận văn này tập trung phát triển một phương pháp tổng hợp furo[3,2-c]coumarins không sử dụng kim loại, bazơ hay chất oxi hóa, dựa trên phản ứng giữa 4-hydroxycoumarin và O-acyl oximes với sự xúc tác của iốt phân tử (I2). Nghiên cứu được thực hiện trong khoảng thời gian từ tháng 01/2018 đến tháng 12/2018 tại Trường Đại học Bách Khoa, Đại học Quốc gia TP. HCM. Mục tiêu chính là tối ưu hóa điều kiện phản ứng nhằm đạt hiệu suất cao, đơn giản, thân thiện môi trường và phù hợp với nguyên tắc hóa học xanh.

Phương pháp này không chỉ giúp nâng cao hiệu suất tổng hợp với tỉ lệ thu hồi sản phẩm lên đến 87% trong điều kiện tối ưu, mà còn góp phần thúc đẩy phát triển bền vững trong ngành hóa học hiện đại thông qua việc sử dụng chất xúc tác và dung môi xanh như iốt và mesitylene. Kết quả nghiên cứu có ý nghĩa quan trọng trong việc mở rộng ứng dụng của furocoumarins trong dược phẩm và công nghiệp hóa học.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Khung lý thuyết áp dụng

Nghiên cứu dựa trên các lý thuyết và mô hình sau:

• Hóa học xanh (Green Chemistry): Ưu tiên sử dụng các chất xúc tác không độc hại, dung môi thân thiện môi trường và quy trình tổng hợp đơn giản, tiết kiệm năng lượng.
• Cơ chế phản ứng gốc tự do (Radical Mechanism): Phản ứng tổng hợp furo[3,2-c]coumarins được đề xuất diễn ra qua trung gian gốc tự do, được kích hoạt bởi iốt phân tử.
• Phản ứng coupling/cyclization một nồi (One-pot Sequential Coupling/Cyclization): Phương pháp tổng hợp kết hợp nối mạch và vòng hóa trong cùng một bước phản ứng, giúp tăng hiệu quả và giảm thời gian.
• Khái niệm xúc tác phi kim loại: Sử dụng iốt phân tử như một chất xúc tác thay thế kim loại chuyển tiếp, tận dụng tính oxi hóa vừa phải và khả năng chịu nước của iốt.

Các khái niệm chính bao gồm: 4-hydroxycoumarin, O-acyl oximes, xúc tác iốt phân tử, dung môi mesitylene, phản ứng gốc tự do, và tổng hợp một nồi.

Phương pháp nghiên cứu

• Nguồn dữ liệu: Các hóa chất 4-hydroxycoumarin và O-acyl oximes được mua sẵn từ các nhà cung cấp thương mại. Sản phẩm được xác định bằng các kỹ thuật phân tích hiện đại như GC-MS, NMR (^1H và ^13C).
• Phương pháp tổng hợp: Phản ứng được tiến hành trong điều kiện không sử dụng kim loại, bazơ hay chất oxi hóa, với iốt phân tử làm xúc tác, dung môi mesitylene, nhiệt độ tối ưu 140°C, thời gian phản ứng 2 giờ dưới khí trơ argon.
• Phân tích và tối ưu hóa: Các yếu tố ảnh hưởng đến hiệu suất phản ứng như loại dung môi, loại và lượng xúc tác, môi trường phản ứng, nhiệt độ, tỉ lệ mol các chất tham gia, thể tích dung môi và thời gian phản ứng được khảo sát chi tiết.
• Cỡ mẫu và chọn mẫu: Mỗi thí nghiệm được thực hiện với lượng mẫu khoảng 0.1 mmol 4-hydroxycoumarin, sử dụng phương pháp chọn mẫu ngẫu nhiên trong các điều kiện khác nhau để đánh giá hiệu quả.
• Timeline nghiên cứu: Nghiên cứu được thực hiện trong vòng 12 tháng, từ tháng 01/2018 đến tháng 12/2018, bao gồm giai đoạn tổng hợp, tối ưu hóa và phân tích sản phẩm.

Kết quả nghiên cứu và thảo luận

Những phát hiện chính

1. Ảnh hưởng của dung môi: Mesitylene được xác định là dung môi tối ưu với hiệu suất phản ứng đạt 51%, vượt trội so với các dung môi khác như DMSO, DMF, ethyl acetate (dưới 40%) và các dung môi không phân cực khác (42-48%). Điều này góp phần vào tính bền vững và thân thiện môi trường của quy trình.

2. Loại xúc tác: Iốt phân tử (I2) cho hiệu suất cao nhất (51%) so với các nguồn iốt khác như NIS (37%), KI (31%), NH4I (34%) và I2O5 (1%). Phản ứng vẫn xảy ra với hiệu suất thấp (8%) khi không có xúc tác, chứng tỏ vai trò quan trọng của I2.

3. Môi trường phản ứng: Phản ứng dưới khí argon đạt hiệu suất 51%, cao hơn so với không khí (46%), nitơ (40%) và oxy (28%), cho thấy môi trường khí trơ giúp tăng hiệu quả phản ứng.

4. Nhiệt độ phản ứng: Nhiệt độ 140°C là tối ưu, đạt hiệu suất 58%, cao hơn đáng kể so với 80°C (44%) và 100°C (45%). Nhiệt độ cao thúc đẩy phản ứng diễn ra nhanh và hiệu quả hơn.

5. Lượng xúc tác: Sử dụng 50 mol% I2 đạt hiệu suất cao nhất 63%, tăng so với 10 mol% (58%) và 0 mol% (8%). Tuy nhiên, tăng lượng xúc tác lên 75-100 mol% không cải thiện hiệu suất mà còn giảm nhẹ.

6. Tỉ lệ mol các chất tham gia: Tỉ lệ 4-hydroxycoumarin : acetophenone oxime acetate = 1:2 cho hiệu suất cao nhất 79%, so với 1:1 (62%) và 3:1 (34%).

7. Thể tích dung môi: Thể tích mesitylene 1.5 mL cho hiệu suất cao nhất 82%, trong khi thể tích thấp (0.5 mL) và cao (3 mL) làm giảm hiệu suất xuống 34% và 52%.

8. Thời gian phản ứng: Thời gian 2 giờ là tối ưu với hiệu suất 87%, tăng đáng kể so với 1 giờ (56%) và không cải thiện khi kéo dài đến 8 giờ.

Thảo luận kết quả

Các kết quả cho thấy việc sử dụng iốt phân tử làm xúc tác trong dung môi mesitylene không chỉ nâng cao hiệu suất tổng hợp furo[3,2-c]coumarins mà còn phù hợp với nguyên tắc hóa học xanh. Sự ưu việt của iốt so với các nguồn iốt khác và môi trường khí argon cho thấy vai trò xúc tác và điều kiện phản ứng được kiểm soát chặt chẽ.

Nhiệt độ cao và tỉ lệ mol thích hợp giúp thúc đẩy quá trình tạo gốc tự do và phản ứng nối mạch/cyclization diễn ra hiệu quả. Việc tối ưu thể tích dung môi và thời gian phản ứng cũng góp phần giảm lãng phí và tăng năng suất.

So với các phương pháp truyền thống sử dụng kim loại chuyển tiếp như Pd, Cu hay các hệ xúc tác phức tạp, phương pháp này đơn giản hơn, chi phí thấp hơn và thân thiện môi trường hơn. Biểu đồ thể hiện sự biến thiên hiệu suất theo các yếu tố như nhiệt độ, lượng xúc tác, tỉ lệ mol và thời gian phản ứng sẽ minh họa rõ nét quá trình tối ưu hóa.

Đề xuất và khuyến nghị

1. Áp dụng quy trình tổng hợp trong công nghiệp dược phẩm: Khuyến nghị sử dụng phương pháp tổng hợp không kim loại này để sản xuất các dẫn xuất furo[3,2-c]coumarins với mục tiêu tăng hiệu suất sản xuất lên trên 80% trong vòng 2 giờ, do các nhà máy dược phẩm thực hiện trong 1-2 năm tới.

2. Mở rộng nghiên cứu về các dẫn xuất khác: Đề xuất nghiên cứu thêm các biến thể của 4-hydroxycoumarin và O-acyl oximes để tạo ra đa dạng sản phẩm với hiệu suất và tính chọn lọc cao, nhằm phục vụ phát triển thuốc mới, thực hiện bởi các trung tâm nghiên cứu hóa học trong 3 năm tới.

3. Phát triển dung môi xanh thay thế: Khuyến khích nghiên cứu và thử nghiệm các dung môi thân thiện môi trường khác tương tự mesitylene để giảm thiểu tác động môi trường, do các nhóm nghiên cứu hóa học xanh đảm nhận trong 2 năm tới.

4. Ứng dụng công nghệ phản ứng một nồi (one-pot): Đề xuất tích hợp quy trình tổng hợp vào hệ thống phản ứng tự động, giúp giảm thời gian và chi phí sản xuất, do các công ty công nghệ hóa học thực hiện trong vòng 1 năm.

Đối tượng nên tham khảo luận văn

1. Nhà nghiên cứu hóa học hữu cơ: Có thể áp dụng phương pháp tổng hợp mới để phát triển các hợp chất có hoạt tính sinh học, tối ưu hóa quy trình tổng hợp và nghiên cứu cơ chế phản ứng.

2. Công ty dược phẩm: Sử dụng quy trình tổng hợp thân thiện môi trường, chi phí thấp để sản xuất các tiền chất thuốc chứa khung furocoumarin, nâng cao hiệu quả sản xuất và giảm thiểu tác động môi trường.

3. Giảng viên và sinh viên ngành kỹ thuật hóa học: Tham khảo để hiểu rõ về phương pháp tổng hợp không kim loại, kỹ thuật tối ưu hóa phản ứng và ứng dụng hóa học xanh trong nghiên cứu và giảng dạy.

4. Chuyên gia phát triển công nghệ xanh: Áp dụng kết quả nghiên cứu để phát triển các quy trình tổng hợp bền vững, giảm thiểu sử dụng kim loại độc hại và dung môi nguy hại trong công nghiệp hóa học.

Câu hỏi thường gặp

1. Phương pháp tổng hợp này có ưu điểm gì so với phương pháp truyền thống?
   Phương pháp không sử dụng kim loại, bazơ hay chất oxi hóa, giảm thiểu tác động môi trường, đơn giản, chi phí thấp và đạt hiệu suất cao lên đến 87% trong thời gian ngắn.

2. Tại sao iốt phân tử được chọn làm xúc tác?
   Iốt phân tử có tính oxi hóa vừa phải, dễ bảo quản, giá thành rẻ và thân thiện môi trường, đồng thời thúc đẩy phản ứng gốc tự do hiệu quả hơn các nguồn iốt khác.

3. Dung môi mesitylene có vai trò gì trong phản ứng?
   Mesitylene là dung môi không phân cực, ổn định nhiệt, thân thiện môi trường, giúp tăng hiệu suất phản ứng và phù hợp với nguyên tắc hóa học xanh.

4. Phản ứng có thể thực hiện ở quy mô lớn không?
   Với điều kiện đơn giản, không sử dụng kim loại độc hại và thời gian phản ứng ngắn, phương pháp có tiềm năng mở rộng quy mô sản xuất công nghiệp.

5. Cơ chế phản ứng được xác định như thế nào?
   Phản ứng diễn ra qua cơ chế gốc tự do, được chứng minh qua thí nghiệm kiểm soát sử dụng chất bắt gốc TEMPO làm ngưng phản ứng, cho thấy vai trò trung gian của các gốc tự do trong quá trình tổng hợp.

Kết luận

• Phát triển thành công phương pháp tổng hợp furo[3,2-c]coumarins không sử dụng kim loại, bazơ và chất oxi hóa, với hiệu suất tối ưu đạt 87%.
• Sử dụng iốt phân tử làm xúc tác và mesitylene làm dung môi xanh, góp phần thúc đẩy hóa học bền vững và thân thiện môi trường.
• Tối ưu hóa các điều kiện phản ứng như nhiệt độ 140°C, tỉ lệ mol 1:2, lượng xúc tác 50 mol% và thời gian 2 giờ giúp nâng cao hiệu quả tổng hợp.
• Kết quả nghiên cứu mở ra hướng đi mới cho tổng hợp các hợp chất có hoạt tính sinh học cao, phù hợp với yêu cầu công nghiệp và phát triển dược phẩm.
• Đề xuất tiếp tục mở rộng nghiên cứu về các dẫn xuất và ứng dụng công nghệ phản ứng một nồi để nâng cao tính thực tiễn và hiệu quả sản xuất.

Hãy áp dụng phương pháp này để phát triển các sản phẩm dược phẩm mới và thúc đẩy hóa học xanh trong nghiên cứu và công nghiệp!

Trích đoạn nội dung tài liệu

ĐẠI HỌC QUỐC GIA TP. HCM TRƯỜNG ĐẠI HỌC BÁCH KHOA -------------------- TRẦN THỊ NGỌC TÚ METAL-FREE SYNTHESIS OF FURO[3,2-c]COUMARINS FROM 4-HYDROXYCOUMARINS AND OXIMES Chuyên ngành : KỸ THUẬT HÓA HỌC Mã số:60520301 LUẬN VĂN THẠC SĨ TP. HỒ CHÍ MINH, tháng 01 năm 2019 CÔNG TRÌNH ĐƯỢC HOÀN THÀNH TẠI TRƯỜNG ĐẠI HỌC BÁCH KHOA – ĐHQG – HCM Cán bộ hướng dẫn khoa học 1: TS. Trương Vũ Thanh (Ghi rõ họ, tên, học hàm, học vị và chữ ký) Cán bộ hướng dẫn khoa học 2: …………………………… (Ghi rõ họ, tên, học hàm, học vị và chữ ký) Cán bộ chấm nhận xét 1: PGS.

Nguyễn Thị Phương Phong (Ghi rõ họ, tên, học hàm, học vị và chữ ký) Cán bộ chấm nhận xét 2: TS. Nguyễn Thanh Tùng (Ghi rõ họ, tên, học hàm, học vị và chữ ký) Luận văn thạc sĩ được bảo vệ tại Trường Đại học Bách Khoa, ĐHQG TP. HCM ngày 12 tháng 01 năm 2019 Thành phần Hội đồng đánh giá luận văn thạc sĩ gồm: (Ghi rõ họ, tên, học hàm, học vị của Hội đồng chấm bảo vệ luận văn thạc sĩ) 1. Phạm Thành Quân 2.

Nguyễn Thị Phương Phong 3. Nguyễn Thanh Tùng 4. Nguyễn Đình Thành 5. Lê Vũ Hà Xác nhận của Chủ tịch Hội đồng đánh giá luận văn và Trưởng Khoa quản lý chuyên ngành sau khi luận văn đã được sửa chữa (nếu có).

CHỦ TỊCH HỘI ĐỒNG TRƯỞNG KHOA KTHH ĐẠI HỌC QUỐC GIA TP.HCM CỘNG HÒA XÃ HỘI CHỦ NGHĨA VIỆT NAM Độc lập - Tự do - Hạnh phúc TRƯỜNG ĐẠI HỌC BÁCH KHOA NHIỆM VỤ LUẬN VĂN THẠC SĨ Họ tên học viên: TRẦN THỊ NGỌC TÚ MSHV: 1770011 Ngày, tháng, năm sinh: 08/04/1993 Nơi sinh: Tiền Giang Chuyên ngành: Kỹ thuật hóa học Mã số : 60520301 I. TÊN ĐỀ TÀI: Metal-free synthesis of Furo[3,2-c]coumarins from 4-hydroxycoumarins and oximes II. NHIỆM VỤ VÀ NỘI DUNG: 1. Tổng 3 hợp O-acetyloxime và các dẫn xuất của O-acetyloxime 2.

Khảo sát hoạt tính xúc tác của I2 lên phản ứng tổng hợp Furo[3,2-c]coumarin từ 4-hydroxycoumarin và O-acetyloxime. Tối ưu phản ứng 4. Tổng hợp dẫn xuất của Furo[3,2-c]coumarin từ các dẫn xuất của 4- hydroxycoumarin và O-acetyloxime. NGÀY GIAO NHIỆM VỤ : 15/01/2018 IV.

NGÀY HOÀN THÀNH NHIỆM VỤ: 02/12/2018 V. CÁN BỘ HƯỚNG DẪN : TS. Trương Vũ Thanh Tp. HCM, ngày 22 tháng 12 năm 2019 CÁN BỘ HƯỚNG DẪN CHỦ NHIỆM BỘ MÔN ĐÀO TẠO (Họ tên và chữ ký) (Họ tên và chữ ký) TRƯỞNG KHOA KỸ THUẬT HÓA HỌC (Họ tên và chữ ký) ACKNOWLEDGEMENTS First and foremost, I would like to thank Dr.

Truong Vu Thanh for the financial support for this project. Truong Vu Thanh also offer me wholehearted guidance on this thesis with his comprehensive knowledge. Working with him is an honor and a valuable experience for me. I am also grateful to Mr.

Ong Duc Toan, who assisted me from the first day when I started my thesis. He taught me his own experiences in doing experiments, in operating complicated equipment so that I could do things more smoothly and avoid serious mistakes. In addition, I would like to thank my talented and loyal friends for their encouragement and support during my tough time. Their advices made me always have the positive attitude and helped me complete this thesis.

Finally, I would like to express my sincere gratitude to my parents. Their love, encouragement and continuous support have always been with me in every achievement I get in my life. Ho Chi Minh City, December, 2018 Tran Thi Ngoc Tu ABSTRACT A metal-, ligand-, oxidant- and base-free method for the synthesis of furo[3,2- c]coumarins from commercially available 4-hydroxycoumarin and O-acyl oximes was successfully developed. This novel, efficient and facile reaction swimmingly promoted via molecular iodine catalyst which proceeded to one-pot sequential coupling/cyclization route.

Additionally, the use of molecular iodine as green catalyst and mesitylene as green solvent contributed to green chemistry and sustainable development. TÓM TẮT Phương pháp tổng hợp furo[3,2-c]coumarins không sử dụng bazo, chất oxi hóa, và kim loại đi từ hợp chất có sẵn trên thương mại 4-hydroxycoumarin và hợp chất O-acyl oximes đã được nghiên cứu và phát triển thành công. Trong công trình này, Iốt được sử dụng như chất xúc tác để tăng hiệu xuất và tốc độ phản ứng theo hướng one-pot sequential coupling/cyclization. Bên cạnh đó, việc sử dụng chất xúc tác và dung môi xanh như Iốt và Mesitylene đã đóng góp vào trong sự phát triển bền vững của ngành hoá học hiện đại.

LỜI CAM ĐOAN Em xin cam đoan đề tài: “Phương pháp tổng hợp Furo[3,2-c]coumarins không sử dụng kim loại từ hợp chất 4-hydroxycoumarin và oximes” là một công trình nghiên cứu độc lập dưới sự hướng dẫn của giáo viên hướng dẫn: TS.Trương Vũ Thanh. Ngoài ra không có bất cứ sự sao chép của người khác. Đề tài, nội dung báo cáo nghiên cứu là sản phẩm mà em đã nỗ lực nghiên cứu trong quá trình học tập và làm nghiên cứu. Các số liệu, kết quả trình bày trong báo cáo là hoàn toàn trung thực, em xin chịu hoàn toàn trách nhiệm, kỷ luật của bộ môn và nhà trường đề ra nếu như có vấn đề xảy ra.” i CONTENTS LIST OF FIGURES.

iv LIST OF SCHEMES. v LIST OF TABLES. vii LIST OF ABBREVIATIONS. The synthesis of furo[3,2-c]coumarins.

Previous methods for the synthesis of furocoumarin scaffold. Previous methods for the synthesis of heterocycles from Oximes. Material and instrumentation. Procedure for preparation of O-acyl oximes.

Procedure for synthesis of furo[3,2-c]coumarins. GC yield determination. Isolated yield determination. OPTIMIZATION, RESULT AND DISCUSSION.

Optimization of reaction conditions. Effect of different types of solvents on the reaction yield. Effect of types of catalysts on the reaction yield. Effect of reaction environment on the reaction yield.

Effect of temperature on the reaction yield. Effect of catalyst equivalent on the reaction. Effect of molar ratio of reactants on the reaction yield. Effect of solvent volume on the reaction yield.

Effect of time on the reaction yield. Identification of products. 58 iii LIST OF FIGURES Figure 1-1. Biologically active compounds that have a furocoumarin moiety.

Synthesis ketoxime derivatives. Synthesis ketoxime esters. Procedure of furo[3,2-c]coumarin framework. Calibration curve of furo[3,2-c]coumarin.

Effect of different solvent on the reaction yield. Effect of various types of catalyst on the reaction yield. Effect of reaction environment on the reaction yield. Effect of temperature on the reaction yield.

Effect of catalyst equivalent on the reaction yield. Effect of molar ratio of reactants on the reaction yield. Effect of solvent volume on the reaction yield. Effect of reaction time on the reaction yield.

ORTEP representation of the asymmetric unit of phenyl-4H-furo[3,2- c]coumarin displayed with 50% probability. Atom colors: O, red; C, grey; H, white. 40 iv LIST OF SCHEMES Scheme 1-1. One-pot synthesis of furocoumarins through cascade addition– cyclization–oxidation.

New strategy for synthesis of 4H-furo[3,2-c]chromen-4-one. One-pot synthesis of furocoumarins via sequential Pd/Cu-catalyzed alkynylation and intramolecular hydroalkoxylation. Synthesis of 3-bromo-4-hydroxycoumarins and their derivatives. Synthesis of furo[3,2-c]coumarin derivatives using visible-light promoted radical alkyne insertion with bromocoumarins.

Synthesis of furocoumarins via cascade palladium catalyzed oxidative alkoxylation of 4-oxohydrocoumarinsand alkenes. FeCl3/ZnI2-Catalyzed regioselective synthesis of angularly fused furans 8 Scheme 1-8. Synthesis of substituted furo[3,2‑c]chromen-4-ones via four component reaction. Synthesis of functionalized furo[3,2-c]coumarins via a one-pot oxidative pseudo three-component reaction in poly(ethylene glycol).

The Synthesis of furo[3,2-c]coumarins via I2/TBHP-mediate reaction of 4-hydroxycoumarins with terminal alkynes. Rhodium(III)-Catalyzed synthesis of isoquinolines from aryl ketone O- acyloxime derivatives and internal alkynes. Copper-catalyzed 5-endo-trig cyclization of ketoxime carboxylates: a facile synthesis of 2-arylpyrroles. Metal-Free Assembly of Polysubstituted Pyridines from Oximes and Acroleins.

Transition-Metal-Free N-O Reduction of Oximes: A Modular Synthesis of Fluorinated Pyridines. Conversion of Oxime Ethers into 2-Arylbenzofurans. Synthesis Furan from Aldehyde and Oxime ethers. Metal,ligand, and base-free reaction for the generation of.

Optimization of reaction condition by changing types of solvent. Optimization of reaction condition by changing types of catalyst. Optimization of reaction condition by changing reaction environment. Optimization of reaction condition by changing temperature.

Optimization of reaction condition by changing catalyst equivalent. Optimization of reaction condition by changing molar ratio of reactants. Optimization of reaction condition by changing volume of mesitylene 32 Scheme 3-8. Optimization of reaction condition by changing reaction time.

Metal-free synthesis of furo[3,2-c]coumarins from oximes and 4- hydroxycoumarins. 49 vi LIST OF TABLES Table 1-1. Substrate scope exploring different substituted nitrostyrenes, aromatic aldehydes. List of chemicals required for the synthesis of furo[3,2-c]coumarins.

16 Table 2-2:Calibration curve preparation for 3-Phenyl-4H-furo[3,2-c]chromen-4-one. 23 Table 2-3 Calibration curve of 3-Phenyl-4H-furo[3,2-c]chromen-4-one. Scope of furo[3,2-c]coumarin products. 35 vii LIST OF ABBREVIATIONS DCB 1,2-dichlorobenzene DCM Dichloromethane DEG Diethylene glycol DMA Dimethylacetamide DMF Dimethylformamide DMSO Dimethyl sulfoxide NMP N-Methyl-2-pyrrolidone DTBP Di-tert-butyl peroxide Py Pyridine dppf 1,1’-Ferrocenediyl-bis(diphenylphosphine) GC Gas chromatography GC-MS Gas chromatography–mass spectrometry TLC Thin Layer Chromatography NMO N-Methylmorpholine-N-Oxide NMR Nuclear magnetic resonance TBHP Tert-Butyl hydroperoxide TEMPO 2,2,6,6-Tetramethyl-1-piperidinyloxy viii CHAPTER 1.

Introduction Coumarins, widely distributed among plant kingdom, play an important role in application for several fields[1-4] such as pharmaceutical, cosmetics, pesticides and fluorescent dyes[5]. Among coumarin derivatives, furo[3,2-c]coumarin have drawn considerable attention from organic chemistry owing to their presence in potent biological and pharmacological activities [6-10] including anticancer and anti-HIV properties[11-13], anti-microbials[14], anti-oxidants[15, 16], anti-fungal[17], anti-coagulants and anti-inflammatories[18, 19]. Thus, development of new methods for an efficient and selective preparation of furo[3,2-c]coumarin framework is of great interest in organic chemistry. Biologically active compounds that have a furocoumarin moiety.

The synthesis of furo[3,2-c]coumarins 1. Previous methods for the synthesis of furocoumarin scaffold. In the last few decades, plenty of great efforts have been made to develop efficient, practical and selective methodologies for the synthesis of furocoumarin skeleton containing compounds[20-32]. 1 Notwithstanding a wide range of presently available protocols, one-pot synthesis of substituted furocoumarins in the presence of transition-metal catalyst has proved to be one of the most compelling approaches, which only a limited number of reports are currently known[29, 30, 32].

One of typically successful examples is one-pot synthesis of furocoumarins through cascade addition–cyclization–oxidation reported by Cheng and Hu in 2007[33] (Scheme 1-1). One-pot synthesis of furocoumarins through cascade addition– cyclization–oxidation In this report, the regioselective furo[3,2-c]coumarin scaffold was uniquely generated through formation of a C-O bond and a nucleophilic domino attack on a double and triple bond. The reaction with mildly and easily handled condition without the necessity of dry solvents and inert atmosphere is considered as outstanding benefit. However, such this synthesis is still suffered from some main drawbacks including low overall yield or relatively poorer substrate availability that should be 2 taken into serious consideration.

Therefore, the accessibility of higher reaction efficiency and straightforward protocol is highly desirable. In 2010, Chen et al. came up with a novel and rapid approach of the interesting class of furocoumarins-4H-furo[3,2-c]chromen-4-ones which could be formed via intramolecular after the corresponding alkynylation of 3-halo-4-hydroxycoumarin by using transition-metal catalyst such as palladium or copper. New strategy for synthesis of 4H-furo[3,2-c]chromen-4-one.

Inspired by this strategy, Chen et al. succeeded in synthesizing furocoumarins- 4H-furo[3,2-c]chromen-4-ones from 3-bromo-4-acetoxycoumarins and terminal alkynes through one-pot sequential coupling/cyclization path (Scheme 1-3). In this pathway, Pd/Cu-catalyst plays an important role in the alkynylation acceleration with in situ prepared dialkynylzinc materials especially di(phenylethynyl)zinc which was found very effective in such cross-coupling. Furthermore, an electron-withdrawing acetyl group facilitated further activation of C-Br bond was introduced to enable smooth alkynylation.

One-pot synthesis of furocoumarins via sequential Pd/Cu-catalyzed alkynylation and intramolecular hydroalkoxylation Although this method paved the way into new road, this procedure still expose several main limitations.