Tổng quan nghiên cứu

Trong lĩnh vực hóa học hữu cơ, các dẫn xuất 2-phenylbenzimidazole đóng vai trò quan trọng nhờ ứng dụng rộng rãi trong y học, dược phẩm và vật liệu. Theo ước tính, hơn 75% dược chất trên thị trường chứa cấu trúc dị vòng nitơ, trong đó benzimidazole là khung dị vòng phổ biến với nhiều hoạt tính sinh học như kháng virus, kháng nấm, chống ung thư và điều trị các bệnh lý nghiêm trọng. Tuy nhiên, các phương pháp tổng hợp truyền thống thường sử dụng xúc tác kim loại chuyển tiếp, điều kiện phản ứng khắc nghiệt và quy trình phức tạp, gây khó khăn trong ứng dụng công nghiệp và ảnh hưởng đến môi trường.

Luận văn này tập trung nghiên cứu hai phương pháp tổng hợp các dẫn xuất 2-phenylbenzimidazole từ 4-methyl-2-nitroaniline và benzyl alcohol trong điều kiện không sử dụng xúc tác kim loại chuyển tiếp và dung môi hữu cơ, nhằm hướng tới hóa học xanh. Phương pháp đầu tiên sử dụng lưu huỳnh nguyên tố kết hợp với DABCO, đạt hiệu suất 60% ở 140°C trong 24 giờ. Phương pháp thứ hai sử dụng base mạnh sodium tert-butoxide (t-BuONa), cho hiệu suất cao hơn 81% ở cùng nhiệt độ trong 8 giờ. Nghiên cứu mở rộng tổng hợp 19 dẫn xuất khác nhau với hiệu suất phân lập từ 7% đến 86%, đồng thời đề xuất cơ chế phản ứng dựa trên phản ứng trao đổi hydro theo chiến lược Meerwein-Ponndorf-Varley-Oppenauer.

Phạm vi nghiên cứu được thực hiện tại Trường Đại học Bách Khoa – ĐHQG TP.HCM trong giai đoạn từ tháng 9/2021 đến tháng 5/2022. Kết quả nghiên cứu không chỉ góp phần phát triển các phương pháp tổng hợp thân thiện môi trường mà còn cung cấp nền tảng cho việc ứng dụng các dẫn xuất benzimidazole trong lĩnh vực dược phẩm và vật liệu sinh học.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Khung lý thuyết áp dụng

Luận văn dựa trên hai lý thuyết chính: phản ứng ghép đôi chéo (cross-coupling reaction) và phản ứng trao đổi hydro (hydrogen transfer reaction). Phản ứng ghép đôi chéo là phương pháp hiệu quả để xây dựng liên kết carbon-carbon và carbon-dị tố, được ứng dụng rộng rãi trong tổng hợp các hợp chất dị vòng như benzimidazole. Phản ứng trao đổi hydro, đặc biệt theo cơ chế Meerwein-Ponndorf-Varley-Oppenauer (MPV-O), cho phép chuyển hóa alcohol và nitroarene thành aldehyde và aniline tương ứng trong môi trường kiềm, tạo điều kiện thuận lợi cho quá trình đóng vòng hình thành benzimidazole.

Các khái niệm chính bao gồm:

  • 2-phenylbenzimidazole: hợp chất dị vòng chứa khung benzimidazole với nhóm phenyl tại vị trí 2, có hoạt tính sinh học đa dạng.
  • Lưu huỳnh nguyên tố (S8): đóng vai trò kép trong phản ứng, vừa là chất oxi hóa benzyl alcohol, vừa là chất khử ortho-nitroaniline.
  • DABCO (1,4-diazabicyclo[2.2.2]octane): base hữu cơ hỗ trợ phản ứng.
  • Sodium tert-butoxide (t-BuONa): base mạnh xúc tác phản ứng trao đổi hydro trong môi trường không dung môi.
  • Phản ứng trao đổi hydro (HT): quá trình chuyển giao nguyên tử hydro giữa alcohol và nitroarene, thúc đẩy quá trình khử và oxi hóa đồng thời.

Phương pháp nghiên cứu

Nguồn dữ liệu thu thập từ các thí nghiệm tổng hợp tại phòng thí nghiệm trọng điểm Nghiên cứu Cấu trúc Vật liệu, Trường Đại học Bách Khoa – ĐHQG-HCM. Cỡ mẫu gồm 19 dẫn xuất 2-phenylbenzimidazole được tổng hợp từ các dẫn xuất ortho-nitroaniline và benzyl alcohol khác nhau.

Phương pháp phân tích bao gồm:

  • Sắc ký khí kết hợp khối phổ (GC-MS) để xác định cấu trúc sản phẩm.
  • Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (1H NMR và 13C NMR) để xác nhận cấu trúc hóa học.
  • Sắc ký khí (GC) với diphenyl ether làm chất nội chuẩn để xác định hiệu suất phản ứng.

Quy trình tổng hợp được thực hiện trong môi trường argon, không sử dụng dung môi hay xúc tác kim loại chuyển tiếp. Phản ứng với lưu huỳnh/DABCO được tiến hành ở 140°C trong 24 giờ, còn phản ứng với t-BuONa ở cùng nhiệt độ trong 8 giờ. Các thông số như nhiệt độ, tỉ lệ tác chất, lượng base, thời gian phản ứng và nhóm thế trên các tác chất được khảo sát chi tiết để tối ưu hóa hiệu suất.

Timeline nghiên cứu kéo dài từ tháng 9/2021 đến tháng 5/2022, bao gồm giai đoạn tổng hợp, phân tích và khảo sát cơ chế phản ứng.

Kết quả nghiên cứu và thảo luận

Những phát hiện chính

  1. Hiệu suất tổng hợp với lưu huỳnh/DABCO: Phản ứng ghép đôi giữa 4-methyl-2-nitroaniline và benzyl alcohol đạt hiệu suất 60% ở 140°C trong 24 giờ với 3 đương lượng lưu huỳnh và 1 đương lượng DABCO.
  2. Hiệu suất tổng hợp với t-BuONa: Sử dụng 1 đương lượng sodium tert-butoxide, hiệu suất tạo 6-methyl-2-phenyl-1H-benzimidazole tăng lên 81% ở 140°C trong 8 giờ, rút ngắn thời gian phản ứng và nâng cao hiệu quả.
  3. Tổng hợp đa dạng dẫn xuất: 19 dẫn xuất 2-phenylbenzimidazole được tổng hợp thành công với hiệu suất phân lập từ 7% đến 86%, chứng minh tính đa dạng và khả năng ứng dụng rộng rãi của phương pháp.
  4. Ảnh hưởng của nhóm thế: Các nhóm thế đẩy điện tử trên benzyl alcohol và ortho-nitroaniline làm tăng hiệu suất phản ứng, trong khi nhóm thế hút điện tử có thể làm giảm hiệu suất.
  5. Cơ chế phản ứng: Phản ứng với lưu huỳnh/DABCO diễn ra qua quá trình oxi hóa benzyl alcohol và khử ortho-nitroaniline, tiếp theo là ngưng tụ tạo vòng benzimidazole. Phản ứng với t-BuONa dựa trên cơ chế trao đổi hydro MPV-O, trong đó base mạnh xúc tác quá trình chuyển giao hydro giữa hai tác chất.

Thảo luận kết quả

Hiệu suất cao hơn và thời gian phản ứng ngắn hơn khi sử dụng t-BuONa so với lưu huỳnh/DABCO cho thấy phương pháp base mạnh là hướng đi hiệu quả hơn trong tổng hợp các dẫn xuất 2-phenylbenzimidazole. Kết quả này phù hợp với các nghiên cứu trước đây về phản ứng trao đổi hydro trong môi trường kiềm, đồng thời giảm thiểu việc sử dụng các chất oxi hóa và xúc tác kim loại.

Biểu đồ so sánh hiệu suất giữa hai phương pháp có thể minh họa rõ ràng sự vượt trội của t-BuONa về mặt hiệu quả và thời gian. Bảng phân tích ảnh hưởng của nhóm thế cũng cho thấy xu hướng tăng giảm hiệu suất rõ ràng theo tính chất điện tử của nhóm thế, giúp định hướng lựa chọn tác chất phù hợp cho các ứng dụng tiếp theo.

So với các phương pháp truyền thống sử dụng xúc tác kim loại chuyển tiếp, hai phương pháp này không chỉ thân thiện môi trường mà còn đơn giản, tiết kiệm chi phí và dễ dàng mở rộng quy mô sản xuất. Điều này có ý nghĩa quan trọng trong việc phát triển các quy trình tổng hợp xanh cho các hợp chất có hoạt tính sinh học.

Đề xuất và khuyến nghị

  1. Ứng dụng rộng rãi phương pháp t-BuONa: Khuyến nghị sử dụng sodium tert-butoxide trong tổng hợp các dẫn xuất 2-phenylbenzimidazole nhằm nâng cao hiệu suất và rút ngắn thời gian phản ứng, đặc biệt trong quy mô công nghiệp trong vòng 1-2 năm tới.
  2. Tối ưu hóa điều kiện phản ứng: Đề xuất nghiên cứu sâu hơn về ảnh hưởng của các nhóm thế và tỉ lệ tác chất để đạt hiệu suất tối ưu cho từng dẫn xuất cụ thể, giúp mở rộng phạm vi ứng dụng.
  3. Phát triển quy trình tổng hợp không dung môi: Khuyến khích áp dụng các phương pháp không sử dụng dung môi và xúc tác kim loại nhằm giảm thiểu tác động môi trường và chi phí xử lý chất thải.
  4. Nghiên cứu cơ chế phản ứng chi tiết: Đề xuất thực hiện các thí nghiệm bổ sung và mô phỏng tính toán để làm rõ cơ chế phản ứng, từ đó phát triển các phương pháp tổng hợp mới hiệu quả hơn.
  5. Hợp tác đa ngành: Khuyến nghị phối hợp với các nhà nghiên cứu dược phẩm và vật liệu để ứng dụng các dẫn xuất tổng hợp được trong phát triển thuốc và vật liệu chức năng.

Đối tượng nên tham khảo luận văn

  1. Nhà nghiên cứu hóa học hữu cơ: Luận văn cung cấp phương pháp tổng hợp mới, thân thiện môi trường, giúp mở rộng kiến thức và ứng dụng trong tổng hợp các hợp chất dị vòng.
  2. Chuyên gia phát triển dược phẩm: Các dẫn xuất 2-phenylbenzimidazole có hoạt tính sinh học đa dạng, luận văn giúp hiểu rõ quy trình tổng hợp và tối ưu hóa sản phẩm cho nghiên cứu thuốc mới.
  3. Kỹ sư công nghiệp hóa chất: Phương pháp không sử dụng xúc tác kim loại và dung môi hữu cơ phù hợp với quy trình sản xuất xanh, giảm chi phí và ô nhiễm môi trường.
  4. Sinh viên và học viên cao học: Tài liệu tham khảo quý giá về thiết kế thí nghiệm, phân tích dữ liệu và phát triển phương pháp tổng hợp trong hóa học xanh.

Câu hỏi thường gặp

  1. Phương pháp tổng hợp này có ưu điểm gì so với phương pháp truyền thống?
    Phương pháp không sử dụng xúc tác kim loại chuyển tiếp và dung môi hữu cơ giúp giảm chi phí, đơn giản quy trình, thân thiện môi trường và giảm ô nhiễm kim loại trong sản phẩm, phù hợp cho ứng dụng dược phẩm.

  2. Tại sao sử dụng sodium tert-butoxide lại cho hiệu suất cao hơn lưu huỳnh/DABCO?
    Sodium tert-butoxide là base mạnh thúc đẩy phản ứng trao đổi hydro hiệu quả hơn, rút ngắn thời gian phản ứng và tăng hiệu suất tạo sản phẩm nhờ cơ chế MPV-O trong môi trường kiềm.

  3. Có thể áp dụng phương pháp này cho các dẫn xuất benzimidazole khác không?
    Có, nghiên cứu đã tổng hợp thành công 19 dẫn xuất khác nhau với hiệu suất từ 7% đến 86%, chứng minh tính đa dạng và khả năng mở rộng của phương pháp.

  4. Phản ứng được thực hiện trong điều kiện nào?
    Phản ứng được tiến hành trong môi trường argon, không sử dụng dung môi hay xúc tác kim loại, ở nhiệt độ 140°C, thời gian 8-24 giờ tùy phương pháp.

  5. Làm thế nào để xác định hiệu suất phản ứng?
    Hiệu suất được xác định bằng sắc ký khí (GC) sử dụng diphenyl ether làm chất nội chuẩn, kết hợp với phân tích cấu trúc sản phẩm bằng GC-MS và phổ NMR để đảm bảo độ chính xác.

Kết luận

  • Hai phương pháp tổng hợp 2-phenylbenzimidazole không sử dụng xúc tác kim loại chuyển tiếp và dung môi hữu cơ đã được phát triển thành công với hiệu suất từ 60% đến 81%.
  • Phương pháp sử dụng sodium tert-butoxide cho hiệu suất cao hơn và thời gian phản ứng ngắn hơn so với phương pháp lưu huỳnh/DABCO.
  • 19 dẫn xuất benzimidazole đa dạng đã được tổng hợp và xác định cấu trúc bằng GC-MS và phổ NMR.
  • Cơ chế phản ứng được đề xuất dựa trên phản ứng trao đổi hydro MPV-O, góp phần làm rõ quá trình tổng hợp trong điều kiện xanh.
  • Nghiên cứu mở ra hướng phát triển các quy trình tổng hợp thân thiện môi trường, có tiềm năng ứng dụng trong dược phẩm và vật liệu sinh học.

Hành động tiếp theo: Khuyến nghị triển khai nghiên cứu tối ưu hóa điều kiện phản ứng và mở rộng ứng dụng trong quy mô công nghiệp, đồng thời phối hợp nghiên cứu đa ngành để phát triển các sản phẩm có giá trị cao từ các dẫn xuất benzimidazole.