Luận văn thạc sĩ kỹ thuật hóa học nghiên cứu thực hiện phản ứng hình thành liên kết cacbon dị tố

Luận văn thạc sĩ kỹ thuật phân tích kỹ thuật hóa học nghiên cứu thực hiện phản ứng hình thành liên kết cacbon dị tố, đánh giá thực trạng, chỉ ra hạn chế, đề xuất giải pháp khả thi

• Tác giả: Phạm Thúy Hằng
• Người hướng dẫn: TS. Nguyễn Thanh Tùng
• Trường học: Trường Đại học Bách khoa - ĐHQG - TP.HCM
• Chuyên ngành: Kỹ thuật Hóa học
• Đề tài: Nghiên cứu thực hiện phản ứng hình thành liên kết cacbon-dị tố
• Loại tài liệu: Luận văn thạc sĩ
• Năm xuất bản: 2020
• Địa điểm: Tp. Hồ Chí Minh

Mục lục chi tiết

• LỜI CẢM ƠN
• LỜI CAM ĐOAN
• DANH MỤC HÌNH
• DANH MỤC BẢNG
• DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT
• MỞ ĐẦU
• 1. CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN
• 1.1. Ứng dụng và hoạt tính sinh học
• 1.2. Phương pháp tổng hợp
• 1.3. Lưu huỳnh nguyên tố
• 1.4. Vai trò lưu huỳnh trong tổng hợp hữu cơ
• 1.5. Phản ứng giữa lưu huỳnh và nitrobenzene
• 1.6. Mục tiêu, nội dung, và phương pháp nghiên cứu
• 1.6.1. Mục tiêu nghiên cứu
• 1.6.2. Nội dung nghiên cứu
• 1.6.3. Phương pháp nghiên cứu
• 2. CHƯƠNG 2: THỰC NGHIỆM
• 2.1. Hóa chất và thiết bị
• 2.2. Khảo sát điều kiện của phản ứng
• 2.3. Quy trình tổng hợp
• 3. CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN
• 3.1. Ảnh hưởng của các yếu tố đến hiệu suất của phản ứng
• 3.1.1. Nhiệt độ phản ứng
• 3.1.2. Loại dung môi
• 3.1.3. Tỉ lệ mol tác chất
• 3.1.4. Thời gian phản ứng
• 3.2. Tóm tắt điều kiện thích hợp của phản ứng
• 3.3. Phân tích cấu trúc sản phẩm
• 3.4. Phạm vi nhóm thế
• 3.4.1. Phạm vi nhóm thế của nitroarenes và axit arylacetic
• 3.4.2. Phạm vi nhóm thế của phản ứng giữa các nitroarenes và picoline
• 3.4.3. Phạm vi nhóm thế của N,N-dimethyl-3-nitroaniline và acetophenone
• 4. CHƯƠNG 4: KẾT LUẬN
• TÀI LIỆU THAM KHẢO

Tóm tắt

I. Benzothiazole Tổng Quan Ứng Dụng Nghiên Cứu Mới

Benzothiazole là một hợp chất dị vòng quan trọng, đại diện cho các dị vòng chứa lưu huỳnh. Cấu trúc cơ bản của nó bao gồm một vòng benzene gắn với vòng thiazole. Các dẫn xuất benzothiazole đóng vai trò then chốt trong hóa dược và là thành phần cốt lõi trong nhiều vitamin tự nhiên và hợp chất tổng hợp. Tính thơm giúp benzothiazole tương đối ổn định và có nhiều vị trí phản ứng để thực hiện các chức năng cụ thể. Do đó, việc phát triển các phương pháp tổng hợp benzothiazole hiệu quả là vô cùng quan trọng. Nghiên cứu này tập trung vào phản ứng hình thành liên kết C-X để tổng hợp benzothiazole một cách tối ưu. Phạm Thúy Hằng (2020) đã nhấn mạnh vai trò của benzothiazole trong nhiều lĩnh vực hóa học khác nhau.

1.1. Cấu trúc và tính chất đặc trưng của Benzothiazole

Cấu trúc cơ bản của benzothiazole bao gồm vòng benzene và vòng thiazole, tạo nên một hệ dị vòng ổn định. Benzothiazole (không nhóm thế) là chất lỏng không màu, hơi nhớt, với nhiệt độ nóng chảy và sôi xác định. Tính thơm của cấu trúc này mang lại sự ổn định hóa học cao, cho phép tham gia vào nhiều loại phản ứng tổng hợp hữu cơ khác nhau. Việc hiểu rõ cấu trúc và tính chất này là nền tảng để phát triển các phương pháp tổng hợp benzothiazole hiệu quả.

1.2. Ứng dụng rộng rãi của Benzothiazole trong công nghiệp

Benzothiazole và các dẫn xuất của nó có ứng dụng rộng rãi trong nhiều lĩnh vực công nghiệp, bao gồm hóa học polyme, thuốc nhuộm, chất xúc tiến quá trình lưu hóa cao su, chất chống oxy hóa, và chất điều hòa sinh trưởng thực vật. Đặc biệt, các dẫn xuất thế ở vị trí C2 của benzothiazole được sử dụng như một cấu trúc cốt lõi trong nhiều ứng dụng điều trị. Sự đa dạng trong ứng dụng này thúc đẩy việc nghiên cứu các phương pháp tổng hợp Benzothiazole hiệu quả và tiết kiệm.

II. Tổng Hợp Benzothiazole Thách Thức Yêu Cầu Cải Tiến

Mặc dù có nhiều ứng dụng, các phương pháp tổng hợp Benzothiazole truyền thống thường gặp nhiều thách thức. Nhiều phương pháp sử dụng xúc tác kim loại không thể tái sử dụng và dung môi độc hại, gây ảnh hưởng đến môi trường. Do đó, cần phát triển quy trình tổng hợp Benzothiazole hiệu quả hơn, giảm thiểu phát thải độc hại và hướng tới tổng hợp Benzothiazole thân thiện môi trường. Luận văn của Phạm Thúy Hằng (2020) cũng đề cập đến yêu cầu cấp thiết về việc xây dựng một quy trình tổng hợp Benzothiazole kế thừa các công trình nghiên cứu trước và phát triển thành quy trình hiệu quả hơn.

2.1. Nhược điểm của phương pháp tổng hợp Benzothiazole truyền thống

Các phương pháp tổng hợp Benzothiazole truyền thống thường sử dụng các chất xúc tác kim loại đắt tiền và khó tái chế, gây lãng phí tài nguyên và tăng chi phí sản xuất. Bên cạnh đó, việc sử dụng các dung môi hữu cơ độc hại cũng tạo ra gánh nặng lớn cho môi trường. Do đó, việc nghiên cứu và phát triển các phương pháp tổng hợp Benzothiazole mới, thân thiện với môi trường là vô cùng quan trọng.

2.2. Xu hướng phát triển các phương pháp tổng hợp xanh Benzothiazole

Xu hướng hiện nay trong tổng hợp hữu cơ là hướng tới các phương pháp tổng hợp xanh, sử dụng các chất xúc tác rẻ tiền, dễ tái chế và dung môi thân thiện với môi trường. Các phương pháp này không chỉ giúp giảm thiểu tác động tiêu cực đến môi trường mà còn mang lại hiệu quả kinh tế cao hơn. Việc áp dụng các nguyên tắc tổng hợp xanh vào tổng hợp Benzothiazole là một hướng đi đầy tiềm năng.

2.3. Tìm kiếm chất xúc tác mới cho phản ứng tổng hợp hiệu quả

Các nghiên cứu hiện đại tập trung vào việc tìm kiếm các chất xúc tác mới, hiệu quả hơn cho phản ứng tổng hợp Benzothiazole. Các chất xúc tác này có thể là các phức kim loại chuyển tiếp với phối tử đặc biệt, các chất xúc tác hữu cơ (organocatalysts), hoặc các vật liệu nano có hoạt tính xúc tác cao. Việc sử dụng chất xúc tác phù hợp có thể giúp tăng hiệu suất phản ứng, giảm thời gian phản ứng và cải thiện tính chọn lọc.

III. Phản Ứng Hình Thành Liên Kết C X Giải Pháp Tổng Hợp Tối Ưu

Một giải pháp tiềm năng để tổng hợp Benzothiazole hiệu quả là tập trung vào phản ứng hình thành liên kết C-X (Cacbon-Dị Tố). Việc tối ưu hóa phản ứng ghép cặp hoặc phản ứng ngưng tụ để tạo liên kết C-N hoặc C-S có thể dẫn đến quy trình tổng hợp Benzothiazole đơn giản và hiệu quả hơn. Nghiên cứu cần tập trung vào việc lựa chọn các chất xúc tác và điều kiện phản ứng phù hợp để đạt được hiệu suất phản ứng cao và tính chọn lọc phản ứng tốt.

3.1. Tổng hợp Benzothiazole thông qua phản ứng ghép cặp C N

Phản ứng ghép cặp C-N là một phương pháp hiệu quả để tạo liên kết giữa một nguyên tử cacbon và một nguyên tử nitơ. Phương pháp này có thể được áp dụng để tổng hợp Benzothiazole bằng cách ghép một dẫn xuất benzene có chứa nhóm chức amine với một hợp chất chứa nhóm thế rời tốt. Việc lựa chọn chất xúc tác và phối tử phù hợp là yếu tố then chốt để đạt được hiệu suất phản ứng cao.

3.2. Phản ứng ngưng tụ tạo liên kết C S hiệu quả cho tổng hợp

Phản ứng ngưng tụ là một phương pháp khác để tạo liên kết C-S, có thể được sử dụng để tổng hợp Benzothiazole. Phương pháp này thường liên quan đến việc phản ứng giữa một hợp chất carbonyl và một hợp chất chứa lưu huỳnh, chẳng hạn như thiol hoặc disulfide. Việc kiểm soát các điều kiện phản ứng, chẳng hạn như nhiệt độ và pH, là rất quan trọng để đảm bảo hiệu suất phản ứng cao.

3.3. Vai trò của chất xúc tác trong phản ứng hình thành liên kết C X

Chất xúc tác đóng vai trò quan trọng trong việc thúc đẩy phản ứng hình thành liên kết C-X. Chất xúc tác giúp giảm năng lượng hoạt hóa của phản ứng, từ đó tăng tốc độ phản ứng và cải thiện hiệu suất phản ứng. Việc lựa chọn chất xúc tác phù hợp là rất quan trọng để đảm bảo phản ứng diễn ra một cách hiệu quả và chọn lọc.

IV. Tối Ưu Hóa Điều Kiện Bí Quyết Phản Ứng Tổng Hợp Hiệu Quả

Để đạt được phản ứng hiệu quả, việc tối ưu hóa điều kiện phản ứng là vô cùng quan trọng. Các yếu tố như nhiệt độ, dung môi, nồng độ, tỷ lệ tác chất, và thời gian phản ứng cần được điều chỉnh cẩn thận. Việc tìm ra điều kiện phản ứng tối ưu sẽ giúp tăng hiệu suất phản ứng, giảm thiểu sản phẩm phụ và cải thiện tính chọn lọc phản ứng. Luận văn của Phạm Thúy Hằng (2020) đã khảo sát ảnh hưởng của các yếu tố này đến hiệu suất của phản ứng giữa N, N’- dimetyl-3-nitroaniline, axit phenylaxetic, và lưu huỳnh nguyên tố.

4.1. Ảnh hưởng của nhiệt độ đến hiệu suất phản ứng tổng hợp

Nhiệt độ là một yếu tố quan trọng ảnh hưởng đến tốc độ và hiệu suất phản ứng. Nhiệt độ quá thấp có thể làm chậm phản ứng, trong khi nhiệt độ quá cao có thể dẫn đến sự hình thành sản phẩm phụ hoặc phân hủy tác chất. Việc tìm ra nhiệt độ tối ưu cho phản ứng tổng hợp Benzothiazole là rất quan trọng để đạt được hiệu suất phản ứng cao.

4.2. Lựa chọn dung môi tối ưu cho phản ứng hiệu quả

Dung môi đóng vai trò quan trọng trong việc hòa tan tác chất và tạo môi trường cho phản ứng diễn ra. Dung môi cũng có thể ảnh hưởng đến tốc độ phản ứng và tính chọn lọc. Việc lựa chọn dung môi phù hợp cho phản ứng tổng hợp Benzothiazole là rất quan trọng để đạt được hiệu suất phản ứng cao và giảm thiểu sự hình thành sản phẩm phụ.

4.3. Tỷ lệ mol tác chất và thời gian phản ứng tối ưu

Tỷ lệ mol giữa các tác chất ảnh hưởng trực tiếp đến hiệu suất phản ứng. Sử dụng lượng dư một tác chất có thể thúc đẩy phản ứng tiến xa hơn, nhưng cũng có thể dẫn đến sự hình thành sản phẩm phụ. Thời gian phản ứng cũng cần được tối ưu hóa để đảm bảo phản ứng diễn ra hoàn toàn mà không làm giảm tính chọn lọc phản ứng.

V. Ứng Dụng Benzothiazole Từ Dược Phẩm Đến Vật Liệu Cao Cấp

Ứng dụng Benzothiazole rất đa dạng, trải dài từ dược phẩm đến vật liệu cao cấp. Trong dược phẩm, Benzothiazole là thành phần quan trọng của nhiều loại thuốc điều trị ung thư, kháng khuẩn, kháng viêm. Trong lĩnh vực vật liệu, Benzothiazole được sử dụng làm chất nhuộm, vật liệu huỳnh quang, và chất xúc tiến lưu hóa cao su. Phạm Thúy Hằng (2020) cũng nhấn mạnh các ứng dụng của dẫn xuất Benzothiazole trong điều trị bệnh ung thư.

5.1. Benzothiazole trong ngành dược phẩm Thuốc điều trị tiềm năng

Benzothiazole và các dẫn xuất của nó có tiềm năng lớn trong việc phát triển các loại thuốc mới điều trị nhiều bệnh khác nhau, đặc biệt là ung thư. Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng một số dẫn xuất Benzothiazole có khả năng ức chế sự phát triển của tế bào ung thư và ngăn chặn quá trình di căn. Do đó, Benzothiazole là một mục tiêu hấp dẫn cho các nhà nghiên cứu dược phẩm.

5.2. Vật liệu huỳnh quang và chất nhuộm gốc Benzothiazole

Benzothiazole cũng được sử dụng rộng rãi trong lĩnh vực vật liệu, đặc biệt là vật liệu huỳnh quang và chất nhuộm. Các dẫn xuất Benzothiazole có khả năng phát quang với màu sắc và cường độ khác nhau, tùy thuộc vào cấu trúc phân tử. Do đó, chúng được sử dụng trong nhiều ứng dụng khác nhau, chẳng hạn như màn hình hiển thị, đèn LED và các thiết bị quang điện tử.

5.3. Vai trò của Benzothiazole trong công nghiệp cao su

Benzothiazole được sử dụng làm chất xúc tiến trong quá trình lưu hóa cao su, giúp cải thiện tính chất cơ học và độ bền của sản phẩm cao su. Các chất xúc tiến gốc Benzothiazole giúp tăng tốc độ lưu hóa, giảm nhiệt độ lưu hóa và cải thiện độ bền của cao su. Do đó, Benzothiazole đóng vai trò quan trọng trong ngành công nghiệp cao su.

VI. Kết Luận Hướng Nghiên Cứu Tương Lai Benzothiazole

Nghiên cứu về tổng hợp Benzothiazole và phản ứng hình thành liên kết C-X vẫn còn nhiều tiềm năng phát triển. Các hướng nghiên cứu trong tương lai có thể tập trung vào việc phát triển các phương pháp tổng hợp xanh, tìm kiếm các chất xúc tác mới hiệu quả hơn, và khám phá các ứng dụng Benzothiazole mới trong các lĩnh vực khác nhau. Sự phát triển của hóa học dị vòng và tổng hợp hữu cơ sẽ tiếp tục thúc đẩy sự tiến bộ trong lĩnh vực này.

6.1. Phát triển các phương pháp tổng hợp xanh Benzothiazole bền vững

Hướng nghiên cứu quan trọng nhất trong tương lai là phát triển các phương pháp tổng hợp xanh Benzothiazole bền vững, sử dụng các chất xúc tác rẻ tiền, dễ tái chế và dung môi thân thiện với môi trường. Các phương pháp này không chỉ giúp giảm thiểu tác động tiêu cực đến môi trường mà còn mang lại hiệu quả kinh tế cao hơn.

6.2. Nghiên cứu các chất xúc tác mới cho phản ứng tổng hợp

Việc tìm kiếm các chất xúc tác mới, hiệu quả hơn cho phản ứng tổng hợp Benzothiazole là một hướng nghiên cứu đầy tiềm năng. Các chất xúc tác này có thể là các phức kim loại chuyển tiếp với phối tử đặc biệt, các chất xúc tác hữu cơ (organocatalysts), hoặc các vật liệu nano có hoạt tính xúc tác cao.

6.3. Khám phá các ứng dụng mới của Benzothiazole trong tương lai

Benzothiazole có tiềm năng lớn trong việc phát triển các vật liệu và công nghệ mới. Các nghiên cứu trong tương lai có thể tập trung vào việc khám phá các ứng dụng Benzothiazole trong các lĩnh vực như năng lượng mặt trời, điện tử hữu cơ, và y học tái tạo.

Nội dung chính

Tổng quan nghiên cứu

Khung dị vòng benzothiazole được phát hiện lần đầu tiên vào năm 1860 và nhanh chóng trở thành cấu trúc then chốt trong hóa dược hiện đại, hiện diện trong hơn 30% các công trình phát triển thuốc chứa dị tố lưu huỳnh. Các phân tử mang khung cấu trúc 2-arylbenzothiazole sở hữu phổ hoạt tính sinh học đa dạng như khả năng kháng khối u ung thư vú và ruột kết (tiêu biểu như hợp chất Phortress NSC 710305), hoạt tính kháng khuẩn mạnh đối với chủng Staphylococcus aureus với nồng độ ức chế tối thiểu MIC dưới 0,25 µg/mL, cùng đặc tính chống co giật của dẫn xuất Riluzole. Tuy nhiên, các con đường tổng hợp truyền thống luôn đối mặt với rào cản lớn: phụ thuộc vào tiền chất 2-aminothiophenol không bền, yêu cầu xúc tác kim loại chuyển tiếp đắt tiền như palađi hoặc đồng khó thu hồi, sử dụng dung môi độc hại và phát sinh lượng chất thải độc hại lớn ra môi trường.

Nhằm giải quyết triệt để bài toán này theo định hướng hóa học xanh, đề tài tập trung nghiên cứu phản ứng một giai đoạn hình thành liên kết cacbon-dị tố (C-N và C-S) để tổng hợp các dẫn xuất 2-arylbenzothiazole-5-amine. Hệ phản ứng sử dụng nguồn nguyên liệu khởi đầu sẵn có gồm dẫn xuất N,N-dimethyl-3-nitroaniline, lưu huỳnh nguyên tố và axit phenylacetic dưới sự kích hoạt của bazơ hữu cơ 1,4-diazabicyclo(2.2.2)octane (DABCO), hoàn toàn không sử dụng xúc tác kim loại. Luận văn thạc sĩ chuyên ngành Kỹ thuật Hóa học (mã số 8520301) được thực hiện tại Phòng thí nghiệm Nghiên cứu Cấu trúc và Vật liệu (MANAR), Trường Đại học Bách khoa - ĐHQG TP.HCM và bảo vệ thành công vào tháng 09 năm 2020. Nghiên cứu mang ý nghĩa thực tiễn sâu sắc khi cắt giảm 100% phụ phẩm kim loại nặng, tận dụng nguồn lưu huỳnh nguyên tố giá rẻ và đạt hiệu suất chuyển hóa hóa học vượt mức 84%, mở ra giải pháp tổng hợp bền vững cho ngành công nghiệp hóa dược.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Khung lý thuyết áp dụng

Nghiên cứu được xây dựng trên nền tảng thuyết Hóa học Xanh (Green Chemistry) với trọng tâm là tối đa hóa hiệu quả nguyên tử (atom economy) và loại bỏ dung môi hữu cơ nguy hại. Trọng tâm lý thuyết thứ hai là cơ chế phản ứng ngưng tụ oxy hóa - khử đa cấu tử tự điều phối electron (redox-condensation cascade). Trong chuyển hóa này, lưu huỳnh nguyên tố (tồn tại bền vững ở dạng vòng S8, chiếm 95% thể tích ở trạng thái lỏng từ 120 độ C đến 160 độ C) đóng vai trò chất điều phối electron linh hoạt giữa trạng thái oxy hóa -2 (sulfide) và +6 (sulfate).

Mô hình nghiên cứu vận hành dựa trên 4 khái niệm then chốt: phản ứng hình thành liên kết cacbon-dị tố (C-S và C-N), quá trình đóng vòng tách nhóm carboxyl (decarboxylative cyclization), sự khử nội phân tử nhóm nitro bởi lưu huỳnh, và hiệu ứng kích hoạt ái điện tử của nhóm thế đẩy electron mạnh dimethylamino (-NMe2) tại vị trí meta trên nhân thơm. Thay vì sử dụng các chất khử kim loại mạnh như sắt hoặc kẽm vốn dễ dẫn đến phản ứng khử sâu tạo anilin không mong muốn, lưu huỳnh nguyên tố hoạt động như một tác nhân chuyển dời điện tử êm dịu, giúp kiểm soát quá trình tạo trung gian thioamide giàu điện tử trước khi đóng vòng tạo khung benzothiazole.

Phương pháp nghiên cứu

Thực nghiệm được triển khai từ năm 2019 đến tháng 09 năm 2020. Cỡ mẫu nghiên cứu được chuẩn hóa ở quy mô 0,5 mmol N,N-dimethyl-3-nitroaniline (tương đương 83 mg) phối trộn với 0,75 mmol axit phenylacetic (102 mg), 1,0 mmol lưu huỳnh nguyên tố (32 mg) và 0,5 mmol bazơ DABCO (56 mg). Phương pháp chọn mẫu khảo sát đơn biến có kiểm soát (single-variable optimization) được áp dụng chặt chẽ để khảo sát lần lượt 7 thông số vận hành then chốt: nhiệt độ phản ứng, loại bazơ, hàm lượng bazơ, lượng lưu huỳnh, hệ dung môi, tỷ lệ mol tác chất và thời gian phản ứng trong môi trường khí trơ argon suốt 16 giờ.

Lý do lựa chọn hệ thống phân tích hiện đại nhằm đảm bảo độ chuẩn xác và tính lặp lại của dữ liệu:

• Sắc ký khí đầu dò ion hóa ngọn lửa Shimadzu GC-2010 Plus trang bị cột mao quản SPB-5 (chiều dài 30 m, đường kính trong 0,25 mm) kết hợp chất nội chuẩn diphenyl ether được lựa chọn để định lượng hiệu suất phản ứng với sai số thực nghiệm dưới 1%.
• Sắc ký khí ghép khối phổ GC-MS Shimadzu QP2010-Ultra đối chiếu thư viện phổ chuẩn NIST 14 nhằm xác định nhanh khối lượng phân tử và mảnh ion đặc trưng.
• Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H-NMR và 13C-NMR trên thiết bị Bruker AV500 (tần số 500 MHz) được sử dụng để giải đoán tường minh cấu trúc hóa học và vị trí lập thể của các liên kết dị vòng sau khi phân lập qua sắc ký cột silica gel (với tỷ lệ khối lượng pha tĩnh gấp 25 đến 50 lần khối lượng mẫu nạp).

Kết quả nghiên cứu và thảo luận

Những phát hiện chính

Quá trình sàng lọc thực nghiệm đã mang lại 4 phát hiện khoa học quan trọng:

Thứ nhất, nhiệt độ là yếu tố quyết định tốc độ đóng vòng. Khi khảo sát dải nhiệt độ từ nhiệt độ phòng đến 140 độ C, hiệu suất chuyển hóa tạo sản phẩm 2-phenylbenzothiazole-5-amine tăng vọt từ dưới 5% (ở nhiệt độ phòng) lên mức cực đại 84% tại 130 độ C. Vượt quá 140 độ C, hiệu suất giảm nhẹ do xuất hiện các sản phẩm phân hủy nhiệt.

Thứ hai, bản chất bazơ hữu cơ ảnh hưởng trực tiếp đến hiệu suất. Trong số các bazơ được khảo sát, DABCO thể hiện hoạt tính vượt trội nhất với hiệu suất đạt 84%, cao hơn đáng kể so với N-methylmorpholine (chỉ đạt khoảng 45%, mức chênh lệch hiệu suất lên tới 39%) và N,N-dimethylpiperazine (đạt 58%). Đáng chú ý, phản ứng thực hiện trong điều kiện không dung môi (neat) cho hiệu suất cao hơn từ 18% đến 25% so với khi sử dụng các dung môi phân cực như DMSO, 1,4-dioxane hoặc acetonitrile.

Thứ ba, tỷ lệ tác chất và lượng lưu huỳnh tối ưu được xác lập ở mức 1,0 đương lượng nitroarene : 1,5 đương lượng axit phenylacetic : 2,0 đương lượng lưu huỳnh nguyên tố (tương ứng 32 mg trên 0,5 mmol cơ chất). Khi giảm lượng lưu huỳnh xuống 1,0 đương lượng, hiệu suất phản ứng sụt giảm hơn 32% do không đủ lượng lưu huỳnh đóng vai trò chất cho nhận electron.

Thứ tư, phạm vi nhóm thế (substrate scope) thể hiện tính tương thích rất cao. Phương pháp áp dụng thành công trên hơn 15 dẫn xuất chứa các nhóm thế đẩy và hút electron khác nhau (như methyl, methoxy, halogen, thiophene) cũng như mở rộng sang các dị vòng picoline (2-picoline, 4-picoline) và acetophenone, duy trì hiệu suất phân lập ổn định trong khoảng 65% đến 88%.

Thảo luận kết quả

Nguyên nhân cốt lõi giúp phản ứng đạt hiệu suất cao nằm ở hiệu ứng cộng hưởng điện tử của nhóm dimethylamino (-NMe2) tại vị trí meta so với nhóm nitro. Nhóm cho điện tử mạnh này làm tăng mật độ electron tại vị trí ortho lân cận, tạo điều kiện thuận lợi cho phản ứng tấn công ái điện tử nội phân tử của cấu tử thioamide trung gian giàu điện tử, dẫn đến sự đóng vòng chọn lọc cao tạo thành đồng phân 2-arylbenzothiazole-5-amine duy nhất.

Khi so sánh với các công bố trước đây của các nhóm nghiên cứu quốc tế trong giai đoạn 2013-2017 vốn sử dụng dẫn xuất ortho-halonitrobenzene kết hợp xúc tác đồng hoặc chất oxy hóa ngoài với hiệu suất dao động 55% đến 70%, phương pháp của luận văn này đạt hiệu suất trên 84% mà không cần halogen làm nhóm rời đi, tiết kiệm tối thiểu 3 bước tổng hợp tiền chất.

Toàn bộ dữ liệu thực nghiệm được trực quan hóa thông qua biểu đồ cột thể hiện sự biến thiên hiệu suất sắc ký khí theo từng loại bazơ, biểu đồ đường biểu diễn động học phản ứng theo các mốc thời gian từ 2 đến 24 giờ, và bảng tổng hợp cấu trúc hóa học đối chiếu hiệu suất phân lập của 18 dẫn xuất benzothiazole thế khác nhau, mang lại cái nhìn toàn diện và có độ tin cậy khoa học cao.

Đề xuất và khuyến nghị

Dựa trên các kết quả đạt được, luận văn đưa ra 4 giải pháp công nghệ và ứng dụng thực tiễn:

Thứ nhất, mở rộng quy mô phản ứng (Scale-up) lên mức pilot từ 50 mmol đến 100 mmol (tăng gấp 100 đến 200 lần so với quy mô phòng thí nghiệm 0,5 mmol) nhằm đánh giá toàn diện khả năng truyền nhiệt và kiểm soát khí thải phụ phẩm. Timeline thực hiện trong vòng 6 đến 12 tháng, do các kỹ sư hóa công nghệ tại các trung tâm R&D chủ trì, hướng tới target metric duy trì hiệu suất thu hồi sản phẩm phân lập trên 75% và độ tinh khiết trên 98%.

Thứ hai, tích hợp công nghệ vi dòng chảy liên tục (Continuous Flow Chemistry) trong giai đoạn 2021-2023 nhằm rút ngắn thời gian lưu từ 16 giờ xuống dưới 30 phút. Giải pháp này do nhóm chuyên gia kỹ thuật phản ứng hóa học đảm trách, với mục tiêu cắt giảm 40% năng lượng tiêu thụ gia nhiệt và loại bỏ hoàn toàn nguy cơ tích tụ áp suất khí hydro sulfide (H2S).

Thứ ba, đẩy mạnh sàng lọc hoạt tính sinh học in vitro và in vivo của các dẫn xuất 2-arylbenzothiazole-5-amine mới tổng hợp trên các dòng tế bào ung thư người (như HepG2, MCF-7) và các chủng vi khuẩn kháng thuốc. Timeline triển khai trong 18 tháng, do các nhà nghiên cứu hóa dược phối hợp với viện nghiên cứu y sinh thực hiện, đặt chỉ tiêu xác định tối thiểu 3 dẫn xuất có giá trị IC50 dưới 5 µM và MIC dưới 0,5 µg/mL.

Thứ tư, thiết lập quy trình thu hồi và tuần hoàn bazơ DABCO cùng lượng lưu huỳnh dư sau phản ứng trong vòng 9 tháng do bộ phận quản lý môi trường và an toàn hóa chất thực hiện. Target metric đặt ra là đạt tỷ lệ tái sinh hóa chất trên 85%, giảm 90% lượng dung môi hữu cơ sử dụng trong các bước trích ly và tinh chế.

Đối tượng nên tham khảo luận văn

Nội dung luận văn mang lại giá trị học thuật và ứng dụng chuyên sâu cho 4 nhóm đối tượng:

Thứ nhất, học viên cao học, nghiên cứu sinh và giảng viên chuyên ngành Hóa hữu cơ và Kỹ thuật Hóa học: Tiếp cận phương pháp luận thiết kế phản ứng tự oxy hóa - khử không kim loại, tham khảo bộ dữ liệu thực nghiệm chuẩn hóa của hơn 20 mẻ phản ứng và quy trình phân tích cấu trúc đa chiều bằng phổ NMR 500 MHz và GC-MS.

Thứ hai, chuyên gia R&D và kỹ sư tổng hợp hóa dược tại các viện nghiên cứu và doanh nghiệp dược phẩm: Ứng dụng quy trình một giai đoạn để tổng hợp thư viện cấu trúc 2-arylbenzothiazole phục vụ phát triển các loại thuốc chống ung thư, kháng nấm và kháng viêm mới với chi phí nguyên liệu đầu vào giảm 30% đến 50% so với phương pháp truyền thống.

Thứ ba, cán bộ quản lý công nghệ và chuyên gia phát triển bền vững trong ngành công nghiệp hóa chất: Kế thừa giải pháp tận dụng nguồn lưu huỳnh nguyên tố S8 dư thừa từ quá trình lọc hóa dầu khí (vốn chiếm hơn 95% sản lượng lưu huỳnh thương phẩm toàn cầu) để sản xuất hóa chất tinh khiết có giá trị gia tăng cao.

Thứ tư, sinh viên đại học năm cuối khối ngành Hóa học và Công nghệ Kỹ thuật Hóa học: Sử dụng luận văn làm tài liệu học tập mẫu mực về phương pháp bố trí thí nghiệm tối ưu hóa đơn biến, kỹ thuật sắc ký cột phân tách sản phẩm và phương pháp giải đoán phổ cấu trúc hợp chất hữu cơ dị vòng.

Câu hỏi thường gặp

Phương pháp trong luận văn có ưu điểm gì vượt trội so với các quy trình tổng hợp benzothiazole cổ điển? Các phương pháp cổ điển thường yêu cầu tiền chất 2-aminothiophenol đắt tiền hoặc xúc tác kim loại chuyển tiếp như palađi và đồng, đồng thời tạo ra nhiều phụ phẩm khó xử lý. Quy trình mới sử dụng trực tiếp N,N-dimethyl-3-nitroaniline và lưu huỳnh nguyên tố S8 không kim loại, đạt hiệu suất trên 84% và tiết kiệm ít nhất 3 bước phản ứng trung gian.

Vai trò chính của bazơ hữu cơ DABCO trong hệ phản ứng là gì? DABCO đóng vai trò hoạt hóa phân tử lưu huỳnh S8 thành các chuỗi polysulfide hoạt tính, đồng thời hỗ trợ quá trình tách proton trong giai đoạn tách carboxyl (decarboxylative) của axit phenylacetic. Thực nghiệm khẳng định việc sử dụng 1,0 đương lượng DABCO (56 mg trên 0,5 mmol tác chất) cho hiệu suất cao hơn hẳn 39% so với N-methylmorpholine.

Tại sao phản ứng lại ưu tiên lựa chọn nhóm thế dimethylamino ở vị trí meta trên vòng nitroarene? Nhóm dimethylamino (-NMe2) là nhóm cho điện tử rất mạnh thông qua hiệu ứng cộng hưởng, giúp làm giàu mật độ electron tại vị trí ortho lân cận. Điều này thúc đẩy quá trình đóng vòng ái điện tử của chất trung gian thioamide diễn ra êm dịu, đạt tỷ lệ chọn lọc đồng phân trên 85% mà không cần sự hiện diện của nhóm thế halogen.

Những kỹ thuật phân tích nào được sử dụng để kiểm soát chất lượng và xác định cấu trúc sản phẩm? Nghiên cứu sử dụng sắc ký khí GC-FID với nội chuẩn diphenyl ether để định lượng chính xác hiệu suất chuyển hóa, sắc ký khí khối phổ GC-MS đối chiếu thư viện NIST để kiểm tra khối lượng phân tử, và phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H-NMR, 13C-NMR trên máy Bruker AV500 để xác định độ tinh khiết sản phẩm đạt trên 98%.

Phương pháp này có khả năng mở rộng cho những nhóm tác chất nào khác ngoài axit phenylacetic? Hệ phản ứng thể hiện độ tương thích rộng rãi khi mở rộng thành công sang các hợp chất methyl dị vòng như 2-picoline, 4-picoline và các dẫn xuất xeton thơm như acetophenone. Hiệu suất tổng hợp các dẫn xuất 2-arylbenzothiazole mở rộng này đạt kết quả rất khả quan, dao động ổn định trong khoảng 65% đến 88% ở nhiệt độ 130 độ C.

Kết luận

• Xây dựng thành công quy trình một giai đoạn tổng hợp dẫn xuất 2-arylbenzothiazole-5-amine từ N,N-dimethyl-3-nitroaniline, lưu huỳnh nguyên tố và axit phenylacetic hoàn toàn không sử dụng xúc tác kim loại chuyển tiếp.
• Xác lập bộ thông số phản ứng tối ưu: nhiệt độ 130 độ C, 1,0 đương lượng bazơ DABCO, 2,0 đương lượng lưu huỳnh nguyên tố, tiến hành trong điều kiện không dung môi với hiệu suất cô lập sản phẩm đạt 84%.
• Chứng minh thành công cơ chế đóng vòng kích hoạt bởi nhóm cho điện tử mạnh tại vị trí meta của nitroarene, mở ra hướng tiếp cận hoàn toàn mới thay thế cho các tiền chất ortho-halo truyền thống.
• Mở rộng thành công phạm vi cơ chất trên hơn 15 dẫn xuất benzothiazole với hiệu suất chuyển hóa cao từ 65% đến 88%, khẳng định tính đa dụng của hệ phản ứng.
• Tinh chế và xác thực cấu trúc hóa học đạt độ tinh khiết 100% cho các sản phẩm thông qua hệ thống phổ NMR 500 MHz và GC-MS hiện đại.

Kế hoạch nghiên cứu tiếp theo trong 12 đến 24 tháng tới sẽ tập trung tối ưu hóa phản ứng trên hệ dòng chảy liên tục và mở rộng quy mô tổng hợp pilot 100 mmol. Quý độc giả, các nhà nghiên cứu và doanh nghiệp hóa dược quan tâm vui lòng liên hệ trực tiếp với nhóm nghiên cứu tại Trường Đại học Bách khoa - ĐHQG TP.HCM để cùng hợp tác phát triển và chuyển giao công nghệ tổng hợp xanh tiên tiến này.

Trích đoạn nội dung tài liệu

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1. Giới thiệu Benzothiazole thuộc nhóm hợp chất dị vòng quan trọng, là một nhóm đại diện của các dị vòng chứa lưu huỳnh [1]. Cấu trúc cơ bản của benzothiazole bao gồm vòng benzene gắn với vị trí 4,5 của vòng thiazole (hình 1. Thiazole được đặc trưng bởi cấu trúc vòng 5 cạnh bao gồm ba nguyên tử cacbon, một nguyên tử nitơ và một nguyên tử lưu huỳnh.

Các dẫn xuất benzothiazole đóng vai trò quan trọng trong hóa dược và cũng là thành phần cốt lõi trong nhiều loại vitamin tự nhiên và các hợp chất tổng hợp quan trọng. Thiazole (1), và benzothiazole (2) [2] Benzothiazole cơ bản (không có nhóm thế) là một chất lỏng không màu, hơi nhớt, nhiệt độ nóng chảy là 2 °C và nhiệt độ sôi trong khoảng 227-228 °C. Khối lượng riêng của benzothiazole là 1.24 g/mL và khối lượng phân tử là 135. Benzothiazole hiện nay được sử dụng nhiều trong công nghiệp và nghiên cứu [3].

Trong nghiên cứu, benzothiazole được sử dụng như một nguyên liệu ban đầu để tổng hợp các hợp chất có cấu trúc lớn hơn, thường có hoạt tính sinh học. Tính thơm giúp nó tương đối ổn định. Là một dị vòng, nó có các vị trí phản ứng cho phép thực hiện chức năng nhất định. Một số lượng lớn các chất điều trị được tổng hợp với sự có mặt của khung benzothiazole được thể hiện ở hình 1.

Một số loại thuốc trên thị trường có khung benzothiazole [4] 2 Benzothiazole là cấu trúc tiêu biểu đại diện cho một nhóm phân tử có khả năng liên kết với nhiều thụ thể với ái lực cao. Việc khai thác các phân tử này cho phép các nhà nghiên cứu hóa dược nhanh chóng khám phá các hợp chất có hoạt tính sinh học trên nhiều lĩnh vực điều trị trong một khoảng thời gian dài [5]. Do đó, trong những năm gần đây, hợp chất dị vòng benzothiazole và dẫn xuất của chúng đã thu hút được sự chú ý rộng rãi nhờ các hoạt tính sinh học của chúng mang lại. Các hợp chất này có ý nghĩa đặc biệt trong lĩnh vực hóa dược với những tiềm năng dược lý đáng chú ý [3].

Ứng dụng và hoạt tính sinh học Vào những năm 1950, một số dẫn xuất 2-aminobenzothiazole đã được nghiên cứu chuyên sâu, sử dụng chủ yếu làm thuốc giãn cơ. Tuy nhiên sau đó, các nhà sản xuất thuốc lại không còn quan tâm tích cực đến họ hợp chất này. Chỉ đến khi các nhà sinh học phát hiện một số tính chất dược lý của riluzole, các nghiên cứu về benzothiazole mới dần quay trở lại. Riluzole (6-trifluoromethoxy-2-benzothiazoleamine, PK- 26124, RP-25279, Rilutek) đã được phát hiện là can thiệp vào sự dẫn truyền thần kinh của glutamate trong các thí nghiệm sinh hóa, điện sinh lý và hành vi.

Sau đó, các dẫn xuất của benzothiazole đã được nghiên cứu rộng rãi và nhận thấy có khả năng phản ứng hóa học đa dạng và phổ hoạt tính sinh học rộng [3]. Benzothiazole với hai dị tố khi liên kết với các nguyên tố khác sẽ trở thành các loại thuốc có tác dụng rất khác nhau, ví dụ như Penicillin là một loại thuốc kháng sinh đã được thương mại hóa từ năm 1941. Vòng thiazole khi liên kết với các nhóm thế khác tạo ra nhiều hợp chất sử dụng trong thực phẩm chức năng, như vitamin B1 (thiamine) [6]. Khi vòng thiazole ngưng tụ với nhân benzene sẽ xuất hiện những tính chất hóa học rất khác biệt và có nhiều ứng dụng trong các lĩnh vực: hóa học polyme [7, 8], thuốc nhuộm [9, 10], làm chất xúc tiến quá trình lưu hóa cao su, chất chống oxy hóa, chất điều hòa sinh trưởng thực vật, chất chống viêm, chất ức chế enzym, thuốc thử hình ảnh, vật liệu huỳnh quang, hay thiết bị phát quang [11, 12, 13, 14], v.

Các dẫn xuất thế ở vị trí C2 của benzothiazole tạo thành một nhóm lớn các xenobiotic, được sản xuất trên toàn thế giới cho nhiều ứng dụng như được trình bày trong hình 1. 3 Chống co giật Thuốc nhuộm Thuốc diệt nấm Hình 1. Một số ứng dụng của benzothiazole có nhóm thế tại C2. Các nhóm thế tại C2 của benzothiazole đã nổi lên trong việc được sử dụng như một cấu trúc cốt lõi, ứng dụng đa dạng trong điều trị.

Các nghiên cứu về mối liên hệ giữa cấu trúc - hoạt tính cho thấy rằng sự thay đổi cấu trúc của nhóm thế ở vị trí C2 thường dẫn đến sự thay đổi hoạt tính sinh học của chúng. Trong số các dẫn xuất thế ở vị trí C2 của benzothiazole với các phân tử được thế bằng flo, hoạt tính sinh học tiềm năng của các hợp chất này tăng lên đáng kể[16]. Hầu hết các dẫn xuất benzothiazole được báo cáo về vai trò quan trọng trong lĩnh vực hóa dược cũng như hoạt tính sinh học đa dạng của chúng như chống ung thư [17, 18], kháng khuẩn [19, 20], chống lao [21, 22], chống tiểu đường [23], thuốc tẩy giun sán [24], chống khối u [25, 26] [26], kháng virus [27] [28], kháng oxy hóa [29], kháng viêm [30] [31],v. Chống ung thư Ngày nay, ung thư là một trong những mối đe dọa sức khỏe nghiêm trọng trên toàn thế giới, là nguyên nhân gây tử vong đứng thứ hai, sau các bệnh tim mạch [32] , và đặt ra những thách thức lớn đối với khoa học y tế.

Các nỗ lực nghiên cứu toàn cầu 4 trong lĩnh vực này đều tập trung vào việc phát triển các tác nhân chống ung thư mạnh mới và phát hiện các mục tiêu sinh học mới. Trong nỗ lực phát triển các loại thuốc phù hợp với khả năng như vậy, các nhà khoa học đã tập trung vào nhiều khía cạnh khác nhau của sinh học ung thư. Đặc biệt, các dẫn xuất benzothiazole thu hút sự chú ý đáng kể đối với nghiên cứu chống ung thư và một số nỗ lực đã được thực hiện để điều chỉnh nhân benzothiazole nhằm cải thiện các hoạt động chống khối u của chúng. Những thay đổi trên nhân benzothiazole đã dẫn đến một số lượng lớn các hợp chất có hoạt tính dược lý đa dạng.

Một công trình của Tiến sĩ Malcolm Stevens thuộc Nhóm Nghiên cứu Ung thư Vương quốc Anh tại Đại học Nottingham cho thấy tiềm năng của benzothiazole (NSC 674495) và các hợp chất liên quan như chất chống ung thư. Phortress (NSC 710305) là hợp chất chính từ công trình này (hình 1. Tác nhân này đã chứng minh hoạt tính chống lại các khối u vú, bất kể tình trạng thụ thể estrogen và chống lại các tế bào ung thư buồng trứng, thận, phổi và ruột kết [3]. Hợp chất phortress (NSC 710305) Các dẫn xuất mới của benzothiazole-2-thiol (6) được tổng hợp bởi Wang và cộng sự vào năm 2011, và các hoạt động chống tăng sinh của chúng trên dòng tế bào HepG2 và MCF-7 đã được nghiên cứu [33].

Năm 2006, Jin và cộng sự đã tổng hợp 𝛾-aminophosphonat (7) chứa benzothiazole và gốc flo bằng cách bổ sung Mannich- type trong môi trường lỏng ion với hiệu suất cao và thời gian phản ứng ngắn. Các hợp chất mới tổng hợp được đánh giá về hoạt tính chống ung thư của chúng đối với dòng tế bào PC3, A431, A375 và Bcap37 trong ống nghiệm bằng phương pháp MTT [34]. Nhóm nghiên cứu của Havrylyuk đã thực hiện sàng lọc chống khối u của một số 4-thiazoleidinones mới với nhóm chức của benzothiazole (8) [35]. Hoạt tính chống ung thư in vitro của các hợp chất tổng hợp đã được kiểm tra bởi Viện Ung thư Quốc gia, và hai trong số chúng đã thể hiện hoạt tính chống ung thư trên các dòng tế bào 5 ung thư bạch cầu, ung thư hắc tố, phổi, ruột kết, thần kinh trung ương, buồng trứng, thận, tuyến tiền liệt và ung thư vú.

Một nhóm 2-phenylbenzothiazole mới (9) đã được tổng hợp bởi Mortimer cùng cộng sự trên cơ sở khám phá các đặc tính chống khối u in vitro mạnh mẽ và có chọn lọc của 2- (3,4-dimethoxyphenyl) -5- fluorobenzothiazole [36]. Hoạt tính chống ung thư của các dẫn xuất benzothiazole 1. Kháng khuẩn Vi khuẩn là tác nhân gây ra các loại bệnh khác nhau như viêm phổi, bệnh giun sán, thương hàn, sốt rét, ho thông thường, cảm lạnh, các bệnh nhiễm trùng khác nhau, và gây ra một số bệnh nặng như lao, cúm, v. Trong những năm gần đây, nhiều nghiên cứu được báo cáo rằng, khung benzothiazole thể hiện các hoạt tính kháng khuẩn và kháng nấm thú vị, và.

Năm 2012, Haydon và cộng sự đã báo cáo trong một nghiên cứu, nhóm thế pyridine của benzothiazole làm chất kháng khuẩn [38]. Các hợp chất này được tổng hợp theo một quy trình tổng hợp nhiều bước và được đánh giá về hoạt tính kháng khuẩn đối với một số chủng vi khuẩn. Từ loạt nghiên cứu, hợp chất (10) cho thấy hoạt tính kháng khuẩn tốt với giá trị MIC < 0,25 µg/mL chống lại một số chủng vi khuẩn như Chlamydophila pneumonia, Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus, v. 6 Tương tự, nhóm nghiên cứu của Luniss đã phát triển nhóm thế pyrimidine của benzothiazole [39].

Tất cả các hợp chất tổng hợp đã được sàng lọc về hoạt tính kháng khuẩn của chúng và hợp chất (11) thể hiện MIC ≤ 1 µg/mL. Ngoài vấn đề này, Lavoie cùng cộng sự đã phát hiện ra các hợp chất benzothiazole liên kết với benzamide khác nhau được kết nối thông qua liên kết ete [40]. Tất cả các hợp chất được công bố đã được sàng lọc về hoạt tính kháng khuẩn của chúng và hợp chất (12) được phát hiện là có hiệu quả nhất với IC50 < 0,125 µM. Tương tự, nhóm nghiên cứu của Ding đã báo cáo các dẫn xuất pyridothiazole và benzothiazole aryl ether là chất kháng khuẩn.

Các dẫn xuất benzothiazole có khả năng kháng khuẩn. Chống viêm Viêm là một phản ứng sinh lý của cơ thể để thoát khỏi tác động có hại của mầm bệnh, tế bào bị tổn thương hoặc chất kích thích và thường kèm theo đau, sưng, đỏ, v. Tuy nhiên, tình trạng viêm mãn tính có thể dẫn đến một số bệnh như viêm khớp, xơ vữa động mạch và thậm chí là ung thư [42]. Benzothiazole pharmophore được biết là có hoạt tính chống viêm.

Về vấn đề này, Bellenie và cộng sự đã phát hiện ra piperidinyl benzothiazole dựa trên các dẫn xuất sulfonamide như là chất ức chế prostaglandin E synthase-1có thể dùng để điều chỉnh tình trạng viêm [32]. Tất cả các hợp chất được báo cáo đã được sàng lọc về hoạt tính ức chế của chúng đối với 7 prostaglandin E synthase-1 microsome và các hợp chất này bao gồm 14 hiển thị giá trị pIC50 ≥ 5. Tương tự, nhóm nghiên cứu của Alder đã báo cáo trong phát minh của họ các dẫn xuất nhóm thế aminopyridine của 2-aminobenzothiazole có công thức chung 15 là hữu ích trong điều trị các bệnh dị ứng hoặc viêm [43]. Các hợp chất đã được kiểm tra khả năng ức chế Itk của chúng bằng cách sử dụng xét nghiệm HTRF và được tìm thấy giá trị pKi ≥5 trung bình.

Các dẫn xuất benzothiazole chống viêm 1.