Luận văn thạc sĩ tổng hợp 5 formyl 2 4 dimethyl 1h pyrrole 3 carboxylic acid làm các tác nhân điều chế thuốc sunitinib chống ung thư

Luận văn thạc sĩ trình bày tổng hợp 5 formyl 2 4 dimethyl 1h pyrrole 3 carboxylic acid làm tác nhân điều chế thuốc sunitinib chống ung thư.

• Tác giả: Lương Thị Mỹ Hạnh
• Người hướng dẫn: TS. Trần Thị Thanh Vân
• Trường học: Đại học Quốc gia Hà Nội
• Chuyên ngành: Hóa hữu cơ
• Đề tài: Tổng Hợp 5-Formyl-2,4-Dimethyl-1H-Pyrrole-3-Carboxylic Acid Để Chế Tạo Thuốc Sunitinib Chống Ung Thư
• Loại tài liệu: luận văn thạc sĩ
• Năm xuất bản: 2016
• Địa điểm: Hà Nội

Tóm tắt

I. Tổng Quan Về 5 Formyl 2 4 Dimethyl 1H Pyrrole 3 Carboxylic Acid

Bài viết này tập trung vào 5-Formyl-2,4-Dimethyl-1H-Pyrrole-3-Carboxylic Acid, một chất trung gian quan trọng trong tổng hợp Sunitinib, một loại thuốc chống ung thư hiệu quả. Bài viết sẽ khám phá các phương pháp tổng hợp, ứng dụng, và vai trò của hợp chất này trong quy trình sản xuất dược phẩm. Sự phát triển của các phương pháp tổng hợp hiệu quả cho 5-Formyl-2,4-Dimethyl-1H-Pyrrole-3-Carboxylic Acid đóng vai trò then chốt trong việc giảm chi phí và tăng khả năng tiếp cận Sunitinib cho bệnh nhân ung thư trên toàn thế giới. "Mục tiêu của luận văn chính là tìm ra phương pháp điều chế hợp chất trung gian để tổng hợp Suntinib dễ dàng, nhanh chóng và kinh tế, có thể áp dụng trong tổng hợp Sunitinib với lượng lớn hơn."

1.1. Giới Thiệu Chung Về Pyrrole Carboxylic Acid

Pyrrole Carboxylic Acid là một dẫn xuất của pyrrole, một hợp chất dị vòng năm cạnh chứa nitơ. Tính chất hóa học của pyrrole cho phép nó tham gia vào nhiều phản ứng tổng hợp hữu cơ, mở ra nhiều cơ hội để tạo ra các dược chất tiềm năng. Nhóm Carboxylic Acid làm tăng tính phân cực và khả năng tương tác với các phân tử sinh học. 5-Formyl-2,4-Dimethyl-1H-Pyrrole-3-Carboxylic Acid là một ví dụ cụ thể, với các nhóm thế được xác định rõ ràng, tạo điều kiện cho các phản ứng chọn lọc trong quá trình tổng hợp dược phẩm.

1.2. Vai Trò Của 5 Formyl Trong Tổng Hợp Sunitinib

Nhóm formyl (-CHO) trên vòng pyrrole đóng vai trò quan trọng trong việc tạo liên kết với các thành phần khác của phân tử Sunitinib. Phản ứng tổng hợp thường bao gồm việc sử dụng nhóm formyl để tạo liên kết imine hoặc amide, kết nối vòng pyrrole với các phần còn lại của cấu trúc Sunitinib. Việc kiểm soát vị trí và điều kiện của phản ứng formyl hóa là rất quan trọng để đảm bảo hiệu suất và độ tinh khiết của sản phẩm cuối cùng.

II. Thách Thức Trong Tổng Hợp 5 Formyl 2 4 Dimethyl 1H Pyrrole

Việc tổng hợp 5-Formyl-2,4-Dimethyl-1H-Pyrrole-3-Carboxylic Acid không hề đơn giản. Các nhà nghiên cứu phải đối mặt với nhiều thách thức, bao gồm kiểm soát vị trí formyl hóa, tránh các phản ứng phụ, và tối ưu hóa hiệu suất của phản ứng tổng hợp. Quá trình này đòi hỏi sự hiểu biết sâu sắc về hóa học pyrrole và các kỹ thuật tổng hợp hữu cơ tiên tiến. Bên cạnh đó, việc đảm bảo độ tinh khiết của sản phẩm cũng là một yếu tố quan trọng, vì bất kỳ tạp chất nào cũng có thể ảnh hưởng đến hiệu quả và độc tính của Sunitinib. "Suni tinib (SU - 11248) Sunitinib đƣợc g ọ i tên theo hóa h ọ c là N - [2 - (diethylamino) ethyl] - 5 - [(Z) - ( 5 - fluoro - l, 2 - dihydro - 2 - oxo - 3H - ind ol - 3 - ylidine) methyl] - 2, 4 - d imethyl - 1H - pyrrole - 3 carboxamit, còn đƣợc g ọ i là Sutent hay SU - 11248"

2.1. Kiểm Soát Vị Trí Formyl Hóa Trên Vòng Pyrrole

Vòng pyrrole có nhiều vị trí có thể bị formyl hóa, nhưng chỉ có vị trí số 5 là mong muốn trong quá trình tổng hợp Sunitinib. Việc sử dụng các nhóm bảo vệ và các điều kiện phản ứng chọn lọc là cần thiết để đảm bảo rằng phản ứng formyl hóa xảy ra ở vị trí chính xác. Các phương pháp phân tích hóa học như NMR và sắc ký lỏng khối phổ (LC-MS) được sử dụng để xác định vị trí formyl hóa và đánh giá độ tinh khiết của sản phẩm.

2.2. Ngăn Chặn Các Phản Ứng Phụ Không Mong Muốn

Trong quá trình tổng hợp, các phản ứng phụ có thể xảy ra, làm giảm hiệu suất và độ tinh khiết của sản phẩm. Các phản ứng phụ phổ biến bao gồm dimer hóa, trùng hợp, và các phản ứng thế không mong muốn. Việc sử dụng các xúc tác chọn lọc, kiểm soát nhiệt độ và thời gian phản ứng, và sử dụng các chất ức chế phản ứng phụ có thể giúp giảm thiểu các vấn đề này.

2.3. Đảm Bảo Độ Tinh Khiết Của Sản Phẩm Trung Gian

Độ tinh khiết của 5-Formyl-2,4-Dimethyl-1H-Pyrrole-3-Carboxylic Acid là rất quan trọng, vì bất kỳ tạp chất nào cũng có thể ảnh hưởng đến chất lượng của Sunitinib. Các phương pháp làm sạch như kết tinh lại, sắc ký cột, và chưng cất được sử dụng để loại bỏ các tạp chất và đảm bảo độ tinh khiết cao của sản phẩm trung gian.

III. Phương Pháp Knorr Tổng Hợp Pyrrole Carboxylic Acid Hiệu Quả

Phản ứng đóng vòng Knorr là một trong những phương pháp phổ biến và hiệu quả để tổng hợp pyrrole. Phương pháp này liên quan đến sự ngưng tụ của một α-amino ketone hoặc este với một hợp chất carbonyl chứa một nhóm methylene hoạt hóa. Phản ứng Knorr đặc biệt hữu ích cho việc tạo ra các dẫn xuất pyrrole có các nhóm thế khác nhau, cho phép điều chỉnh cấu trúc của phân tử theo nhu cầu tổng hợp dược phẩm. "Phản ứng này đƣợc báo cáo đầu tiên bởi Knorr vào năm 1884 . Phản ứng là sự tổng hợp của các dẫn xuất pyrrole bằng sự trùng ngƣng của α - amino ketones với các hợp chất cacbonyl chứa nhóm α - methylene đƣợc hoạt hóa."

3.1. Ưu Điểm Của Phản Ứng Knorr Trong Hóa Dược

Phản ứng Knorr có nhiều ưu điểm khiến nó trở thành một lựa chọn hấp dẫn trong hóa dược. Phản ứng có thể được thực hiện trong điều kiện tương đối nhẹ nhàng, với hiệu suất cao và khả năng tạo ra các dẫn xuất pyrrole phức tạp. Bên cạnh đó, các chất phản ứng thường dễ kiếm và có giá thành hợp lý, làm cho phản ứng Knorr trở thành một phương pháp kinh tế để tổng hợp dược phẩm.

3.2. Cải Tiến Phản Ứng Knorr Để Tăng Hiệu Suất

Mặc dù phản ứng Knorr đã được sử dụng rộng rãi, các nhà nghiên cứu vẫn tiếp tục tìm kiếm các cách để cải thiện hiệu suất và độ chọn lọc của phản ứng. Các cải tiến bao gồm sử dụng các xúc tác mới, tối ưu hóa điều kiện phản ứng, và phát triển các biến thể của phản ứng Knorr có thể được sử dụng để tổng hợp các pyrrole phức tạp hơn.

IV. Formyl Hóa Chọn Lọc Bí Quyết Tạo 5 Formyl Pyrrole Acid

Sau khi vòng pyrrole đã được tổng hợp, bước tiếp theo là formyl hóa chọn lọc ở vị trí số 5. Phản ứng formyl hóa là quá trình thêm một nhóm formyl (-CHO) vào phân tử. Việc thực hiện formyl hóa chọn lọc đòi hỏi sự kiểm soát cẩn thận các điều kiện phản ứng để đảm bảo rằng nhóm formyl được thêm vào vị trí mong muốn. Phản ứng Vilsmeier-Haack thường được sử dụng. "Các ph ả n ứ ng formyl hóa. 19 CHƢƠNG 2: Đ Ố I TƢ Ợ NG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN C Ứ U . Các phƣơng pháp t ổ ng h ợ p Sunitinib có s ử d ụ ng ch ấ t trung gian là 5 - formyl - 2,4 - dimethyl - 1H - pyrrole - 3 - carboxylic acid"

4.1. Phản Ứng Vilsmeier Haack Trong Formyl Hóa Pyrrole

Phản ứng Vilsmeier-Haack là một phương pháp phổ biến để formyl hóa các hợp chất thơm và dị vòng. Phản ứng sử dụng một phức hợp của dimethylformamide (DMF) và một halogen hóa, chẳng hạn như phosphoryl chloride (POCl3), để tạo ra một tác nhân formyl hóa mạnh. Phản ứng Vilsmeier-Haack thường được sử dụng để formyl hóa pyrrole ở vị trí số 5, tạo ra 5-Formyl-2,4-Dimethyl-1H-Pyrrole-3-Carboxylic Acid với hiệu suất tốt.

4.2. Các Phương Pháp Formyl Hóa Thay Thế

Ngoài phản ứng Vilsmeier-Haack, còn có các phương pháp formyl hóa thay thế có thể được sử dụng để tạo ra 5-Formyl-2,4-Dimethyl-1H-Pyrrole-3-Carboxylic Acid. Các phương pháp này bao gồm sử dụng các tác nhân formyl hóa khác nhau, chẳng hạn như Gattermann-Koch reaction hoặc Reimer-Tiemann reaction. Việc lựa chọn phương pháp formyl hóa phụ thuộc vào các yếu tố như độ chọn lọc, hiệu suất, và chi phí.

V. Nghiên Cứu Thực Tiễn Tổng Hợp Sunitinib Từ Pyrrole Carboxylic

Nghiên cứu thực tiễn đã chứng minh rằng 5-Formyl-2,4-Dimethyl-1H-Pyrrole-3-Carboxylic Acid là một chất trung gian hiệu quả trong việc tổng hợp Sunitinib. Các nhà nghiên cứu đã phát triển nhiều quy trình tổng hợp khác nhau sử dụng pyrrole carboxylic acid làm nguyên liệu đầu vào. Các quy trình này đã dẫn đến việc sản xuất Sunitinib với hiệu suất cao và độ tinh khiết tốt, cho phép cung cấp thuốc chống ung thư này cho bệnh nhân trên toàn thế giới. Việc tiếp tục nghiên cứu và cải tiến các quy trình tổng hợp sẽ giúp giảm chi phí và tăng khả năng tiếp cận Sunitinib. "Trong s ố đó thì Sunitinib đƣợc bi ế t đ ế n là m ộ t lo ạ i dƣ ợ c ph ẩ m r ấ t t ố t trong quá trình đi ề u tr ị ung thƣ th ậ n do nó có kh ả năng k ế t h ợ p v ớ i các thu ố c khác đ ể đi ề u tr ị căn b ệ nh này"

5.1. Các Quy Trình Tổng Hợp Sunitinib Hiện Tại

Hiện tại, có nhiều quy trình tổng hợp Sunitinib khác nhau được sử dụng trong công nghiệp dược phẩm. Các quy trình này khác nhau về hiệu suất, độ tinh khiết, và chi phí. Việc lựa chọn quy trình tổng hợp phụ thuộc vào các yếu tố như yêu cầu về sản lượng, độ tinh khiết mong muốn, và ngân sách.

5.2. Đánh Giá Hiệu Quả Và Độ Tinh Khiết Của Sunitinib

Hiệu quả và độ tinh khiết của Sunitinib là rất quan trọng để đảm bảo rằng thuốc có thể được sử dụng một cách an toàn và hiệu quả trong điều trị ung thư. Các phương pháp phân tích hóa học như HPLC và sắc ký lỏng khối phổ (LC-MS) được sử dụng để đánh giá hiệu quả và độ tinh khiết của Sunitinib.

5.3. Tiềm Năng Phát Triển Các Phương Pháp Mới

Việc tiếp tục nghiên cứu và phát triển các phương pháp tổng hợp mới cho Sunitinib có tiềm năng giảm chi phí và tăng khả năng tiếp cận thuốc cho bệnh nhân ung thư. Các phương pháp mới có thể tập trung vào việc sử dụng các quy trình xanh hơn, giảm số lượng các bước phản ứng, và tăng hiệu suất tổng hợp.

VI. Kết Luận Tương Lai Của 5 Formyl Pyrrole Trong Hóa Dược

5-Formyl-2,4-Dimethyl-1H-Pyrrole-3-Carboxylic Acid tiếp tục đóng vai trò quan trọng trong hóa dược, đặc biệt là trong việc tổng hợp Sunitinib chống ung thư. Nghiên cứu và phát triển các phương pháp tổng hợp hiệu quả hơn cho hợp chất này có tiềm năng giảm chi phí và tăng khả năng tiếp cận thuốc cho bệnh nhân ung thư trên toàn thế giới. Sự hiểu biết sâu sắc về hóa học pyrrole và các kỹ thuật tổng hợp hữu cơ tiên tiến sẽ tiếp tục thúc đẩy sự phát triển của các dược phẩm mới và cải tiến. Đồng thời với việc tổng hợp các phương pháp điều trị ung thư cũng sẽ càng ngày càng hiệu quả và chi phí thấp hơn.

6.1. Triển Vọng Phát Triển Thuốc Chống Ung Thư Mới

Nghiên cứu về pyrrole và các dẫn xuất của nó có thể dẫn đến việc phát triển các thuốc chống ung thư mới với cơ chế tác dụng khác nhau. Các nhà nghiên cứu đang khám phá các ứng dụng tiềm năng của pyrrole trong việc phát triển các chất ức chế enzyme, các chất gây độc tế bào, và các tác nhân miễn dịch.

6.2. Tối Ưu Hóa Dược Động Học Của Dẫn Xuất Pyrrole

Việc tối ưu hóa dược động học của các dẫn xuất pyrrole là rất quan trọng để đảm bảo rằng thuốc có thể được hấp thụ, phân phối, chuyển hóa, và thải trừ một cách hiệu quả trong cơ thể. Các nhà nghiên cứu đang sử dụng các phương pháp thiết kế thuốc dựa trên cấu trúc và mô phỏng phân tử để tối ưu hóa dược động học của các dẫn xuất pyrrole.

Trích đoạn nội dung tài liệu

MỞ ĐẦU Với số lƣợng bệnh nhân đƣợc phát hiện là mắc bệnh ung thƣ và số ca tử vong do ung thƣ tăng đột biến trong một vài năm trở lại đây thì ung thƣ đã đƣợc xem là căn bệnh của xã hội thời hiện đại. Rosalie David – trƣờng đại học Mancheste – Anh và TS. Michael Zimmermann – trƣờng đại học Villanova trong nghiên cứu của mình đã khẳng định: cuộc sống xã hội thời hiện đại đã góp phần đẩy mạnh sự hình thành của nhiều yếu tố gây bệnh ung thƣ. Các loại hoá chất độc hại từ các sản phẩm gia dụng, tia cực tím, khói bụi công nghiệp, môi trƣờng sống bị ô nhiễm, thói quen sinh hoạt thiếu khoa học, bia rƣợu, thuốc lá… đã đẩy nhanh số ca mắc bệnh ung thƣ trên khắp thế giới [1] WHO dự kiến trong vòng 20 năm nữa những ca ung thƣ trên toàn thế giới sẽ tăng lên 57%.

Nghiên cứu thực hiện ở 184 nƣớc với 28 loại ung thƣ, cho thấy năm 2012 đã có hơn 14 triệu ca ung thƣ mới. Con số này trong nghiên cứu năm 2008 là 12,7 triệu ca. Nghiên cứu ƣớc tính có khoảng 32,6 triệu ngƣời trên toàn thế giới ở độ tuổi ngoài 15, đang sống đã từng đƣợc chẩn đoán bị ung thƣ trong vòng 5 năm trƣớc. Hơn một nửa số ca ung thƣ và số ca tử vong do ung thƣ đến từ các khu vực kém phát triển và các con số này sẽ tiếp tục tăng cho đến năm 2025 [3].

Các nhà nghiên cứu dự đoán đến năm 2025, các ca ung thƣ trên toàn thế giới sẽ tăng lên 19,3 triệu ca do nguyên nhân tăng dân số và số ngƣời già trên toàn thế giới. Trên thế giới, có rất nhiều loại thuốc đƣợc tổng hợp để ngăn chặn sự tăng trƣởng của tế bào ung thƣ. Trong đó, dòng tinib đã đƣợc xem là một dòng thuốc điều trị ung thƣ khá hiệu quả do đặc tính ức chế đƣợc protein kinase trong cơ thể 7 (LUAN.thu TIEU LUAN MOI download : [e-mail] bệnh nhân. Đặc biệt, phải kể đến các thuốc tiêu biểu của dòng này, nhƣ: Imatinib, Sunitinib, Selumetinib, Sorafetinib, Gefitinib.

Đối với việc tổng hợp ra các loại dƣợc phẩm chống ung thƣ thận, thì các phòng tổng hợp hóa dƣợc trên thế giới đã tìm ra rất nhiều dƣợc phẩm có hoạt tính trong điều trị căn bệnh này. Trong số đó thì Sunitinib đƣợc biết đến là một loại dƣợc phẩm rất tốt trong quá trình điều trị ung thƣ thận do nó có khả năng kết hợp với các thuốc khác để điều trị căn bệnh này. Do các phạm vi ứng dụng của Sunitinib trong điều trị ung thƣ là rất phổ biến nên trong luận văn này, tôi đã chọn nghiên cứu tổng hợp 5-formyl-2,4-dimethyl-1H- pyrrole-3-carboxylic acid để làm tác nhân điều chế thuốc sunitinib chống ung thƣ làm đề tài nghiên cứu của mình. Mục tiêu của luận văn chính là tìm ra phƣơng pháp điều chế hợp chất trung gian để tổng hợp Suntinib dễ dàng, nhanh chóng và kinh tế, có thể áp dụng trong tổng hợp Sunitinib với lƣợng lớn hơn.thu TIEU LUAN MOI download : [e-mail] CHƢƠNG I: TỔNG QUAN 1.

Tổng quan về Sunitinib Sunitinib (SU-11248) Sunitinib đƣợc gọi tên theo hóa học là N - [2 - (diethylamino) ethyl] - 5 - [(Z) - ( 5- fluoro - l, 2 - dihydro - 2 - oxo - 3H - indol - 3 - ylidine) methyl] - 2,4 - dimethyl - 1H - pyrrole - 3 carboxamit, còn đƣợc gọi là Sutent hay SU-11248. Tác dụng Sunitinib đƣợc dùng để điều trị ung thƣ biểu mô tế bào thận di căn (MRCC- metastatic renal cell carcinoma) ở những bệnh nhân chƣa đƣợc dùng thuốc [28]. Ngoài ra, Sunitinib cũng đƣợc dùng trong các trƣờng hợp điều trị ung thƣ biểu mô tế bào thận di căn (MRCC) sau khi thất bại về điều trị dựa vào cytokine [28]. Sunitinib còn đƣợc chỉ định điều trị các khối u ác tính mô đệm đƣờng tiêu hóa (GIST - gastrointestinal stromal tumor) sau khi đã thất bại khi điều trị bằng Imatinib mesylate do bị đề kháng hoặc không dung nạp.

Hoạt tính sinh học Sunitinib (SU-11248, Sutent) có khả năng ức chế ít nhất tám loại receptor tyrosine protein – kinase, bao gồm yếu tố tăng trƣởng nội mô mạch máu 1-3 (VEGFR1-VEGFR3)[4,36], yếu tố tăng trƣởng tiểu cầu có nguồn gốc từ PDGFRα 9 (LUAN.thu TIEU LUAN MOI download : [e-mail] và PDGFRβ [4,16,24,33], receptor tế bào gốc (Kit ), Fit-3, và yếu tố kích thích receptor Colony-1 (CSF-1R), VEGFR1 và VEGFR2[4,36] đóng vai trò quan trọng trong quá trình hình thành mạch. PDGFRβ, đƣợc tìm thấy trong pericytes bao quanh tế bào nội mô mao mạch, đóng một vai trò quan trọng trong việc ổn định nội mô mạch máu[4,16,24,33]. Sunitinib ức chế sự hình thành mạch bằng cách làm giảm tín hiệu thông qua VEGFR1, VEGFR2[10], và PDGFRβ [24,33]. Dược lực học Sunitinib ức chế các thụ thể tyrosine kinase (RTKs) liên quan tới sự lớn lên của khối u, sự tạo mạch máu và sự phát triển của tế bào ung thƣ [36].

Sunitinib ức chế đƣợc các thụ thể yếu tố tăng trƣởng tiểu cầu (PDGFR _α_ và PDGFR _β_ ), ức chế các thụ thể tăng trƣởng nội mô mạch máu (VEGFR1, VEGFR2 và VEGFR3), ức chế thụ thể của tế bào (KIT), tyrosine kinase-3 giống Fms (FLT 3), thụ thể loại 1 của yếu tố kích thích cụm tế bào (CSF-1R) và thụ thể yếu tố dinh dƣỡng thần kinh dẫn xuất từ dòng tế bào sao (RET)[4,16,23,24,28,36]. Sự ức chế của Sunitinib tới hoạt tính của các RTKs đã đƣợc chứng minh bằng các thử nghiệm về tế bào và hóa sinh học, còn sự ức chế về chức năng của các RTKs thì cũng đã đƣợc chứng minh trong các thử nghiệm tăng sinh tế bào. Chất chuyển hóa chủ yếu của Sunitinib cũng có tiềm năng tƣơng tự so với chất mẹ Sunitinib trong các thử nghiệm về tế bào và hóa sinh học. Sunitinib ức chế sự Phosphoryl hóa của các thụ thể RTKs (PDGFR _β_, VEGFR2, KIT)[4,24,33] và đƣợc chứng minh có khả năng ức chế đƣợc sự lớn lên của khối u hoặc phá hủy khối u, nó cũng có khả năng ức chế đƣợc di căn trong một số mô hình thực nghiệm về ung thƣ.

Sunitinib cũng đã đƣợc chứng minh là có khả năng ức chế sự lớn lên của các tế bào ung thƣ làm rối loạn điều hòa đích RTKs (PDGFR, RET hoặc KIT) in vitro và đƣợc chứng minh in vivo là có khả năng ức chế sự tạo mạch khối u phụ thuộc PDGFR _β_ và VEGFR 2.thu TIEU LUAN MOI download : [e-mail] Độ an toàn và hiệu lực của Sunitinib đã đƣợc nghiên cứu trên bệnh nhân có khối u ác tính của mô đệm đƣờng tiêu hóa (GIST) mà đã kháng với imatinib (tức các bệnh nhân đã gặp bệnh tiến triển trong và sau khi dùng imatinib) hoặc không dung nạp với imatinib (tức những ngƣời gặp độc tính rõ ràng trong khi dùng imatinib trƣớc khi dùng thuốc khác), và ở bệnh nhân có ung thƣ biểu mô tế bào thận có di căn (MRCC) 1. Dược động học [6] Dƣợc động học của Sunitinib và của Sunitinib malate đƣợc đánh giá trên 135 ngƣời tình nguyện và 226 bệnh nhân có khối u rắn, nó tƣơng đƣơng trong mọi quần thể bệnh nhân có khối u rắn và ở những ngƣời tình nguyện khỏe mạnh.  Hấp thu: Các nồng độ tối đa trong huyết tƣơng (Cmax) thƣờng gặp trong vòng 6-12 giờ (Tmax) sau khi uống. Thức ăn không có ảnh hƣởng tới sinh khả dụng của Sunitinib.

 Phân bố: In vitro, Sunitinib gắn 95% và chất chuyển hóa có hoạt tính thì gắn 90% vào protein huyết tƣơng và không phụ thuộc vào nồng độ trong khoảng 100-4000 nanogam/mL. Thể tích phân bố (Vd/F) của Sunitinib lớn (2230 lít) chứng tỏ có phân bố vào các mô. Trong khoảng liều 25-100mg, thấy diện tích dƣới đƣờng biểu diễn nồng độ - thời gian (AUC) và Cmax tăng tỷ lệ thuận với liều dùng.  Chuyển hóa: Sunitinib chuyển hóa chủ yếu qua enzym Cytochrome P450, CYP3A4 để tạo nên chất chuyển hóa chủ yếu còn hoạt tính, sau đó chuyển hóa tiếp tục cũng qua CYP3A4.

Chất chuyển hóa có hoạt tính chủ yếu chiếm 23-37% tổng số sản phẩm chuyển hóa. Nghiên cứu in vivo cho thấy Sunitinib không gây cảm ứng và cũng không ức chế các enzym CYP chính, bao gồm CYP3A4. Giá trị Ki in vitro theo tính toán cho cả lớp CYP (các CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 AND 11 (LUAN.thu TIEU LUAN MOI download : [e-mail] CYP4A9/11) cho thấy Sunitinib và chất chuyển hóa chủ yếu còn hoạt tính không chắc có tƣơng tác thuốc - thuốc có ý nghĩa lâm sàng với các thuốc có thể đƣợc chuyển hóa qua xúc tác của các enzym CYP nêu trên.  Thải trừ Đào thải chủ yếu qua phân (61%); qua thận chỉ còn 16% của liều dùng cho chính Sunitinib và các chất chuyển hóa.

Sunitinib và chất chuyển hóa chính còn hoạt tính là những sản phẩm chính liên quan tới thuốc đƣợc xác định trong huyết tƣơng, nƣớc tiểu và phân, chiếm tƣơng ứng là 91,5%; 86,4% và 73,8% chất đánh dấu. Các chất chuyển hóa thứ yếu đƣợc xác định trong nƣớc tiểu và phân, nhƣng thƣờng không tìm thấy trong huyết tƣơng. Tổng độ thanh lọc theo đƣờng uống (Cl/F) là trong khoảng 34-62 lít/giờ với sự dao động giữa các bệnh nhân là 40%.  Dược động học trong huyết tương Sau khi cho ngƣời tình nguyện khỏe mạnh uống liều đơn, thấy thời gian bán thải của Sunitinib khoảng 40-60 giờ và của chất chuyển hóa chủ yếu có hoạt tính là 80-110 giờ.

Nếu tiếp tục liều hằng ngày, thì thấy Sunitinib tích lũy gấp 3-4 lần, còn chất chuyển hóa chủ yếu có hoạt tính thì tích lũy 7-10 lần. Các nồng độ trong trạng thái ổn định của Sunitinib và của chất chuyển hóa sẽ đạt đƣợc trong 10-14 ngày. Sang ngày 14, các nồng độ phối hợp trong huyết tƣơng của Sunitinib và của chất chuyển hóa có hoạt tính là 62,9-101 nanogam/mL, tức là những nồng độ đích dự đoán từ các dữ liệu tiền lâm sàng đủ để ức chế in vitro thụ thể phosphoryl hóa và đạt đƣợc sự ổn định/giảm sự lớn lên của khối u in vivo. Không có thay đổi có ý nghĩa về dƣợc động học của Sunitinib hoặc của chất chuyển hóa chủ yếu có hoạt tính khi dùng liên tiếp các liều hằng ngày hoặc với các chu kỳ nhắc lại trong các chế độ liều lƣợng thử nghiệm.

Các tương tác của thuốc trong cơ thể  Các thuốc có thể làm tăng nồng độ Sunitinib trong huyết tương: Phối hợp Sunitinib với chất ức chế mạnh CYP3A4, ketoconazole sẽ làm tăng 45% Cmax và tăng 51% các giá trị AUC0-&infini; của phức hợp [sunitinib + chất 12 (LUAN.thu TIEU LUAN MOI download : [e-mail] chuyển hóa chủ yếu có hoạt tính] sau khi dùng liều duy nhất Sunitinib cho ngƣời tình nguyện khỏe mạnh. Dùng Sunitinib cùng chất ức chế mạnh họ CYP3A4 (ví dụ ritonavir, itraconazole, erythromycin, clarithromycin, nƣớc bƣởi ép) có thể làm tăng các nồng độ của Sunitinib.