Chương 1. Thực trạng mang gen beta Thalasemia và đặc điểm một số chỉ số huyết học ở người mang gen bệnh 1. Khái quát về bệnh Thalassemia, beta Thalassemia 1. Thalassemia Thalassemia là nhóm bệnh máu di truyền bẩm sinh có đặc điểm chung là gây tan máu thường xuyên dẫn đến thiếu máu mạn tính.
Bệnh gặp cả ở nam và nữ. Trong máu có ba loại tế bào là hồng cầu, bạch cầu và tiểu cẩu. Mỗi tế bào máu đều có đời sống nhất định và thường xuyên được thay thế. Hồng cầu là tế bào màu đỏ, trong hồng cầu có chứa huyết sắc tố có chức năng vận chuyển oxy từ phổi đến các cơ quan trong cơ thể.
Trung bình mỗi ngày có khoảng gần 1% lượng hồng cầu già của cơ thể chết đi (gọi là tan máu sinh lý) và tương ứng có một lượng hồng cầu mới được sinh ra từ tủy xương. Thiếu máu là tình trạng giảm huyết sắc tố dưới mức bình thường, biểu hiện dễ nhận thấy là da xanh, niêm mạc nhợt. Thiếu máu do nhiều nguyên nhân như do dinh dưỡng, mất máu (xuất huyết, rong kinh. Tan máu là tình trạng hồng cầu vỡ quá nhanh, quá nhiều so với mức sinh lý bình thường.
Khi tan máu nhiều hoặc kéo dài, tuỷ xương không sản xuất kịp hồng cầu mới để bù đắp, cơ thể sẽ bị thiếu máu [29]. Beta Thalassemia Bệnh này do thiếu hụt sự tổng hợp chuỗi beta globin, gây thừa tương đối chuỗi alpha globin trong phân tử hemoglobin. Tùy theo chuỗi beta tổng hợp được ít hay không tổng hợp được mà phân ra β+ Thalassemia hay β0 Thalassemia. Biểu hiện lâm sàng và huyết học của beta Thalassemia rất khác nhau tùy thuộc thể bệnh di truyền đồng hợp tử hay dị hợp tử.
LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com 4 * Cơ sở di truyền của beta Thalassemia Những đột biến trong đoạn ADN (acid deoxyribonucleic) làm mất hoặc giảm chức năng tổng hợp chuỗi beta globulin của gen beta globulin gây nên hội chứng beta Thalassemia. Các đột biến ở gen beta thường là những đột biến điểm: mất một hoặc vài gốc bazơ, thêm một gốc bazơ vào một điểm nào đó hoặc thay thế một gốc bazơ này bằng một gốc khác. Các loại đột biến do mất hoặc thêm vài gốc bazơ gây nên lệch khung di truyền và làm mất hoàn toàn chức năng của gen beta gây β0 Thalassemia. Một số đột biến ở vị trí nối exon hoặc xung quanh vị trí này có thể gây nên sai lạc trong vị trí này và làm mất chức năng hoàn toàn gen beta globin.
Còn những đột biến không làm mất hoàn toàn chức năng của gen beta (như đột biến ở vùng Promotor) gây β+ Thalassemia. * Lâm sàng Bệnh beta Thalassemia biểu hiện lâm sàng được chia thành 3 thế chính: - Thể nặng (major): còn gọi là bệnh Cooley, là thể đồng hợp tử. Bệnh thường xuất hiện sớm trong những năm đầu của cuộc sống và tiến triển nặng dần lên. Bệnh nhân có thiếu máu, tan máu mạn tính mức độ nặng hemoglobin (Hb) giảm (Hb<60 g/1) với các triệu chứng thiếu máu, lách to, gan to, da bị nhiễm sắc tố, biến dạng xương, chậm phát triển thể chất.
- Thế nhẹ (minor): còn gọi là thể dị hợp tử. Là một thể bệnh tương đối nhẹ, nói chung không có biểu hiện lâm sàng, cơ thể phát triển bình thường không có biến dạng xương, thiếu máu thường nhẹ (Hb: 90-110 g/1). - Thể trung gian: Có thể là đồng hợp tử, dị hợp tử hay thể phối hợp. LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com 5 Kiểu gen: β0/β0, β+/β+, β+/β0, β0/βE, β+/βE, β0/β, β+/β, (δβ)0/β, (δβ)0/(δβ)0.
Thể này có thiếu máu vừa hoặc nhẹ (Hb: 70-80g/1), bệnh tiến triến chậm và nhẹ, thường kèm theo vàng da, gan, lách to. Bệnh nhân không có thay đổi về thể trạng, chỉ bị thiếu máu mức độ trung bình và đôi khi mới cần truyền máu hoặc không cần truyền [29]. * Chẩn đoán bệnh beta Thalassemia Cách phân loại của D. Weatherall, Franklin, Suthat Fucharoen và Winichagoon được sử dụng rộng rãi trên thế giới hiện nay.
Tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh như sau [70]: Beta Thalassemia thể nặng (maior): Thiếu máu tan máu mạn tính, xảy ra sớm, Hb thường dưới 60g/l, cần phải truyền máu nhiều lần. Lâm sàng có thiếu máu, vàng da, lách to, bilirubin gián tiếp tăng, có nhiều hồng cầu lưới và nguyên hồng cầu ở máu ngoại vi. Beta Thalassemia đồng hợp tử: HbF tăng cao từ 10-90%, thể tích trung bình hồng cầu (MCV) giảm, hồng cầu nhược sắc, hồng cầu có nhân, hồng cầu hình bia, hồng cầu biến dạng. Cả 2 bố mẹ đều mang gen beta Thalassemia.
Beta Thalassemia phối hợp với HbE hay thể dị hợp tử kép (beta Thalassemia/HbE): biểu hiện giống beta Thalassemia đồng hợp tử nhưng nhẹ hơn. Trên điện di thấy HbF tăng cao, kèm theo có nhiều HbE. Trong 2 bố mẹ thì một mang gen beta Thalassemia, một mang gen HbE. Beta Thalassemia thể nhẹ (minor): không có biểu hiện thiếu máu tan máu rõ trên lâm sàng, nồng độ Hb bình thường hoặc gần bình thường, phát hiện được khi nghiên cứu phả hệ hoặc nghiên cứu sàng lọc trên cộng đồng.
Beta Thalassemia dị hợp tử: HbA2 tăng trên 3,5%, có thể phối hợp HbF nhưng HbF không vượt quá 10% Hb toàn phần, MCV giảm, có ít nhất một trong hai bố mẹ mang gen beta Thalassemia. LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail. Thực trạng mang gen beta Thalasemia trên thế giới Bệnh Thalassemia được biết đến đầu tiên ở vùng Địa Trung Hải sau đó phổ biến ở hầu hết các quốc gia như: Bắc Phi, Trung Đông, Ấn Độ, Nam Trung Quốc và Đông Nam Á. Ngày nay, do sự di dân bệnh Thalassemia ngày càng gia tăng và trở lên phổ biến trên toàn thế giới.
Bệnh thực sự tạo ra gánh nặng bệnh tật ở tất cả các quốc gia, đặc biệt là ở những nước có nền kinh tế chậm hoặc đang phát triển. Trong nhóm bệnh Thalassemia, beta Thalassemia là bệnh phổ biến. Điều trị bệnh Thalassemia nói chung và beta thalassemia nói riêng đang là một bài toán phức tạp và là một thách thức cho ngành y khoa toàn cầu, đặc biệt là các thể nặng: 86,79% bệnh nhân Thalassemia bị chậm phát triển chiều cao và 90,57% chậm phát triển về cân nặng, bệnh thể nặng có thể khiến một đứa trẻ chết trước 3 tuổi nếu không được điều trị [21], [36], [57], [63]. Bệnh xảy ra khắp nơi trên thế giới, liên quan chặt chẽ với nguồn gốc dân tộc.
Bệnh phân bố khắp toàn cầu song có tính địa dư rõ rệt, từ Địa Trung Hải qua Trung Đông, một phần của Ấn Độ, Pakistan tới Đông Nam Á và Bắc Phi. Bệnh cũng xảy ra ở phía Nam Liên Xô cũ và Trung Quốc. Tần suất mắc beta Thalassemia ở Sardinia tới 38,0%, phía Bắc Italia là 20,0%. Nghiên cứu ở Pakistan cũng cho thấy rằng beta Thalassemia là rối loạn di truyền phổ biến nhất với tỷ lệ mang gen 5,0-8,0% [62], [64], [72].
Theo liên đoàn Thalassemia quốc tế, có tới 70 triệu người mang gen beta thalassemia trên thế giới chiếm tỷ lệ rất lớn, riêng khu vực Châu Á là 60 triệu người mang gen bệnh [29]. Theo tổ chức y tế thế giới (WHO) có 20,7% dân số thế giới mang gen thalassemia [36]. LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail. Ước tính tỷ lệ lưu hành mang gen bệnh Thalassemia trên thế giới [36] Khu vực Dân số (triệu người) Mang gen bệnh Thalassemia Châu Phi 586 41,2 Châu Mỹ 853 4,8 Trung Đông 573 19,0 Châu Âu 879 2,3 Đông Nam Á 1564 44,6 Tây Thái Bình Dương 1761 10,3 Thế giới 6217 20,7 Ở khu vực Đông Nam Á tỷ lệ mang gen beta thalassemia cũng phổ biến, dao động từ 1-10%.
Ở Bắc Thái Lan có tỷ lệ mang gen 5-8%, Lào 3-9%, Indonesia 6-10%, Myanmar 4,3%. Điều đáng lưu ý là nhóm dân tộc thiểu số ở nhiều nước có tỷ lệ mắc cao. Bệnh beta Thalassemia xuất hiện ở hầu hết các chủng tộc và tình trạng đồng hợp tử gặp cả ở những người của bộ tộc thuần chủng [32], [42], [72]. Thực trạng mang gen beta Thalasemia tại Việt Nam Beta Thalassemia là bệnh huyết sắc tố di truyền phổ biến ở Việt Nam [3], [22], [64].
Tỷ lệ người mắc bệnh phân bố trong cả nước, khác nhau tùy từng địa phương, từng nhóm dân tộc, đặc biệt là ở nhóm dân tộc ít người tỷ lệ mang gen bệnh chiếm tỷ lệ khá cao [2]. Dưới đây là bảng tóm tắt tỷ lệ mang gen bệnh beta Thalassemia trong nghiên cứu của một số tác giả trước đây: LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail. Tình hình mang gen bệnh beta Thalassemia tại Việt Nam Đối tượng Tỷ lệ Tác giả Dân tộc nghiên cứu mang gen Miền Bắc Kinh 401 1,49 Nguyễn Công Khanh và cs. [16] Tày 119 11,0 Mường 40 25,0 Bùi Văn Viên [34] Mường 266 20,6 Nùng, Vũ Thị Bích Vân [33] 307 10,7 Mông Hoàng Văn Ngọc [24] Tày 245 9,8 Nguyễn Kiều Giang và cs.
[5] Tày 300 12,0 Miền Trung Lê Xuân Chất [33] Kinh 35 2,55 Pako 228 8,33 Nguyễn Đắc Lai [20] Vân kiều 78 2,56 Nguyễn Văn Hòa và cs. [44] DTTS 298 0,67 Nguyễn Văn Hòa và cs. [45] 410 1,2 Sirivara Siridamrongvatana và cs. [68] 399 1,6 Êđê 588 0,3 Trần Thị Thúy Minh [22] M’mông 561 0,2 Phạm Thị Thùy Hoa và cs.
[13] 1663 3,7 Nguyễn Trí Nghĩa, Pakô, Vân 132 6,8 Trần Thị Minh Diễm [23] Kiều Miền Nam Kinh 4847 0,7 Sean O’Riordan và cs.439 0,52 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com 9 Qua kết quả tổng hợp trên dễ dàng nhận thấy tỷ lệ mang gen beta Thalassemia ở Việt Nam có sự dao động rất lớn, cao nhất là 25,0%. Trong đó, tập trung chủ yếu ở nhóm dân tộc thiểu số ở miền Bắc: Tày (12,0%), Mường (25,0%), Nùng (10,7%) [5], [16], [33]. Ở người mang gen bệnh phần lớn bình thường và không có biểu hiện triệu chứng lâm sàng. Đa số các đối tượng này không có hành vi xét nghiệm tự nguyện để sàng lọc.
Đây là trở ngại lớn cho công tác dự phòng bệnh trong phát hiện và kiểm soát người mang gen bệnh. Hậu quả là khi hai người mang gen bệnh kết hôn với nhau, con của họ sẽ có 25% không bị di truyền gen bệnh, 50% mang gen bệnh và 25% có biểu hiện lâm sàng của hội chứng tan máu bẩm sinh. Do đó, việc sàng lọc phát hiện người mang gen bệnh là việc hết sức quan trọng trong công tác dự phòng bệnh Thalassemia thể nặng trong cộng đồng. Đặc điểm một số chỉ số huyết học ở người mang gen beta Thalassemia Các nghiên cứu huyết học trong bệnh Thalassemia có vai trò quyết định chẩn đoán bệnh.
* Nghiên cứu về hồng cầu: - Lượng Hemoglobin (Hb) trong thể dị hợp tử đa số là bình thường hoặc gần bình thường (90-110g/1), còn thể đồng hợp tử và thể phối hợp đều giảm rõ rệt (Hb<60g/1) [70].