ĐẶT VẤN ĐỀ Sốt rét là bệnh truyền nhiễm nguy hiểm có thể bùng phát thành dịch, căn nguyên do kí sinh trùng (KST) Plasmodium. Trong số các loài Plasmodium gây bệnh ở ngƣời thì Plasmodium falciparum là loài nguy hiểm hơn cả, là nguyên nhân gây ra trên 90% trƣờng hợp tử vong do sốt rét trên thế giới. Mặc dù cho đến nay, Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) và các nƣớc đã có nhiều biện pháp để ứng phó, nhƣng sốt rét vẫn là một trong những nguyên nhân chính gây ra bệnh tật, tử vong và trở thành gánh nặng sức khỏe toàn cầu. Phụ nữ mang thai, trẻ em và những ngƣời bị suy giảm miễn dịch là đối tƣợng có tỷ lệ mắc bệnh và tử vong cao nhất.
Theo báo cáo Sốt rét Thế giới (WHO, 2020) ƣớc tính vào năm 2019 có khoảng 229 triệu trƣờng hợp mắc sốt rét trên toàn cầu, gây ra 409 nghìn ca tử vong, bao gồm nhiều trẻ em dƣới 5 tuổi, lƣu hành ở 87 quốc gia và ảnh hƣởng đến khoảng 40% dân số thế giới [84]. Tại Việt Nam, Chƣơng trình Phòng chống sốt rét Quốc gia đƣợc triển khai từ khá sớm, đã đạt đƣợc nhiều thành tựu đáng kể, làm giảm tỷ lệ mắc và tử vong do sốt rét. Theo báo cáo kết quả phòng chống và loại trừ sốt rét giai đoạn 2016-2020: Đến năm 2020, số ngƣời nhiễm kí sinh trùng sốt rét giảm 65,8% so với năm 2016; Số kí sinh trùng sốt rét trung bình/năm giai đoạn 2016 - 2020 giảm 75% so với giai đoạn 2011-2015; Số tử vong do mắc sốt rét trong 5 năm là 11 trƣờng hợp, đặc biệt năm 2019 không có bệnh nhân sốt rét tử vong;… [5]. Tuy nhiên, bệnh vẫn còn diễn biến rất phức tạp, với sự di biến động dân cƣ lớn, mạng lƣới y tế chƣa ổn định, hạn chế về nguồn lực và sự gia tăng tình trạng kháng thuốc [28].
Thách thức lớn nhất trong việc kiểm soát sốt rét là tình trạng kháng thuốc ngày càng lan rộng ở nhiều quốc gia và vùng lãnh thổ, đặc biệt tại các quốc gia trong khu vực Tiểu vùng Sông Mê-kông (GMS), trong đó có Việt Nam. Nhiều thuốc sốt rét đã phải đƣa ra khỏi danh sách thuốc thiết yếu do bị KST kháng nhƣ sulfadoxin – pyrimethamin, dẫn xuất artemisinin không còn đƣợc dùng đơn thuần bằng đƣờng uống. Trong số các loài KST kháng sốt rét, P. falciparum là loại KST sốt rét kháng thuốc có tần suất cao nhất và đa kháng, là nguyên nhân đe dọa đến chiến lƣợc phòng và chống sốt rét tại Việt Nam và thế giới.
Đáng lo ngại, P. 1 falciparum đã ghi nhận kháng chloroquin và hầu hết các thuốc sốt rét hiện có, đặc biệt nghiêm trọng là kháng artemisinin (ART) và các dẫn xuất – nhóm thuốc có hiệu lực điều trị KST sốt rét nhanh và hiệu quả trong những thập kỷ trƣớc [56]. Do vậy, vấn đề cấp bách đã đƣợc WHO khuyến cáo là sử dụng phối hợp thuốc trong điều trị hoặc tăng cƣờng nghiên cứu phát triển thuốc mới có khả năng chống kháng thuốc [21],[28]. Hiện nay hƣớng nghiên cứu tổng hợp dẫn xuất ART đã cho thấy những dấu hiệu khá tích cực.
Đi từ dihydroartemisinin (DHA) và sản phẩm trung gian 10β- allyldeoxoartemisinin, các nhà khoa học của Viện Hóa học các Hợp chất thiên nhiên đã tổng hợp và tinh chế thành công 5 dẫn xuất của artemisinin. Trong đó hợp chất 10β-[(2'β-hydroxy-3'-imidazol) propyl] deoxoartemisinin (hợp chất 32) là chất có tiềm năng hơn cả, đã đƣợc chứng minh hiệu lực in vitro tƣơng đƣơng ART [22], có hiệu quả điều trị cao trên chuột nhắt trắng nhiễm Plasmodium berghei chủng kháng chloroquin [23] và không có độc tính cấp đƣờng uống [22],[23]. Vì vậy, để cung cấp thêm những bằng chứng khoa học về tính an toàn, hiệu quả và có những cơ sở đánh giá tiền lâm sàng nhằm phát triển thuốc mới từ hợp chất (32) trong điều trị sốt rét, đề tài: “Nghiên cứu tác dụng chống sốt rét và độc tính của hợp chất 10β - [(2'β- hydroxy-3'-imidazol) propyl] deoxoartemisinin” đƣợc tiến hành với các mục tiêu chính sau đây: 1. Đánh giá tác dụng chống sốt rét in vivo của hợp chất 10β - [(2'β- hydroxy- 3'-imidazol) propyl] deoxoartemisinin.
Đánh giá độc tính bán trƣờng diễn của hợp chất 10β - [(2'β- hydroxy-3'- imidazol) propyl] deoxoartemisinin trên thỏ thực nghiệm. Đánh giá ảnh hƣởng của hợp chất 10β - [(2'β- hydroxy-3'-imidazol) propyl] deoxoartemisinin đến quá trình sinh sản và phát triển của chuột nhắt trắng thế hệ cha mẹ (P), thế hệ 1 (F1), thế hệ 2 (F2) và thế hệ 3 (F3). TỔNG QUAN BỆNH SỐT RÉT 1. Vài nét khái quát về bệnh sốt rét Khái niệm: Sốt rét (SR) là bệnh truyền nhiễm do kí sinh trùng Plasmodium gây nên.
Bệnh lây theo đƣờng máu, chủ yếu do muỗi Anopheles truyền [28]. Tác nhận gây bệnh: Năm loài đã biết của chi Plasmodium gây bệnh sốt rét ở ngƣời là Plasmodium falciparum (P. falciparum), Plasmodium vivax (P. vivax), Plasmodium malariae (P.
malariae), Plasmodium ovale (P. ovale) và Plasmodium knowlesi (P. Trong số này, P. falciparum là loài ký sinh độc nhất, gây số ca nhiễm và tử vong cao.
Năm 2018, theo số liệu của Tổ chức y tế thế giới WHO, P. falciparum ƣớc tính chiếm 99,7% các trƣờng hợp sốt rét ở Khu vực châu Phi; 50% trƣờng hợp mắc ở Khu vực Đông Nam Á; 71% trƣờng hợp ở Đông Địa Trung Hải và 65% ở Tây Thái Bình Dƣơng. vivax là kí sinh trùng chủ yếu ở khu vực châu Mỹ, chiếm 75% các trƣờng hợp sốt rét [89]. Các thể lâm sàng, triệu chứng: Lâm sàng bệnh SR thƣờng đƣợc phân ra làm hai loại là SR thể thông thƣờng (SR chƣa biến chứng) và SR ác tính (SR biến chứng) [2],[28].
Đồng thời còn có một số thể SR đặc biệt khác: SR ở trẻ em, SR ở phụ nữ có thai, SR bẩm sinh, SR do truyền máu, SR mạn tính, SR nội tạng tiến triển [9]. Bệnh thƣờng biểu hiện bằng những cơn sốt rét điển hình với ba triệu chứng: rét run, sốt, vã mồ hôi. Bệnh tiến triển có chu kỳ và có hạn định nếu không bị tái nhiễm. Kí sinh trùng sốt rét gây miễn dịch đặc hiệu nhƣng không bền vững.
Bệnh lƣu hành địa phƣơng, trong những điều kiện thuận lợi có thể gây thành dịch, hiện chƣa có vắc xin phòng bệnh, có thuốc điều trị đặc hiệu và có thể phòng chống đƣợc [2]. Phụ nữ mang thai, trẻ em, khách du lịch đến các vùng lƣu hành dịch bệnh và những ngƣời đồng nhiễm HIV có nguy cơ mắc bệnh và tử vong cao nhất sau nhiễm sốt rét [69]. Ở những vùng ít lây truyền, phụ nữ có thai đều có nguy cơ mắc các hội chứng nặng nhƣ sốt rét thể não, tỉ lệ tử vong ở mẹ và thai nhi cao. Ở những vùng có khả năng lây truyền cao, nơi phụ nữ dễ mắc sốt rét nhất trong lần mang thai đầu tiên, các hội chứng nặng nhƣ sốt rét thể não không phổ biến, nhƣng thiếu máu trầm trọng ở mẹ và trẻ sơ sinh nhẹ cân là những di chứng thƣờng xuyên và gây tử vong 3 nhiều nhất [39].
Theo báo cáo Sốt rét của WHO năm 2020, 33 quốc gia có mức độ lây truyền SR từ trung bình đến cao ở châu Phi là khu vực có gánh nặng sốt rét ở phụ nữ mang thai lớn nhất, với ƣớc tính khoảng 33 triệu ca mắc dẫn đến 822 nghìn trẻ em bị nhẹ cân vào năm 2019 [84]. Thuốc điều trị sốt rét - Phân loại theo nguồn gốc [28]: + Nhóm thuốc có nguồn gốc thực vật: quinin, artemisinin. + Nhóm thuốc tổng hợp: chloroquin, amodiaquin, mefloquin, halofantrin, sulfadoxin, pyrimethamin, primaquin. + Nhóm thuốc phối hợp: sulfadoxin + pyrimethamin, pyrimethamin + dapson; atovaquon + proguanil; các phối hợp thuốc điều trị sốt rét có dẫn chất artemisinin (ACT) nhƣ dihydroartemisinin + piperaquin (DHA-PPQ), artemether + lumefantrin, artesunat + amodiaquin, artesunat + mefloquin.
- Phân loại theo tác dụng [28]: + Thuốc diệt thể vô tính: quinin, chloroquin, artesunat, pyrimethamin. + Thuốc diệt thể hữu tính, thể ngủ: primaquin - Dựa vào cấu tạo hóa học, các thuốc điều trị sốt rét chủ yếu đƣợc phân thành ba nhóm dẫn xuất: quinolin, antifolat và artemisinin (bảng 1. Phân loại thuốc chống sốt rét dựa vào cấu tạo hóa học Nhóm thuốc Phân nhóm Thuốc cụ thể Cinchona alkaloid Quinin, quinidin Chloroquin, Amodiaquin, 4-aminoquinolin piperaquin 8-aminoquinolin Primaquin, Tafenoquin Dẫn xuất quinolin 4-quinolinmetanol Mefloquin Arylamino alcohol Lumefantrin, Halofantrin Dẫn xuất Pyronaridin benzonaphthyridin Sesquiterpen lacton Artemether, artesunat, Dẫn xuất artemisinin endoperoxit Dihyroartemisinin Napthoquinon Atovaquon Diaminopyrimidin Pyrimethamin Dẫn xuất antifolat Sulfonamid Sulfadoxin 4 Biguanid Proguanila 1. Thực trạng bệnh sốt rét trên thế giới và Việt Nam 1.
Trên thế giới Bệnh sốt rét có mặt, lƣu hành rộng khắp ở vùng có khí hậu nhiệt đới và cận nhiệt đới. Theo Báo cáo sốt rét thế giới (WHO, 2020), năm 2019, ƣớc tính thế giới có khoảng 229 triệu ca sốt rét, giảm 238 triệu ca so với năm 2000 [84]. Bệnh SR lan truyền ở châu Phi cận Sahara đến các khu vực riêng biệt không đồng đều nhƣ Đông Nam Á, Ấn Độ, Tây Thái Bình Dƣơng, Đông Địa Trung Hải và Nam Mỹ. Hầu hết các ca sốt rét năm 2019 đến từ khu vực châu Phi chiếm 94%, tiếp theo là khu vực Đông Nam Á với 3% các trƣờng hợp và khu vực Đông Địa Trung Hải với 2,1%.
Năm quốc gia chiếm hơn một nửa số ca nhiễm sốt rét trên thế giới năm 2019 bao gồm: Nigeria – Tây Phi (27%), Cộng hòa Dân chủ Congo – Trung Phi (12%), Uganda – Trung Phi (5%), Mozambique – Nam Phi (4%) và Niger – Tây Phi (3%). Trong đó, tỷ lệ tử vong do sốt rét ở trẻ em dƣới 5 tuổi giảm từ 84% (năm 2000) xuống còn 67% (năm 2019), nhƣng vẫn ở mức khá cao. Khu vực châu Phi đã đạt đƣợc mức giảm ấn tƣợng về số ca tử vong do sốt rét hàng năm - từ 680 nghìn vào năm 2000 xuống 384 nghìn vào năm 2019. [84] Các quốc gia ở khu vực Đông Nam Á đã thực hiện tiến bộ đặc biệt mạnh, với tỷ lệ mắc và tỷ lệ tử vong do sốt rét từ năm 2000-2019 giảm lần lƣợt là 73% và 74%.
Ấn Độ đóng góp vào sự sụt giảm lớn nhất về số ca trong toàn khu vực - từ khoảng 20 triệu ca năm 2000 xuống còn khoảng 6 triệu ca năm 2019. Sáu quốc gia thuộc Tiểu vùng Sông Mê-kông Mở rộng (GMS): Campuchia, Trung Quốc (tỉnh Vân Nam), Cộng hòa Dân chủ Nhân dân Lào, Myanmar, Thái Lan và Việt Nam - tiếp tục đạt đƣợc những thành tựu lớn, với mức giảm đáng kinh ngạc 97% các trƣờng hợp mắc bệnh sốt rét do P. falciparum kể từ năm 2000 - một mục tiêu chính trong bối cảnh mối đe dọa liên tục do kháng thuốc sốt rét gây ra. 5 Đồng thời, số ca sốt rét cũng giảm 90% ở khu vực này.
Campuchia (58%) và Myanmar (31%) chiếm hầu hết các trƣờng hợp mắc bệnh sốt rét trong GMS.