Đặc điểm kiểu hình nội tiết sinh sản chuyển hóa tác động của metformin và inositol ở phụ nữ vô sinh có hội chứng buồng trứng đa nang

Hội chứng buồng trứng đa nang (HCBTĐN) là một rối loạn nội tiết phổ biến ở phụ nữ trong độ tuổi sinh sản. 195 trang · Đại học Huế · 2023.

• Tác giả: Lê Viết Nguyên Sa
• Người hướng dẫn: PGS. Lê Minh Tâm
• Trường học: Đại học Huế
• Chuyên ngành: Sản phụ khoa
• Đề tài: Tác Động Của Metformin Và Inositol Đến Phụ Nữ Vô Sinh Có Hội Chứng Buồng Trứng Đa Nang
• Loại tài liệu: Luận án tiến sĩ
• Năm xuất bản: 2023
• Địa điểm: Huế

Mục lục chi tiết

• LỜI CẢM ƠN
• LỜI CAM ĐOAN
• 1. CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU
• 1.1. ĐẠI CƯƠNG VỀ HỘI CHỨNG BUỒNG TRỨNG ĐA NANG
• 1.2. NGUYÊN NHÂN VÀ CƠ CHẾ BỆNH SINH
• 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
• 2.1. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU
• 2.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU. THU THẬP VÀ XỬ LÝ SỐ LIỆU
• 2.3. ĐẠO ĐỨC NGHIÊN CỨU
• 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
• 3.1. ĐẶC ĐIỂM KIỂU HÌNH, NỘI TIẾT SINH SẢN, CHUYỂN HÓA Ở PHỤ NỮ VÔ SINH CÓ HỘI CHỨNG BUỒNG TRỨNG ĐA NANG
• 3.2. HIỆU QUẢ MỘT SỐ BIỆN PHÁP CAN THIỆP Ở PHỤ NỮ VÔ SINH MẮC HỘI CHỨNG BUỒNG TRỨNG ĐA NANG
• CÁC CÔNG TRÌNH KHOA HỌC ĐÃ CÔNG BỐ LIÊN QUAN ĐẾN ĐỀ TÀI
• TÀI LIỆU THAM KHẢO
• PHỤ LỤC

Tóm tắt

I. Tổng Quan Về Hội Chứng Buồng Trứng Đa Nang PCOS Ở Nữ

Hội chứng buồng trứng đa nang (HCBTĐN) là một rối loạn nội tiết phổ biến ở phụ nữ trong độ tuổi sinh sản. Tần suất dao động từ 4-21% tùy thuộc vào tiêu chuẩn chẩn đoán và quần thể nghiên cứu. Phụ nữ mắc HCBTĐN đối mặt với nguy cơ cao về các vấn đề sinh sản, chuyển hóa, thể chất và tâm lý. Các nghiên cứu chỉ ra rằng HCBTĐN liên quan đến tăng tỷ lệ sẩy thai sớm, hội chứng chuyển hóa, và nguy cơ tiến triển thành đái tháo đường type 2. Sự khác biệt về kiểu hình và tỷ lệ mắc các rối loạn chuyển hóa ở các nhóm chủng tộc khác nhau đã được chứng minh. Hướng dẫn quốc tế khuyến cáo xem xét yếu tố chủng tộc khi quản lý phụ nữ mắc HCBTĐN. Nghiên cứu các biểu hiện lâm sàng, cận lâm sàng và kiểu hình HCBTĐN ở Việt Nam rất quan trọng để xác định các kiểu hình chính, từ đó xác định các nhóm nguy cơ chủ yếu, các yếu tố dự báo để có chiến lược điều trị và quản lý lâu dài nhằm dự phòng các biến chứng dài hạn.

1.1. Lịch Sử Phát Hiện và Định Nghĩa Hội Chứng PCOS

HCBTĐN được Stein và Leventhal mô tả lần đầu năm 1935, với các biểu hiện vô kinh, rậm lông, buồng trứng lớn với nhiều nang noãn. Trải qua nhiều thập kỷ, HCBTĐN trở thành một trong những bệnh lý nội tiết phổ biến nhất ở phụ nữ tuổi sinh đẻ, ảnh hưởng đến khoảng 6.5-8% tổng số phụ nữ. Tỷ lệ hiện mắc tương đối giống nhau giữa các nước. Tần suất HCBTĐN thay đổi tùy theo tiêu chuẩn chẩn đoán, dao động từ 6% (NIH 1999) đến 10% (Rotterdam, AES-PCOS).

1.2. Tỷ Lệ Mắc Hội Chứng Buồng Trứng Đa Nang Trên Thế Giới

Tỷ lệ hiện mắc của hội chứng này trong quần thể phụ nữ ở độ tuổi sinh sản tương đối giống nhau giữa các nước, lần lượt là 6,6; 6,8 và 6,7 phần trăm ở Đông Nam Hoa Kỳ, Lebos (Hy Lạp) và Tây Ban Nha. Năm 2016, một nghiên cứu phân tích gộp dựa trên 55 quần thể nghiên cứu từ Châu Âu, Châu Á, Úc và Mỹ ghi nhận tỷ lệ hiện mắc HCBTĐN chẩn đoán theo NIH 1999 là 6% (5 đến 8%, 18 nghiên cứu); theo tiêu chuẩn Rotterdam là 10% (8 đến 13%, 15 nghiên cứu), theo AES-PCOS là 10% (7 đến 13%, 10 nghiên cứu).

II. Nguyên Nhân Gây Vô Sinh Do Hội Chứng Buồng Trứng Đa Nang

HCBTĐN là nguyên nhân thường gặp gây ra rối loạn phóng noãn dẫn đến vô sinh. Khoảng 30% các cặp vợ chồng mong con có nguyên nhân là rối loạn không phóng noãn, và khoảng 90% các trường hợp không phóng noãn gây ra bởi HCBTĐN. Điều trị gây phóng noãn ở các bệnh nhân này là một vấn đề lớn trong thực hành lâm sàng, trong đó điều trị nội khoa được ưu tiên. Nhiều nghiên cứu so sánh hiệu quả, độ an toàn, tính dung nạp và chi phí của thuốc tăng nhạy cảm insulin, các thuốc kích thích phóng noãn như Clomiphene Citrate, chất ức chế men thơm hóa…

2.1. Rối Loạn Phóng Noãn và Ảnh Hưởng Đến Khả Năng Sinh Sản

HCBTĐN gây ra rối loạn phóng noãn, dẫn đến vô sinh. Tình trạng này chiếm tỷ lệ lớn trong các trường hợp vô sinh do rối loạn phóng noãn. Việc điều trị rối loạn phóng noãn là một thách thức lớn, đòi hỏi các phương pháp tiếp cận đa dạng, bao gồm cả điều trị nội khoa và các biện pháp hỗ trợ sinh sản.

2.2. Vai Trò Của Insulin Trong Cơ Chế Bệnh Sinh Của PCOS

Cường insulin máu và kháng insulin được công nhận là yếu tố quan trọng trong cơ chế bệnh sinh của HCBTĐN. Kháng insulin ảnh hưởng đến sản xuất quá mức androgen của buồng trứng. Sự đề kháng insulin được cho là nguyên nhân nội tại trong cơ chế bệnh sinh, gây ra rối loạn phóng noãn thông qua tác động lên trục vùng dưới đồi – tuyến yên – buồng trứng.

2.3. Ảnh Hưởng Của Androgen Đến Quá Trình Rụng Trứng

Nồng độ androgen tăng cao được chuyển hóa ở ngoại biên thành estrone làm cho estrogen tổng tăng lên đáng kể. Do nồng độ SHBG giảm nên estradiol mặc dù có nồng độ thấp nhưng estradiol tự do vẫn tăng lên. Vì thế các hậu quả lâm sàng của estrogen cũng như tình trạng tăng LH là do estrone và estradiol tự do. So với phụ nữ bình thường, bệnh nhân HCBTĐN có nồng độ LH cao hơn và nồng độ FSH từ thấp đến trung bình.

III. Metformin Giải Pháp Hỗ Trợ Sinh Sản Cho Phụ Nữ PCOS

Phân tích gộp của Morley và cộng sự gợi ý rằng metformin có thể cải thiện tỷ lệ trẻ sinh ra sống (OR 1,59; 95% CI 1,00 – 2,51); cải thiện tỷ lệ thai lâm sàng (OR 1,93; 95% CI 1,42 – 2,64); tỷ lệ phóng noãn (OR 2,55; 95% CI 1,81 – 3,59) và đều đặn chu kỳ kinh nguyệt (OR 1,72; 95% CI 1,14 – 2,61) so với giả dược. và cộng sự báo cáo rằng bổ sung inositol có thể cải thiện một vài rối loạn nội tiết và chuyển hóa ở phụ nữ HCBTĐN. Phân tích gộp của Franik và cộng sự (2018) kết luận tỷ lệ trẻ sinh ra sống và tỷ lệ có thai cao hơn ở nhóm phụ nữ HCBTĐN kích thích phóng noãn bằng letrozole so với clomiphene citrate.

3.1. Cơ Chế Tác Động Của Metformin Trong Điều Trị PCOS

Metformin là một thuốc tăng nhạy cảm insulin được sử dụng rộng rãi trong điều trị HCBTĐN. Cơ chế tác động của metformin bao gồm giảm sản xuất glucose ở gan, tăng sử dụng glucose ở cơ và cải thiện độ nhạy insulin. Điều này giúp cải thiện rối loạn kinh nguyệt, tăng khả năng rụng trứng và cải thiện tỷ lệ có thai.

3.2. Hiệu Quả Của Metformin Đối Với Tỷ Lệ Mang Thai

Nghiên cứu cho thấy metformin có thể cải thiện tỷ lệ trẻ sinh ra sống, tỷ lệ thai lâm sàng, tỷ lệ phóng noãn và đều đặn chu kỳ kinh nguyệt so với giả dược. Metformin giúp cải thiện chức năng buồng trứng và tăng khả năng thụ thai ở phụ nữ HCBTĐN.

3.3. Tác Dụng Phụ Của Metformin Và Lưu Ý Khi Sử Dụng

Các tác dụng phụ thường gặp của metformin bao gồm rối loạn tiêu hóa như buồn nôn, tiêu chảy và đau bụng. Để giảm thiểu tác dụng phụ, nên bắt đầu với liều thấp và tăng dần. Cần thận trọng khi sử dụng metformin ở bệnh nhân suy thận hoặc suy gan. Tư vấn bác sĩ là cần thiết trước khi bắt đầu điều trị bằng metformin.

IV. Inositol Phương Pháp Tự Nhiên Cải Thiện Sinh Sản PCOS

Và cộng sự báo cáo rằng bổ sung inositol có thể cải thiện một vài rối loạn nội tiết và chuyển hóa ở phụ nữ HCBTĐN. Inositol là một loại vitamin B có vai trò quan trọng trong nhiều quá trình sinh học, bao gồm chuyển hóa insulin và chức năng buồng trứng. Các nghiên cứu cho thấy inositol có thể cải thiện độ nhạy insulin, giảm nồng độ androgen và cải thiện chức năng rụng trứng ở phụ nữ HCBTĐN.

4.1. Vai Trò Của Inositol Trong Cân Bằng Nội Tiết Tố Nữ

Inositol đóng vai trò quan trọng trong việc cân bằng nội tiết tố ở phụ nữ HCBTĐN. Nó giúp cải thiện độ nhạy insulin, giảm nồng độ androgen và cải thiện chức năng buồng trứng. Inositol cũng có thể cải thiện chất lượng trứng và tăng khả năng thụ thai.

4.2. So Sánh Hiệu Quả Giữa Metformin Và Inositol

Cả metformin và inositol đều có hiệu quả trong điều trị HCBTĐN, nhưng cơ chế tác động khác nhau. Metformin là một thuốc tăng nhạy cảm insulin, trong khi inositol là một loại vitamin B có vai trò trong nhiều quá trình sinh học. Một số nghiên cứu cho thấy inositol có thể có ít tác dụng phụ hơn metformin.

4.3. Liều Dùng Inositol An Toàn Và Hiệu Quả Cho Phụ Nữ PCOS

Liều dùng inositol thường được khuyến cáo là 2-4 gram mỗi ngày, chia làm hai lần. Inositol thường được coi là an toàn, nhưng một số người có thể gặp tác dụng phụ nhẹ như buồn nôn hoặc tiêu chảy. Tư vấn bác sĩ là cần thiết trước khi bắt đầu sử dụng inositol.

V. Nghiên Cứu Về Metformin Và Inositol Tại Việt Nam

Tại Việt Nam tác giả Cao Ngọc Thành và Lê Minh Tâm lần đầu nghiên cứu trên dân số lớn phụ nữ vô sinh ở miền Trung Việt Nam, bước đầu xác định một vài đặc điểm cơ bản của nhóm phụ nữ này, nhưng chỉ dừng lại ở quan sát mô tả, chưa thực hiện các nghiên cứu can thiệp trên nhóm dân số vô sinh HCBTĐN dường như có những đặc trưng riêng và khác với quần thể HCBTĐN khác trên thế giới. Ngoài ra, mặc dù một số thử nghiệm can thiệp đã được thực hiện nhằm đánh giá kết quả điều trị của thuốc tăng nhạy cảm insulin như metformin ở nhóm phụ nữ HCBTĐN không chọn lọc hay ở nhóm phụ nữ HCBTĐN có đề kháng insulin nhưng cỡ mẫu nghiên cứu còn nhỏ, chủ yếu nghiên cứu tỷ lệ có thai hoặc sự thay đổi các thông số liên quan đề kháng insulin mà chưa có thử nghiệm lâm sàng đánh giá toàn diện sự thay đổi các đặc điểm lâm sàng, nội tiết và chuyển hóa; cũng như chưa có can thiệp nào so sánh với các thuốc tăng nhạy cảm insulin khác.

5.1. Đặc Điểm Riêng Của Phụ Nữ Việt Nam Mắc PCOS

Nghiên cứu tại Việt Nam cho thấy có những đặc điểm riêng của phụ nữ mắc HCBTĐN so với các quần thể khác trên thế giới. Cần có thêm nhiều nghiên cứu để xác định rõ các đặc điểm này và phát triển các phương pháp điều trị phù hợp.

5.2. Hạn Chế Của Các Nghiên Cứu Hiện Tại Về PCOS Ở Việt Nam

Các nghiên cứu hiện tại ở Việt Nam còn hạn chế về cỡ mẫu và phạm vi nghiên cứu. Cần có các thử nghiệm lâm sàng lớn hơn và toàn diện hơn để đánh giá hiệu quả của các phương pháp điều trị HCBTĐN.

5.3. Hướng Nghiên Cứu Tương Lai Về PCOS Tại Việt Nam

Hướng nghiên cứu tương lai nên tập trung vào việc đánh giá toàn diện các đặc điểm lâm sàng, nội tiết và chuyển hóa của phụ nữ HCBTĐN tại Việt Nam. Cần có các nghiên cứu so sánh hiệu quả của các phương pháp điều trị khác nhau, bao gồm metformin, inositol và các phương pháp hỗ trợ sinh sản.

VI. Kết Hợp Metformin Và Inositol Tối Ưu Hóa Điều Trị PCOS

Nghiên cứu về hiệu quả các phác đồ kích thích phóng noãn bằng letrozole cũng ít được thực hiện do một thời gian dài thuốc ức chế men thơm hóa không được ưu tiên sử dụng để kích thích phóng noãn, các nghiên cứu so sách các phác đồ sử dụng letrozole khác nhau (letrozole đơn độc, letrozole kết hợp với FSH) cũng còn thiếu bằng chứng. Với những lý do này, tôi thực hiện đề tài “Đặc điểm kiểu hình, nội tiết sinh sản, chuyển hóa, tác động của metformin và inositol ở phụ nữ vô sinh có hội chứng buồng trứng đa nang” với các mục tiêu sau: 1. Khảo sát đặc điểm kiểu hình, nội tiết sinh sản, chuyển hóa và hình ảnh siêu âm của phụ nữ vô sinh có hội chứng buồng trứng đa nang. Đánh giá kết quả của một số biện pháp can thiệp bằng metformin và inositol; kích thích phóng noãn ở bệnh nhân vô sinh có hội chứng buồng trứng đa nang.

6.1. Lợi Ích Của Việc Kết Hợp Metformin Và Inositol

Việc kết hợp metformin và inositol có thể mang lại lợi ích lớn hơn so với việc sử dụng một trong hai loại thuốc này đơn lẻ. Metformin giúp cải thiện độ nhạy insulin, trong khi inositol giúp cân bằng nội tiết tố và cải thiện chức năng buồng trứng. Sự kết hợp này có thể tối ưu hóa hiệu quả điều trị HCBTĐN.

6.2. Nghiên Cứu Về Phác Đồ Điều Trị Kết Hợp

Cần có thêm nhiều nghiên cứu để đánh giá hiệu quả của phác đồ điều trị kết hợp metformin và inositol. Các nghiên cứu nên tập trung vào việc so sánh hiệu quả của phác đồ kết hợp với các phác đồ điều trị đơn lẻ.

6.3. Tư Vấn Bác Sĩ Trước Khi Kết Hợp Điều Trị

Tư vấn bác sĩ là cần thiết trước khi kết hợp metformin và inositol. Bác sĩ sẽ đánh giá tình trạng sức khỏe của bạn và đưa ra lời khuyên phù hợp về liều dùng và cách sử dụng.

Nội dung chính

Tổng quan luận án

Hội chứng buồng trứng đa nang (HCBTĐN) là rối loạn nội tiết và chuyển hóa phổ biến hàng đầu ở phụ nữ trong độ tuổi sinh sản, với tần suất dao động từ 4% đến 21% tùy thuộc vào tiêu chuẩn chẩn đoán và quần thể nghiên cứu. Bệnh lý này là nguyên nhân chiếm khoảng 90% các trường hợp vô sinh do không phóng noãn, đồng thời làm tăng đáng kể nguy cơ sẩy thai sớm, hội chứng chuyển hóa (HCCH), bất dung nạp glucose và đái tháo đường type 2. Sự biểu hiện kiểu hình lâm sàng và rối loạn chuyển hóa của HCBTĐN có sự khác biệt rõ rệt giữa các chủng tộc: phụ nữ Nam Á có nguy cơ cao mắc HCCH, trong khi phụ nữ Đông Á thường có biểu hiện rậm lông kín đáo hơn và chiếm tỷ lệ cao ở kiểu hình không tăng androgen.

Tại Việt Nam, các công trình nghiên cứu trước đây chủ yếu dừng lại ở thiết kế mô tả cắt ngang, quan sát các đặc điểm cơ bản mà chưa thực hiện các can thiệp lâm sàng đánh giá toàn diện sự thay đổi đồng thời về lâm sàng, nội tiết và chuyển hóa. Ngoài ra, các thử nghiệm so sánh hiệu quả và tính dung nạp giữa các nhóm thuốc tăng nhạy cảm insulin (Metformin và Inositol), cũng như hiệu quả của các phác đồ kích thích phóng noãn sử dụng chất ức chế men thơm hóa (Letrozole) trên nhóm phụ nữ vô sinh Việt Nam còn thiếu dữ liệu thực chứng.

Luận án tiến sĩ y học của nghiên cứu sinh Lê Viết Nguyên Sa, chuyên ngành Sản phụ khoa (mã số: 9 72 01 05), thực hiện tại Trường Đại học Y - Dược, Đại học Huế năm 2023 dưới sự hướng dẫn khoa học của PGS. Lê Minh Tâm và GS. Cao Ngọc Thành, giải quyết hai mục tiêu cụ thể:

1. Khảo sát đặc điểm kiểu hình, nội tiết sinh sản, chuyển hóa và hình ảnh siêu âm của phụ nữ vô sinh có hội chứng buồng trứng đa nang.
2. Đánh giá kết quả của một số biện pháp can thiệp bằng metformin và inositol; kích thích phóng noãn ở bệnh nhân vô sinh có hội chứng buồng trứng đa nang.

Đối tượng nghiên cứu là phụ nữ vô sinh được chẩn đoán mắc HCBTĐN. Phạm vi nghiên cứu được triển khai tại Trung tâm Nội tiết, Sinh sản và Vô sinh - Bệnh viện Trường Đại học Y - Dược Huế và Trung tâm Hỗ trợ sinh sản - Bệnh viện Trung ương Huế.

Tổng quan tài liệu và vị trí của luận án

Tổng quan tài liệu của luận án hệ thống hóa lịch sử nghiên cứu HCBTĐN từ mô tả đầu tiên của Stein và Leventhal (1935) về bảy phụ nữ vô kinh, rậm lông và buồng trứng lớn nhiều nang. Các mốc phát triển sinh hóa và hình ảnh học tiếp theo gồm: Mac Author (1958) phát hiện nồng độ LH huyết thanh tăng; Yen (1980) ghi nhận tỷ lệ LH/FSH tăng cao; và Swanson, Sauerbrei, Cooporberg (1981) mô tả hình ảnh buồng trứng đa nang trên siêu âm.

Về tiêu chuẩn chẩn đoán, luận án điểm lại quá trình phát triển các bộ tiêu chuẩn quốc tế:

• Tiêu chuẩn NIH 1990: Yêu cầu đồng thời có rối loạn phóng noãn và cường androgen (lâm sàng hoặc sinh hóa).
• Đồng thuận Rotterdam 2003 (ESHRE/ASRM): Chẩn đoán khi có ít nhất 2 trong 3 tiêu chuẩn gồm (1) rối loạn phóng noãn, (2) cường androgen, (3) hình thái buồng trứng đa nang trên siêu âm; phân lập thành 4 kiểu hình A, B, C, D.
• Tiêu chuẩn AES 2006 và AE-PCOS 2009: Tái khẳng định cường androgen là tiêu chuẩn bắt buộc kết hợp với rối loạn chức năng buồng trứng.

Về phân bố kiểu hình và đặc điểm chủng tộc, y văn thế giới ghi nhận kiểu hình cổ điển (kiểu hình A) chiếm đa số ở phương Tây (khoảng 60 - 65% theo nghiên cứu của Azziz và cộng sự). Ngược lại, tại Đông Á (Trung Quốc, Hàn Quốc, Thái Lan, Nhật Bản), hoạt tính enzyme 5-alpha-reductase tại nang lông thấp dẫn đến tỷ lệ rậm lông thấp. Nghiên cứu của Cao Ngọc Thành và Lê Minh Tâm trên 479 phụ nữ vô sinh mắc HCBTĐN tại miền Trung Việt Nam ghi nhận điểm Ferriman-Gallwey cải tiến (mFG) trung bình chỉ đạt 1,4 và kiểu hình D chiếm tỷ lệ áp đảo (67,6%), trong khi kiểu hình A chỉ chiếm 16,5%.

Về khía cạnh di truyền, các nghiên cứu phả hệ (Kahsar-Miller và cộng sự, Vink và cộng sự) và nghiên cứu liên kết toàn bộ bộ gen (GWAS) ở quần thể phụ nữ Trung Quốc và châu Âu đã xác định các gen nhạy cảm liên quan đến thụ thể gonadotropin và chuyển hóa như LHCGR, FSHR, FSHB, DENND1A, THADA, INSR, YAP1, RAD50, TOX3.

Về can thiệp điều trị:

• Metformin: Phân tích gộp của Morley và cộng sự ghi nhận Metformin cải thiện tỷ lệ trẻ sinh sống (OR 1,59; 95% CI 1,00 – 2,51), tăng tỷ lệ thai lâm sàng (OR 1,93) và điều hòa chu kỳ kinh nguyệt (OR 1,72) so với giả dược.
• Inositol: Các nghiên cứu của Nestler, Unfer và cộng sự chỉ ra Myo-Inositol (MI) và D-chiro-inositol (DCI) đóng vai trò chất truyền tin thứ hai của insulin, cải thiện chuyển hóa glucose và chức năng buồng trứng.
• Letrozole: Phân tích gộp từ Cochrane của Franik và cộng sự (2018) trên 42 thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên chứng minh Letrozole cải thiện tỷ lệ có thai (OR 1,56; 95% CI 1,37 – 1,78) và tỷ lệ trẻ sinh sống (OR 1,68; 95% CI 1,42 – 1,99) so với Clomiphene Citrate.

Luận án định vị khoảng trống nghiên cứu: thiết lập hồ sơ kiểu hình, nội tiết, chuyển hóa đặc thù trên phụ nữ vô sinh Việt Nam; tiến hành can thiệp so sánh đồng thời giữa Metformin và Inositol; và đánh giá hiệu quả kích thích phóng noãn bằng Letrozole trong chu kỳ bơm tinh trùng vào buồng tử cung (IUI).

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Cơ sở lý thuyết và khung phân tích

Cơ chế bệnh sinh trung tâm của HCBTĐN là tình trạng đề kháng insulin nội tại và cường insulin máu bù trừ. Cường insulin máu kích thích trực tiếp tế bào vỏ buồng trứng tăng sản xuất androgen thông qua hệ thống thụ thể và men cytochrome P450c17; đồng thời ức chế gan tổng hợp SHBG (Sex Hormone Binding Globulin) và IGFBP-1, làm gia tăng nồng độ testosterone tự do trong tuần hoàn. Nồng độ androgen cao tại buồng trứng ức chế enzyme aromatase của tế bào hạt, ngăn cản quá trình chọn lọc nang noãn vượt trội, gây thoái hóa nang noãn và không phóng noãn mạn tính. Tình trạng thiếu hụt progesterone mạn tính làm thay đổi tần số xung GnRH vùng dưới đồi, dẫn đến tăng tiết LH và giảm tương đối FSH (tỷ số LH/FSH tăng > 2).

Khung phân loại và đánh giá sử dụng trong luận án:

• Tiêu chuẩn chẩn đoán HCBTĐN: Rotterdam 2003, chia 4 phân nhóm:
  • Kiểu hình A: Cường androgen + Rối loạn phóng noãn + Hình thái buồng trứng đa nang siêu âm.
  • Kiểu hình B: Cường androgen + Rối loạn phóng noãn.
  • Kiểu hình C: Cường androgen + Hình thái buồng trứng đa nang siêu âm.
  • Kiểu hình D: Rối loạn phóng noãn + Hình thái buồng trứng đa nang siêu âm.
• Tiêu chuẩn loại trừ theo ACOG: Định lượng TSH (loại trừ bệnh giáp), Prolactin (tăng prolactin máu), 17-OHP (tăng sản thượng thận bẩm sinh thể không cổ điển), Cortisol tự do nước tiểu 24 giờ/Test Dexamethasone liều thấp (hội chứng Cushing), IGF-1 (bệnh to đầu chi), và siêu âm loại trừ khối u buồng trứng/thượng thận nam hóa.
• Đánh giá lâm sàng: Điểm rậm lông Ferriman-Gallwey cải tiến (mFG), phân độ rụng tóc Ludwig (Độ 1, 2, 3), dấu gai đen (Acanthosis nigricans), phân loại BMI theo chuẩn WHO cho người châu Á (thừa cân/béo phì khi BMI ≥ 23 kg/m²).
• Đánh giá chuyển hóa: Tiêu chuẩn NCEP-ATP III (2005), IDF (2005) và JIS (2009). Đánh giá đề kháng insulin bằng chỉ số HOMA-IR (Homeostasis Model Assessment - Insulin Resistance).

Tiêu chuẩn đo lường	Điểm cắt chẩn đoán theo NCEP-ATP III (2005)
1. Chu vi vòng bụng	≥ 80 cm (áp dụng cho phụ nữ châu Á)
2. Triglycerid	≥ 150 mg/dL (1,7 mmol/L) hoặc đang điều trị thuốc
3. HDL-Cholesterol	< 50 mg/dL (1,3 mmol/L) hoặc đang điều trị thuốc
4. Huyết áp	HATT ≥ 130 mmHg và/hoặc HATTr ≥ 85 mmHg
5. Glucose máu đói	≥ 100 mg/dL (5,6 mmol/L) hoặc đang điều trị thuốc

Chẩn đoán Hội chứng chuyển hóa (HCCH) khi thỏa mãn từ 3 trong 5 tiêu chuẩn trên.

Phương pháp nghiên cứu

Thiết kế nghiên cứu kết hợp mô tả cắt ngang phân tích và can thiệp lâm sàng theo dõi dọc.

Quy trình can thiệp và thu thập dữ liệu:

• Can thiệp điều hòa chuyển hóa và nội tiết: Bệnh nhân được chỉ định ngẫu nhiên sử dụng Metformin (liều 1500 mg/ngày chia 3 lần) hoặc Myo-Inositol (liều 2g - 4g/ngày kết hợp acid folic 400 µg) liên tục trong 3 tháng. Đánh giá lại các chỉ số lâm sàng (BMI, chu kỳ kinh), nội tiết (LH, FSH, Testosterone, SHBG, FTI, AMH) và chuyển hóa (Glucose đói, Insulin đói, HOMA-IR, bộ mỡ máu Lipid) sau 3 tháng.
• Can thiệp kích thích phóng noãn: Sử dụng Letrozole (liều khởi đầu 2,5 mg/ngày từ ngày 3 đến ngày 7 chu kỳ kinh, có thể tăng lên 5 mg/ngày tùy đáp ứng) đơn độc hoặc phối hợp Gonadotropin liều thấp theo dõi bằng siêu âm đầu dò âm đạo; tiêm hCG 5000 IU kích hoạt trưởng thành noãn khi nang vượt trội ≥ 17 mm và thực hiện IUI.
• Xử lý thống kê: Phân tích số liệu trên phần mềm thống kê y học. Sử dụng các thuật toán phân tích đường cong ROC (Receiver Operating Characteristic), xác định diện tích dưới đường cong (AUC), độ nhạy, độ đặc hiệu của các chỉ số nhân trắc và sinh hóa trong dự báo HCCH và đề kháng insulin. Mô hình hồi quy logistic đơn biến và đa biến được sử dụng để xác định các yếu tố độc lập liên quan đến đáp ứng kích thích phóng noãn và khả năng có thai.

Nội dung chính theo từng chương

Chương 1: Tổng quan tài liệu

Chương này tổng kết cơ sở lý luận về HCBTĐN, từ cơ chế sinh học phân tử đến các biểu hiện lâm sàng, cận lâm sàng, biến chứng và chiến lược điều trị:

• Sinh lý bệnh học: Phân tích con đường tín hiệu nội bào của insulin qua trục PI3-K/Akt và MAPK. Trình bày vai trò của Myo-Inositol (MI-IPG) trong việc bắt giữ glucose qua kênh GLUT4 và D-chiro-inositol (DCI-IPG) trong quá trình tổng hợp glycogen và kích hoạt pyruvate dehydrogenase.
• Cơ chế tác động của thuốc: Metformin tác động ức chế tân tạo glucose tại gan, giảm phosphoryl hóa serine của thụ thể insulin và ức chế P450c17 buồng trứng. Letrozole ức chế cạnh tranh chọn lọc men aromatase (CYP19A1), ngăn cản chuyển đổi androgen thành estrogen, giải phóng trục dưới đồi - tuyến yên khỏi ức chế hồi tác âm tính để tăng tiết FSH nội sinh.
• Các can thiệp hỗ trợ sinh sản: Phân tích nguyên lý phác đồ Gonadotropin tăng liều dần (step-up) khởi đầu 27,5 - 50 IU/ngày và giảm liều dần (step-down); phẫu thuật nội soi đốt điểm buồng trứng (LOD); quy trình thụ tinh trong ống nghiệm (IVF) với phác đồ Antagonist kết hợp kích hoạt noãn bằng GnRH agonist; và kỹ thuật nuôi trứng non trong ống nghiệm (IVM).
• Biến chứng: Tổng hợp các phân tích gộp về nguy cơ sẩy thai tăng gấp 2,9 lần (RR 2,9; 95% CI 1,7 – 5,0), tăng nguy cơ sinh non (RR 1,52), tiền sản giật (OR 2,17) và đái tháo đường thai kỳ ở phụ nữ HCBTĐN.

Chương 2: Đối tượng và phương pháp nghiên cứu

Trình bày chi tiết tiêu chuẩn chọn mẫu bệnh nhân vô sinh thỏa mãn tiêu chuẩn Rotterdam 2003, quy trình sàng lọc loại trừ các bệnh lý nội tiết khác theo khuyến cáo của ACOG. Mô tả kỹ thuật đo lường nhân trắc (chiều cao, cân nặng, vòng bụng, vòng mông), cách tính chỉ số BMI, tỷ số WHR, đánh giá thang điểm rậm lông mFG và rụng tóc Ludwig. Quy trình lấy mẫu máu tĩnh mạch lúc đói để định lượng các hormone sinh dục và xét nghiệm sinh hóa chuyển hóa bằng phương pháp miễn dịch hóa phát quang. Trình bày quy trình siêu âm tử cung - phần phụ qua đường âm đạo bằng đầu dò tần số cao từ ngày 2 đến ngày 5 chu kỳ để đếm số lượng nang noãn thứ cấp (AFC kích thước 2 - 9 mm) và đo thể tích buồng trứng ($V = \text{chiều dài} \times \text{chiều rộng} \times \text{chiều dày} \times 0,523$). Trình bày thiết kế can thiệp lâm sàng với Metformin và Inositol, phác đồ kích thích buồng trứng IUI và các quy chuẩn đạo đức nghiên cứu y sinh học.

Chương 3: Kết quả nghiên cứu

Kết quả nghiên cứu được cấu trúc thành hai phần chính:

1. Đặc điểm kiểu hình, nội tiết sinh sản và chuyển hóa ở phụ nữ vô sinh mắc HCBTĐN:

• Đặc điểm nhân trắc và lâm sàng: Phần lớn bệnh nhân có độ tuổi sinh sản trẻ, thời gian vô sinh trung bình kéo dài. Điểm rậm lông mFG và tỷ lệ rụng tóc nam hóa ở mức thấp. Tỷ lệ rối loạn kinh nguyệt (kinh thưa, vô kinh) chiếm tỷ lệ cao.
• Phân bố kiểu hình Rotterdam: Kiểu hình D (không tăng androgen: rối loạn phóng noãn kết hợp hình thái buồng trứng đa nang) chiếm tỷ lệ cao nhất trong mẫu nghiên cứu, tiếp theo là kiểu hình A, kiểu hình C và kiểu hình B chiếm tỷ lệ thấp nhất.
• Đặc điểm nội tiết và siêu âm: Nồng độ AMH huyết thanh tăng cao rõ rệt, tương quan thuận với số lượng nang noãn trên siêu âm và thể tích buồng trứng. Nồng độ LH và tỷ số LH/FSH tăng ở đa số bệnh nhân.
• Đặc điểm chuyển hóa và các mô hình dự báo ROC: Bệnh nhân mắc HCCH và đề kháng insulin có các thông số BMI, vòng bụng, triglycerid, HOMA-IR và testosterone cao hơn có ý nghĩa thống kê so với nhóm không mắc.

Yếu tố dự báo	Chỉ số đánh giá ROC	Ý nghĩa lâm sàng
Chỉ số nhân trắc (Cân nặng, BMI, Vòng bụng, Vòng mông)	AUC đạt giá trị phân biệt tốt (AUC > 0,75 - 0,85)	Vòng bụng và BMI là các chỉ số nhân trắc có giá trị dự báo cao đối với HCCH ở phụ nữ vô sinh HCBTĐN.
Chỉ số lipid máu (Triglycerid, HDL-C, LDL-C, Cholesterol)	AUC của Triglycerid và HDL-C có giá trị phân biệt cao	Rối loạn lipid máu đặc trưng bởi tăng Triglycerid và giảm HDL-C dự báo tình trạng đề kháng insulin.
Testosterone toàn phần	AUC có giá trị dự báo trung bình - khá	Nồng độ Testosterone tăng liên quan đến gia tăng nguy cơ HCCH và đề kháng insulin.

2. Hiệu quả can thiệp của Metformin, Inositol và kích thích phóng noãn:

• Can thiệp nội khoa: Sau 3 tháng điều trị, cả hai nhóm Metformin và Inositol đều ghi nhận sự cải thiện rõ rệt về tần suất chu kỳ kinh nguyệt đều, giảm chỉ số HOMA-IR, giảm nồng độ testosterone và cải thiện nồng độ lipid máu. Hiệu quả cải thiện chuyển hóa biểu hiện rõ nét hơn ở phân nhóm bệnh nhân có thừa cân/béo phì (BMI ≥ 23 kg/m²).
• Tính dung nạp và tác dụng phụ: Nhóm sử dụng Inositol có tỷ lệ gặp tác dụng không mong muốn trên đường tiêu hóa (buồn nôn, nôn, tiêu chảy) thấp hơn có ý nghĩa thống kê so với nhóm sử dụng Metformin. Tỷ lệ có thai tự nhiên được ghi nhận ở cả hai nhóm sau 3 tháng can thiệp.
• Kết quả kích thích phóng noãn với Letrozole trong chu kỳ IUI: Đa số chu kỳ đạt được sự phát triển đơn noãn vượt trội. Phân tích đường cong ROC cho thấy chỉ số BMI có giá trị dự báo khả năng kém đáp ứng với Letrozole; bệnh nhân có BMI cao cần liều Letrozole cao hơn hoặc thời gian kích thích kéo dài hơn để đạt tiêu chuẩn phóng noãn.

Chương 4: Bàn luận

Tác giả bàn luận sâu sắc về sự khác biệt dịch tễ học và kiểu hình của phụ nữ HCBTĐN Việt Nam so với các chủng tộc khác. Phân tích nguyên nhân tỷ lệ kiểu hình D chiếm ưu thế bắt nguồn từ đặc điểm nhân chủng học ít rậm lông và nồng độ androgen lưu hành thấp hơn phụ nữ da trắng. Bàn luận cơ chế điều hòa chuyển hóa của Inositol thông qua phục hồi truyền tín hiệu nhạy cảm insulin nội bào, so sánh với cơ chế giảm tân tạo đường tại gan của Metformin. Đánh giá tính ưu việt của Inositol về độ an toàn, tính dung nạp tiêu hóa vượt trội, giúp nâng cao mức độ tuân thủ điều trị của bệnh nhân. Bàn luận cơ chế kích thích chọn lọc đơn nang của Letrozole, kiểm soát nguy cơ quá kích buồng trứng và đa thai, khẳng định vai trò của Letrozole như liệu pháp kích thích phóng noãn đầu tay trong các chu kỳ IUI ở bệnh nhân HCBTĐN vô sinh.

Kết quả và những đóng góp mới

Luận án đã đóng góp các dữ liệu khoa học và thực tiễn lâm sàng:

Đóng góp về mặt lý luận và khoa học

1. Xác lập bức tranh dịch tễ học, lâm sàng, nội tiết và chuyển hóa toàn diện của phụ nữ vô sinh mắc HCBTĐN tại khu vực miền Trung Việt Nam; chứng minh kiểu hình D (không tăng androgen) là kiểu hình phổ biến nhất, phản ánh tính chất đặc thù về chủng tộc của quần thể nghiên cứu.
2. Cung cấp bằng chứng thực nghiệm về mối liên quan giữa nồng độ AMH huyết thanh với số lượng nang noãn thứ cấp và thể tích buồng trứng, hỗ trợ cơ sở lý thuyết cho việc sử dụng AMH như một chỉ số cận lâm sàng phản ánh mức độ nặng của hội chứng.
3. Xác định giá trị ngưỡng cắt và diện tích dưới đường cong ROC của các chỉ số nhân trắc (BMI, vòng bụng), bilan lipid máu và Testosterone trong việc dự báo nguy cơ mắc hội chứng chuyển hóa và đề kháng insulin ở phụ nữ vô sinh HCBTĐN.

Đóng góp về mặt thực tiễn và điều trị

1. Đánh giá và so sánh can thiệp lâm sàng giữa Metformin và Inositol: Chứng minh Inositol có hiệu quả điều hòa kinh nguyệt, cải thiện nội tiết và nhạy cảm insulin tương đương Metformin nhưng có tính dung nạp vượt trội, tỷ lệ tác dụng phụ tiêu hóa thấp hơn đáng kể, là lựa chọn thay thế thích hợp cho những bệnh nhân không dung nạp Metformin.
2. Xác định hiệu quả của phác đồ kích thích phóng noãn bằng Letrozole trong IUI, chứng minh khả năng phát triển đơn noãn sinh lý cao, kiểm soát tốt nguy cơ quá kích buồng trứng và xác định BMI là yếu tố dự báo đáp ứng buồng trứng đối với Letrozole.

Kiến nghị và giải pháp đề xuất

• Đưa quy trình sàng lọc các rối loạn chuyển hóa (đặc biệt là đường máu đói, HOMA-IR, lipid máu và chu vi vòng bụng) vào quản lý thường quy cho tất cả phụ nữ vô sinh mắc HCBTĐN, kể cả nhóm bệnh nhân không thừa cân.
• Ứng dụng Inositol như một liệu pháp nội khoa hỗ trợ ban đầu an toàn nhằm cải thiện phóng noãn tự nhiên và điều hòa chuyển hóa trước khi bước vào các chu kỳ hỗ trợ sinh sản.
• Khuyến cáo sử dụng Letrozole là lựa chọn ưu tiên hàng đầu để kích thích phóng noãn trong các chu kỳ IUI ở bệnh nhân HCBTĐN vô sinh.

Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp

Văn bản luận án đề cập một số khía cạnh giới hạn dựa trên phạm vi nghiên cứu:

• Thời gian can thiệp theo dõi điều trị nội khoa kéo dài trong 3 tháng, do đó các tác động chuyển hóa và nội tiết trung và dài hạn cần được tiếp tục đánh giá trong các khoảng thời gian dài hơn.
• Mẫu nghiên cứu can thiệp được thực hiện tại các trung tâm hỗ trợ sinh sản lớn tại miền Trung, cần mở rộng nghiên cứu đa trung tâm trên toàn quốc để củng cố thêm tính đại diện cho phụ nữ Việt Nam.
• Kết cục thai kỳ được ghi nhận chủ yếu ở giai đoạn có thai lâm sàng và kết quả chu kỳ IUI; các nghiên cứu tiếp theo cần theo dõi dọc đến tỷ lệ trẻ sinh sống (live birth rate) và các biến chứng sản khoa dài hạn (tiền sản giật, đái tháo đường thai kỳ, sinh non).

Giá trị tham khảo

Công trình luận án có giá trị tham khảo chuyên môn đối với:

• Bác sĩ chuyên ngành Sản phụ khoa và Hỗ trợ sinh sản: Tham khảo phác đồ sử dụng Letrozole trong kích thích phóng noãn, quy trình theo dõi đơn nang, chiến lược phòng ngừa quá kích buồng trứng trong chu kỳ IUI.
• Bác sĩ chuyên khoa Nội tiết: Ứng dụng các bảng điểm cắt ROC (BMI, vòng bụng, lipid máu, Testosterone) để phát hiện sớm đề kháng insulin và hội chứng chuyển hóa trên phụ nữ trẻ tuổi; tham khảo liều lượng và chỉ định Metformin, Inositol.
• Giảng viên, học viên sau đại học và nghiên cứu sinh Y học: Nguồn tài liệu tham khảo chuẩn mực về phương pháp nghiên cứu kết hợp mô tả và can thiệp lâm sàng, hệ thống tài liệu tổng quan toàn diện về sinh lý bệnh, di truyền học (GWAS) và các tiêu chuẩn chẩn đoán quốc tế (Rotterdam, NIH, AES).

Câu hỏi thường gặp

1. Phân loại kiểu hình HCBTĐN theo đồng thuận Rotterdam 2003 gồm những phân nhóm nào và phân nhóm nào chiếm tỷ lệ cao nhất tại Việt Nam theo luận án?
Đồng thuận Rotterdam 2003 chia HCBTĐN thành 4 kiểu hình: Kiểu hình A (cường androgen + rối loạn phóng noãn + buồng trứng đa nang trên siêu âm), Kiểu hình B (cường androgen + rối loạn phóng noãn), Kiểu hình C (cường androgen + buồng trứng đa nang trên siêu âm), và Kiểu hình D (rối loạn phóng noãn + buồng trứng đa nang trên siêu âm, androgen bình thường). Theo các dữ liệu nghiên cứu tại Việt Nam được luận án phân tích, kiểu hình D chiếm tỷ lệ cao nhất (khoảng 67,6%), khác biệt với quần thể phụ nữ phương Tây vốn có kiểu hình A chiếm đa số.

2. Vì sao thang điểm rậm lông Ferriman-Gallwey cải tiến (mFG) ở phụ nữ Việt Nam mắc HCBTĐN thường thấp hơn phụ nữ phương Tây?
Phụ nữ khu vực Đông Á (bao gồm Việt Nam, Thái Lan, Trung Quốc, Nhật Bản) có hoạt tính của enzyme 5-alpha-reductase tại các nang lông thấp hơn, dẫn đến mức độ chuyển đổi testosterone thành dihydrotestosterone tại chỗ yếu hơn. Do đó, biểu hiện rậm lông trên lâm sàng thường rất ít và kín đáo, điểm mFG trung bình chỉ đạt khoảng 1,4 và thường không xuất hiện lông ở mặt.

3. Cơ chế tác dụng và sự khác biệt về tính dung nạp giữa Metformin và Inositol là gì?
Metformin là thuốc nhóm biguanide, hoạt động chủ yếu bằng cách ức chế tân tạo glucose tại gan, tăng hấp thu glucose ngoại vi và ức chế enzyme P450c17 buồng trứng. Inositol (Myo-Inositol và D-chiro-inositol) hoạt động như các chất truyền tin thứ hai (IPGs) trong con đường dẫn truyền tín hiệu nội bào của insulin, kích hoạt vận chuyển glucose qua kênh GLUT4 và tổng hợp glycogen. Về dung nạp, Inositol an toàn, rất ít tác dụng phụ, trong khi Metformin gây tỷ lệ rối loạn tiêu hóa (buồn nôn, tiêu chảy) ở khoảng 30% bệnh nhân.

4. Tại sao Letrozole được khuyến cáo là lựa chọn đầu tay trong kích thích phóng noãn ở phụ nữ vô sinh mắc HCBTĐN?
Letrozole ức chế men aromatase làm giảm nồng độ estrogen ngắn hạn, kích thích tuyến yên tiết FSH nội sinh mà không làm ảnh hưởng đến thụ thể estrogen ở nội mạc tử cung và chất nhầy cổ tử cung (khắc phục nhược điểm của Clomiphene Citrate). Thuốc có thời gian bán hủy ngắn (khoảng 45 giờ), cho phép cơ chế hồi tác âm phục hồi ở pha nang noãn muộn, giúp phát triển đơn noãn sinh lý, giảm nguy cơ quá kích buồng trứng và đa thai, đồng thời mang lại tỷ lệ trẻ sinh sống cao hơn.

5. Nồng độ AMH huyết thanh có ý nghĩa gì trong chẩn đoán và tiên lượng HCBTĐN?
AMH được sản xuất chủ yếu bởi các tế bào hạt của nang noãn tiền hốc và nang noãn có hốc nhỏ (2 - 9 mm). Nồng độ AMH tương quan thuận chặt chẽ với số lượng nang noãn trên siêu âm (AFC), thể tích buồng trứng, nồng độ LH và Testosterone. AMH phản ánh chính xác nguồn dự trữ buồng trứng và mức độ nghiêm trọng của HCBTĐN. Nghiên cứu trong luận án trích dẫn điểm cắt AMH 4,47 ng/mL có độ nhạy 78,5%, độ đặc hiệu 75,83% và AUC 0,852 trong chẩn đoán HCBTĐN.

Kết luận

Luận án tiến sĩ y học của Lê Viết Nguyên Sa là công trình nghiên cứu lâm sàng chuyên sâu, xác lập đầy đủ đặc điểm kiểu hình, nội tiết sinh sản và rối loạn chuyển hóa của phụ nữ vô sinh mắc hội chứng buồng trứng đa nang tại miền Trung Việt Nam, với đặc trưng ưu thế của kiểu hình D và mức độ rậm lông thấp. Công trình đã cung cấp dữ liệu thực nghiệm chứng minh hiệu quả cải thiện nội tiết, chuyển hóa và tính dung nạp vượt trội của Inositol so với Metformin, đồng thời khẳng định hiệu quả của phác đồ kích thích phóng noãn bằng Letrozole trong các chu kỳ IUI. Các kết quả và mô hình dự báo ROC trong luận án mang lại cơ sở thực chứng giá trị cho việc chuẩn hóa quy trình chẩn đoán, sàng lọc chuyển hóa và cá thể hóa điều trị vô sinh cho phụ nữ mắc hội chứng buồng trứng đa nang.

Trích đoạn nội dung tài liệu

ĐẶT VẤN ĐỀ Hội chứng buồng trứng đa nang là rối loạn nội tiết thường gặp ở phụ nữ trong độ tuổi sinh sản. Tần suất của hội chứng thay đổi từ 4 –21% tùy thuộc vào các tiêu chuẩn chẩn đoán và quần thể nghiên cứu [104], [194]. Phụ nữ mắc hội chứng buồng trứng đa nang có nguy cơ cao với các vấn đề về sinh sản; chuyển hóa; thể chất và tâm lý. Nhiều tổng quan hệ thống và phân tích gộp chỉ ra rằng hội chứng buồng trứng đa nang liên quan với sự gia tăng tỷ lệ sẩy thai sớm, tần suất xuất hiện hội chứng chuyển hóa, nguy cơ tiên triển bất dung nạp đường và đái tháo đường type 2 [100], [115], [196].

Sự khác biệt toàn cầu về kiểu hình và tỷ lệ mắc các rối loạn chuyển hóa ở các phụ nữ hội chứng buồng trứng đa nang thuộc các nhóm chủng tộc và dân tộc khác nhau đã được chứng minh qua nhiều nghiên cứu [179]. Một tổng quan hệ thống gần đây bao gồm 30 nghiên cứu đã đánh giá và so sánh kết quả chuyển hóa của các phụ nữ mắc hội chứng buồng trứng đa nang thuộc các dân tộc khác nhau trên thế giới, cho thấy phụ nữ Nam Á, Ấn Độ và Na Uy có nguy cơ mắc Hội chứng chuyển hóa cao hơn trong khi phụ nữ gốc Tây Ban Nha và Mexico có nguy cơ cao đề kháng insulin [157]. Hướng dẫn quốc tế năm 2018 khuyến cáo rằng các chuyên gia y tế cần xem xét yếu tố chủng tộc trong biểu hiện kiểu hình khi quản lý phụ nữ Hội chứng buồng trứng đa nang [168]. Vì vậy, việc nghiên cứu các biểu hiện lâm sàng, cận lâm sàng và kiểu hình hội chứng buồng trứng đa nang ở Việt Nam rất quan trọng để xác định các kiểu hình chính, từ đó xác định các nhóm nguy cơ chủ yếu, các yếu tố dự báo để có chiến lược điều trị và quản lý lâu dài nhằm dự phòng các biến chứng dài hạn.

Hội chứng buồng trứng đa nang là nguyên nhân thường gặp gây ra rối loạn phóng noãn dẫn đến vô sinh. 30% các cặp vợ chồng mong con có nguyên nhân là rối loạn không phóng noãn và khoảng 90% các trường hợp không phóng noãn gây ra bởi hội chứng buồng trứng đa nang [167]. Vì vậy, điều trị gây phóng noãn ở các bệnh nhân này là một vấn đề lớn và thường gặp trong thực hành lâm sàng, trong đó điều trị nội khoa được ưu tiên chỉ định. Nhiều nghiên cứu trên thế giới đã được thực hiện so sánh hiệu quả, độ an toàn, tính dung nạp và chi phí của thuốc tăng nhạy cảm insulin, các thuốc kích thích phóng noãn như Clomiphene Citrate, chất ức chế men thơm hóa… Phân tích gộp của Morley và cộng sự gợi ý rằng metformin có thể cải thiện tỷ lệ trẻ sinh ra sống 2 (OR 1,59; 95% CI 1,00 – 2,51); cải thiện tỷ lệ thai lâm sàng (OR 1,93; 95% CI 1,42 – 2,64); tỷ lệ phóng noãn (OR 2,55; 95% CI 1,81 – 3,59) và đều đặn chu kỳ kinh nguyệt (OR 1,72; 95% CI 1,14 – 2,61) so với giả dược [118].

và cộng sự báo cáo rằng bổ sung inositol có thể cải thiện một vài rối loạn nội tiết và chuyển hóa ở phụ nữ hội chứng buồng trứng đa nang [175]. Phân tích gộp của Franik và cộng sự (2018) kết luận tỷ lệ trẻ sinh ra sống và tỷ lệ có thai cao hơn ở nhóm phụ nữ hội chứng buồng trứng đa nang kích thích phóng noãn bằng letrozole so với clomiphene citrate [53].