ĐẶT VẤN ĐỀ Hội chứng buồng trứng đa nang là rối loạn nội tiết thường gặp ở phụ nữ trong độ tuổi sinh sản. Tần suất của hội chứng thay đổi từ 4 –21% tùy thuộc vào các tiêu chuẩn chẩn đoán và quần thể nghiên cứu [104], [194]. Phụ nữ mắc hội chứng buồng trứng đa nang có nguy cơ cao với các vấn đề về sinh sản; chuyển hóa; thể chất và tâm lý. Nhiều tổng quan hệ thống và phân tích gộp chỉ ra rằng hội chứng buồng trứng đa nang liên quan với sự gia tăng tỷ lệ sẩy thai sớm, tần suất xuất hiện hội chứng chuyển hóa, nguy cơ tiên triển bất dung nạp đường và đái tháo đường type 2 [100], [115], [196].
Sự khác biệt toàn cầu về kiểu hình và tỷ lệ mắc các rối loạn chuyển hóa ở các phụ nữ hội chứng buồng trứng đa nang thuộc các nhóm chủng tộc và dân tộc khác nhau đã được chứng minh qua nhiều nghiên cứu [179]. Một tổng quan hệ thống gần đây bao gồm 30 nghiên cứu đã đánh giá và so sánh kết quả chuyển hóa của các phụ nữ mắc hội chứng buồng trứng đa nang thuộc các dân tộc khác nhau trên thế giới, cho thấy phụ nữ Nam Á, Ấn Độ và Na Uy có nguy cơ mắc Hội chứng chuyển hóa cao hơn trong khi phụ nữ gốc Tây Ban Nha và Mexico có nguy cơ cao đề kháng insulin [157]. Hướng dẫn quốc tế năm 2018 khuyến cáo rằng các chuyên gia y tế cần xem xét yếu tố chủng tộc trong biểu hiện kiểu hình khi quản lý phụ nữ Hội chứng buồng trứng đa nang [168]. Vì vậy, việc nghiên cứu các biểu hiện lâm sàng, cận lâm sàng và kiểu hình hội chứng buồng trứng đa nang ở Việt Nam rất quan trọng để xác định các kiểu hình chính, từ đó xác định các nhóm nguy cơ chủ yếu, các yếu tố dự báo để có chiến lược điều trị và quản lý lâu dài nhằm dự phòng các biến chứng dài hạn.
Hội chứng buồng trứng đa nang là nguyên nhân thường gặp gây ra rối loạn phóng noãn dẫn đến vô sinh. 30% các cặp vợ chồng mong con có nguyên nhân là rối loạn không phóng noãn và khoảng 90% các trường hợp không phóng noãn gây ra bởi hội chứng buồng trứng đa nang [167]. Vì vậy, điều trị gây phóng noãn ở các bệnh nhân này là một vấn đề lớn và thường gặp trong thực hành lâm sàng, trong đó điều trị nội khoa được ưu tiên chỉ định. Nhiều nghiên cứu trên thế giới đã được thực hiện so sánh hiệu quả, độ an toàn, tính dung nạp và chi phí của thuốc tăng nhạy cảm insulin, các thuốc kích thích phóng noãn như Clomiphene Citrate, chất ức chế men thơm hóa… Phân tích gộp của Morley và cộng sự gợi ý rằng metformin có thể cải thiện tỷ lệ trẻ sinh ra sống 2 (OR 1,59; 95% CI 1,00 – 2,51); cải thiện tỷ lệ thai lâm sàng (OR 1,93; 95% CI 1,42 – 2,64); tỷ lệ phóng noãn (OR 2,55; 95% CI 1,81 – 3,59) và đều đặn chu kỳ kinh nguyệt (OR 1,72; 95% CI 1,14 – 2,61) so với giả dược [118].
và cộng sự báo cáo rằng bổ sung inositol có thể cải thiện một vài rối loạn nội tiết và chuyển hóa ở phụ nữ hội chứng buồng trứng đa nang [175]. Phân tích gộp của Franik và cộng sự (2018) kết luận tỷ lệ trẻ sinh ra sống và tỷ lệ có thai cao hơn ở nhóm phụ nữ hội chứng buồng trứng đa nang kích thích phóng noãn bằng letrozole so với clomiphene citrate [53]. Tại Việt Nam tác giả Cao Ngọc Thành và Lê Minh Tâm lần đầu nghiên cứu trên dân số lớn phụ nữ vô sinh ở miền Trung Việt Nam, bước đầu xác định một vài đặc điểm cơ bản của nhóm phụ nữ này, nhưng chỉ dừng lại ở quan sát mô tả, chưa thực hiện các nghiên cứu can thiệp trên nhóm dân số vô sinh HCBTĐN dường như có những đặc trưng riêng và khác với quần thể HCBTĐN khác trên thế giới. Ngoài ra, mặc dù một số thử nghiệm can thiệp đã được thực hiện nhằm đánh giá kết quả điều trị của thuốc tăng nhạy cảm insulin như metformin ở nhóm phụ nữ hội chứng buồng trứng đa nang không chọn lọc [17] hay ở nhóm phụ nữ hội chứng buồng trứng đa nang có đề kháng insulin [10] nhưng cỡ mẫu nghiên cứu còn nhỏ, chủ yếu nghiên cứu tỷ lệ có thai hoặc sự thay đổi các thông số liên quan đề kháng insulin mà chưa có thử nghiệm lâm sàng đánh giá toàn diện sự thay đổi các đặc điểm lâm sàng, nội tiết và chuyển hóa; cũng như chưa có can thiệp nào so sánh với các thuốc tăng nhạy cảm insulin khác.
Nghiên cứu về hiệu quả các phác đồ kích thích phóng noãn bằng letrozole cũng ít được thực hiện do một thời gian dài thuốc ức chế men thơm hóa không được ưu tiên sử dụng để kích thích phóng noãn, các nghiên cứu so sách các phác đồ sử dụng letrozole khác nhau (letrozole đơn độc, letrozole kết hợp với FSH) cũng còn thiếu bằng chứng. Với những lý do này, tôi thực hiện đề tài “Đặc điểm kiểu hình, nội tiết sinh sản, chuyển hóa, tác động của metformin và inositol ở phụ nữ vô sinh có hội chứng buồng trứng đa nang” với các mục tiêu sau: 1. Khảo sát đặc điểm kiểu hình, nội tiết sinh sản, chuyển hóa và hình ảnh siêu âm của phụ nữ vô sinh có hội chứng buồng trứng đa nang. Đánh giá kết quả của một số biện pháp can thiệp bằng metformin và inositol; kích thích phóng noãn ở bệnh nhân vô sinh có hội chứng buồng trứng đa nang.
3 Chƣơng 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. ĐẠI CƢƠNG VỀ HỘI CHỨNG BUỒNG TRỨNG ĐA NANG Hội chứng buồng trứng đa nang (HCBTĐN) được Stein và Leventhal lần đầu tiên báo cáo trong y văn vào năm 1935, miêu tả bảy phụ nữ có biểu hiện vô kinh, rậm lông, kích thước buồng trứng lớn với nhiều nang noãn [6],[11]. Năm 1958, Mac Author nhận thấy những bệnh nhân này có nồng độ LH huyết thanh tăng. Năm 1980, Yen ghi nhận tỷ lệ LH/FSH tăng cao.
Năm 1981, với sự hỗ trợ của siêu âm trong y học, Swanson, Sauerbrei và Cooporberg nhận thấy hình ảnh buồng trứng đa nang trên siêu âm [11]. Trải qua nhiều thập kỷ, hiện nay hội chứng buồng trứng đa nang là một trong những bệnh lý nội tiết phổ biến nhất ở phụ nữ lứa tuổi sinh đẻ, ảnh hưởng đến khoảng 6,5 – 8% tổng số phụ nữ [22], gây ra các vấn đề sức khỏe ngắn hạn và dài hạn trong suốt cuộc đời [167]. Tỷ lệ hiện mắc của hội chứng này trong quần thể phụ nữ ở độ tuổi sinh sản tương đối giống nhau giữa các nước, lần lượt là 6,6; 6,8 và 6,7 phần trăm ở Đông Nam Hoa Kỳ, Lebos (Hy Lạp) và Tây Ban Nha [22]. Tần suất Hội chứng buồng trứng đa nang thay đổi tùy theo tiêu chuẩn chẩn đoán.
Năm 2016, một nghiên cứu phân tích gộp dựa trên 55 quần thể nghiên cứu từ Châu Âu, Châu Á, Úc và Mỹ ghi nhận tỷ lệ hiện mắc hội chứng buồng trứng đa nang chẩn đoán theo NIH 1999 là 6% (5 đến 8%, 18 nghiên cứu); theo tiêu chuẩn Rotterdam là 10% (8 đến 13%, 15 nghiên cứu), theo AES-PCOS là 10% (7 đến 13%, 10 nghiên cứu) [26]. NGUYÊN NHÂN VÀ CƠ CHẾ BỆNH SINH Hội chứng buồng trứng đa nang là một hội chứng liên quan đến các rối loạn chuyển hóa và nội tiết. Sau nhiều thập kỷ nghiên cứu, cơ chế bệnh sinh vẫn chưa được hiểu rõ và còn nhiều tranh cãi với các giả thuyết khác nhau. Gần đây, vai trò cường insulin máu và kháng insulin đã được đa số các tác giả công nhận.
Chính tình trạng kháng insulin ảnh hưởng đến tình trạng sản xuất quá mức androgen của buồng trứng [11]. Sự đề kháng insulin ở hội chứng buồng trứng đa nang được cho là nguyên nhân nội tại trong cơ chế bệnh sinh. Trên lâm sàng, chính sự kháng insulin gây ra rối loạn phóng noãn thông qua cơ chế tác động lên trục vùng dưới đồi – tuyến yên – buồng trứng [61]. Kháng insulin ở ngoại biên gây giảm tiêu thụ glucose, rối loạn chuyển hóa glucose lại làm insulin máu tăng cao.
Insulin tác động đến chuyển hóa ở gan, giảm 4 sản xuất SHBG (sex hormone binding globulin) và IGF-1BP (IGF-1 binding globulin) khiến nồng độ androgen tự do tăng lên. Nồng độ SHBG tổng hợp ở gan còn được điều khiển bởi sự cân bằng của các hormone: Testosterone có tác dụng ức chế, estrogen và Thyroxine có tác dụng kích thích [11]. Mối liên quan giữa cường insulin với đề kháng insulin và cường androgen được cho là bởi sự khiếm khuyết của các thụ thể insulin. Phosphoryl hoá Serin ở các thụ thể beta của insulin dẫn đến đề kháng insulin, trong khi phosphoryl hoá P450c17 alpha dẫn đến cường androgen [61].
Buồng trứng không sản xuất được nhiều estrogen do hoạt động thơm hóa bị ức chế, nhưng không có nghĩa là hoàn toàn không có estradiol mà nó vẫn được chế tiết với lượng ít tương đương với giai đoạn sớm của pha nang noãn. Mặt khác nồng độ androgen tăng cao được chuyển hóa ở ngoại biên thành estrone làm cho estrogen tổng tăng lên đáng kể. Do nồng độ SHBG giảm nên estradiol mặc dù có nồng độ thấp nhưng estradiol tự do vẫn tăng lên. Vì thế các hậu quả lâm sàng của estrogen cũng như tình trạng tăng LH là do estrone và estradiol tự do.
So với phụ nữ bình thường, bệnh nhân hội chứng buồng trứng đa nang có nồng độ LH cao hơn và nồng độ FSH từ thấp đến trung bình. LH tăng lên một phần do tuyến yên tăng nhạy cảm với kích thích của GnRH, làm tăng cả cường độ và tần số của LH, nhưng chủ yếu là cường độ. Điều này có thể liên quan đến môi trường có estrogen cao tác động lên sự chế tiết LH và ức chế tiết FSH. Chính nồng độ LH cao sẽ làm tăng hoạt tính sinh học của LH [11].
Dạng nồng độ gonadotropin như thế này (LH cao, FSH thấp) cũng có thể do tăng tần số chế tiết GnRH. Điều này có thể là kết quả của sự thiếu hụt Progesterone kéo dài làm giảm ức chế các opioid vùng dưới đồi. Nồng độ LH cao kéo dài sẽ làm sản xuất quá mức Androstenedione và Testosterone làm tăng hoạt động P450 cytochrome. Đồng thời, nồng độ SHBG do gan sản xuất bị giảm đi làm cho androgen tự do trong máu tăng lên, gây ra các triệu chứng do cường androgen tích tụ trong nang gây thoái hóa nang noãn và không phóng noãn.
Người ta nhận thấy, nồng độ của yếu tố tăng trưởng biểu bì (epidermal growth factor) và yếu tố chuyển đổi tăng trưởng (transforming growth factor) trong dịch nang buồng trứng người hội chứng buồng trứng đa nang tăng lên gây ức chế hoạt động thơm hóa và ngăn sự phát triển nang noãn [11].