CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1. Các đặc điểm chung của kháng sinh vancomycin 1. Cấu trúc hóa học Vancomycin là kháng sinh nhóm glycopeptid có cấu trúc phân tử gồm 3 vòng phức tạp gồm 7 chuỗi liên kết peptid gắn với disarccharide cấu tạo bởi 2 đường amino (vancosamin và glucose). Nhờ cấu trúc hóa học có nhiều liên kết peptid nên vancomycin là một kháng sinh thân nước, được phân bố rộng rãi vào khắp các mô và dịch ngoại bào trong cơ thể.
Vancomycin có phân tử lượng khoảng 1500 dalton [16]. Cấu trúc hóa học của vancomycin 1. Đặc điểm dược động học 1. Hấp thu Vancomycin hấp thu ít qua đường tiêu hóa, sinh khả dụng rất thấp (<5%), tiêm bắp gây đau và hấp thu không ổn định.
Vì vậy, thuốc thường được truyền tĩnh mạch trong điều trị các trường hợp nhiễm khuẩn toàn thân. Với những người có chức năng thận bình thường, khi truyền tĩnh mạch 1g vancomycin, nồng độ thuốc tối đa trong huyết tương khoảng 63 µg/ml, đạt được ngay sau khi truyền xong [7], [16]. 3 Vancomycin dạng uống được ưu tiên chỉ định trong trường hợp viêm ruột kết màng giả [7]. Phân bố Vancomycin có tỷ lệ liên kết protein huyết tương trung bình nằm trong khoảng 30-55%, có thể giảm xuống (19-29%) ở người bệnh bị giảm albumin máu (bỏng, suy thận giai đoạn cuối).
Vancomycin có tính thân nước nên phân bố rộng rãi vào khắp các mô và dịch cơ thể. Thể tích phân bố dao động từ 0,39 đến 2,04 L/kg ở trạng thái ổn định và bị ảnh hưởng bởi độ tuổi, giới tính và trọng lượng cơ thể. Thuốc đạt được nồng độ ức chế vi khuẩn trong dịch cổ trướng, dịch màng ngoài tim, hoạt dịch, dịch màng phổi và dịch ổ áp xe. Một phần nhỏ thuốc được phân bố vào mật.
Khả năng thấm vào mô thay đổi rất nhiều và phụ thuộc vào mức độ viêm của mô. Thuốc qua được nhau thai, phân bố vào máu cuống rốn và có thải trừ qua sữa mẹ [5], [16]. Trong nhiễm trùng hệ thần kinh trung ương, vancomycin đi vào dịch não tủy (CSF) theo con đường nội bào. Khả năng thấm vào CSF bị hạn chế trong điều kiện bình thường do trọng lượng phân tử cao và tính ưa nước.
Hàng rào máu – não và hàng rào máu – dịch não tủy có thể bị phá vỡ khi màng não bị viêm hoặc phẫu thuật thần kinh dẫn đến tăng tính thấm của vancomycin, nhưng có sự khác biệt lớn giữa các cá thể. Mục tiêu nồng độ thuốc tại dịch não tủy để đạt được hiệu quả lâm sàng cho đến nay còn chưa rõ ràng. Khi màng não bị viêm, nồng độ vancomycin dao động từ 6-11 µg/mL [62]. Vancomycin có khả năng thấm vào phổi kém, các nghiên cứu ghi nhận nồng độ vancomycin trong dịch lót phế nang bằng khoảng 25-50% nồng độ vancomycin trong huyết tương [23], [45], [51].
Nồng độ vancomycin thấm vào xương đạt 5-41% so với nồng độ vancomycin trong huyết thanh và tăng lên 20-30% khi bị viêm [45], [51]. Chuyển hóa và thải trừ Vancomycin hầu như không bị chuyển hóa trong cơ thể [5]. Thời gian bán thải của thuốc khoảng 6h. Khoảng 90% vancomycin được thải trừ trong quá trình lọc ở cầu thận ở dạng còn hoạt tính trong vòng 24 giờ nên cần hiệu chỉnh liều vancomycin trên đối tượng bệnh nhân suy giảm chức năng thận.
Phần còn lại được thải trừ qua 4 gan và mật. Chỉ loại bỏ được một lượng nhỏ vancomycin bằng phương pháp thẩm phân máu hay thẩm phân màng bụng. Thuốc có thể được đào thải nhanh chóng khỏi huyết tương với các phương pháp thẩm tách máu lưu lượng cao [16]. Thời gian bán thải của vancomycin dao động 3-9 giờ ở người lớn có chức năng thận bình thường.
Thời gian đạt trạng thái ổn định của vacomycin bằng khoảng 4-5 lần t ½ [7]. Mô hình dược động học của vancomycin Mô hình dược động học của vancomycin rất phức tạp và có sự khác biệt lớn giữa các cá thể. Sau khi truyền tĩnh mạch, nồng độ vancomycin trong máu có thể được mô tả theo mô hình dược động học một ngăn, hai ngăn hoặc ba ngăn [15], [66]. Dược động học của vancomycin trên bệnh nhân nặng được mô tả tốt bằng mô hình hai ngăn [54].
Với những bệnh nhân có nồng độ vancomycin trong huyết thanh theo mô hình hai ngăn, thuốc được phân bố theo hai pha [15]: - Pha phân bố alpha: nồng độ thuốc trong huyết thanh giảm nhanh, thuốc phân bố từ máu đến các mô trong cơ thể, kéo dài 30 phút – 1 giờ sau khi truyền. - Pha thải trừ beta kéo dài từ 6 đến 12 giờ. Pha này nồng độ thuốc trong máu và các mô đạt trạng thái cân bằng. Mô hình dược động học hai ngăn được mô tả theo Hình 1.
Mô hình dược động học của nồng độ vancomycin trong máu 5 Với những bệnh nhân có nồng độ vancomycin trong máu tuân theo mô hình dược động học 3 ngăn, có một pha phân bố trung gian xuất hiện giữa pha alpha và pha beta trên đồ thị. Trên thực tế rất khó áp dụng mô hình dược động học 2 ngăn hoặc 3 ngăn do tính phức tạp về toán học. Vì vậy, mô hình dược động học 1 ngăn được sử dụng rộng rãi và cho phép tính liều chính xác khi nồng độ đỉnh được đo sau khi pha phân bố kết thúc [15]. Đặc điểm dược lực học Vancomycin là kháng sinh có tác dụng diệt khuẩn không phụ thuộc nồng độ.
Tác dụng diệt khuẩn xảy ra ở nồng độ gấp khoảng 4-5 lần MIC. Nồng độ cao hơn cũng không giúp tác dụng diệt khuẩn nhanh và mạnh hơn [58]. Cơ chế tác dụng Cơ chế tác dụng của vancomycin được trình bày trong Hình 1. Cơ chế tác dụng của vancomycin [16] Vancomycin ức chế sinh tổng hợp vách tế bào giai đoạn muộn trong quá trình phân chia của vi khuẩn.
Đích tác dụng của vancomycin là các đơn phân murein có thành phần chính là các peptidoglycan. Vancomycin gắn vào D-alanyl-Dalanin tận cùng của pentapeptid mới hình thành trong chuỗi peptidoglycan, do đó ức chế phản ứng transglycosylase ngăn cản sự tạo lưới peptidoglycan, ức chế quá trình tổng hợp vách tế bào vi khuẩn (Hình 1. Thuốc có hoạt tính diệt khuẩn với các vi sinh vật đang phân chia [16]. 6 Vancomycin còn tác động đến tính thấm màng tế bào và ức chế quá trình tổng hợp RNA của vi khuẩn.
Do vị trí tác dụng khác nhau, không xảy ra kháng chéo của vi khuẩn giữa các kháng sinh beta-lactam và vancomycin [5]. Phổ tác dụng Vancomycin có tác dụng trên các vi khuẩn hiếu khí và kỵ khí Gram (+) bao gồm: các cầu khuẩn (Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus saprophyticus, Staphylococcus haemolyticus, Staphylococcus hominis, Staphylococcus warneri), các cầu khuẩn ngưng kết huyết tương (coagulase âm tính), các chủng liên cầu (Streptococcus pneumoniae và Streptococcus pyogenes). Vancomycin có tác dụng với hầu hết các chủng Clostridium spp bao gồm Clostridium difficile ngoại trừ Clostridium ramosum và Clostridium innocuum [5], [16]. Cơ chế đề kháng vancomycin của vi khuẩn Cầu khuẩn ruột Enterococci Cầu khuẩn ruột Enterococci kháng vancomycin bằng cách thay đổi đích tác dụng D-alanyl-D-alanin thành D-alanyl-D-lactate hoặc D-alanyl - D-serine, làm giảm ái lực với glycopetid, dẫn đến giảm sự ức chế tổng hợp peptidoglycan.
Kháng glycopeptide ở cầu khuẩn được phân loại là nội tại (như đặc tính của loài) [16]. Đề kháng glycopeptid thường gặp nhất ở E. faecium (khoảng 80%), sau đó là E. faecalis (khoảng 5%) và ít gặp ở các cầu khuẩn đường ruột khác.
Theo báo cáo của hệ thống giám sát kháng thuốc kháng sinh của châu Âu, trong số các quốc gia thuộc Liên minh châu Âu, tỷ lệ trung bình các chủng E. faecium kháng vancomycin đã tăng nhẹ từ 9% năm 2013 lên 11,8% năm 2016, mức độ khác nhau đáng kể, 4 quốc gia có tỷ lệ kháng vancomycin 5-10%, 7 quốc gia có tỷ lệ 10-25% và 7 quốc gia có tỷ lệ kháng 25-50% [74]. Có 9 loại cầu khuẩn kháng glycopeptid đã được mô tả (VanA, VanB, VanC, VanD, VanE, VanG, VanL, VanM và VanN), được đặt tên dựa trên ligase cụ thể của chúng xúc tác liên kết của hai axit amin cuối cùng hoặc các chất thay thế tiền chất peptidoglycan (ví dụ: ligases d-Ala-d-Lac hoặc d-Ala-d-Ser). VanA và VanB chiếm phần lớn khả năng kháng glycopeptid.
Các chủng VanA (và VanM) cho thấy MIC cao với vancomycin và teicoplanin, trong khi các chủng VanB thường có MIC 7 vancomycin thấp hơn và thường nhạy cảm với teicoplanin. Các chủng VanD có khả năng đề kháng mức độ trung bình với các glycopeptid, trong khi các chủng VanC, VanE, VanG, VanL và VanN thể hiện khả năng kháng vancomycin mức độ thấp và còn nhạy cảm với teicoplanin [50]. Staphylococcus aureus Cơ chế đề kháng của tụ cầu vàng với vancomycin chính là sự dày lên của thành tế bào vi khuẩn (vi khuẩn tăng cường tổng hợp D-alanyl-D-alanin, tạo ra các đích giả cho vancomycin do đó làm giảm tác dụng của vancomycin. Tụ cầu vàng kháng vancomycin thực sự (VRSA) có MIC > 16 µg/mL đã được phát hiện năm 2002 tại Hoa Kỳ.
Hầu hết các bệnh nhân phân lập được VRSA đều có bệnh mãn tính, nhiễm MRSA hoặc VRE trước đó hoặc hiện tại, và có tiếp xúc nhiều với vancomycin [50]. Năm 2017, CLSI đã điều chỉnh các giá trị điểm gãy MIC vancomycin để xác định độ nhạy cảm của S. aureus, cụ thể trong Bảng 1. Điểm gãy nhạy cảm của vancomycin với các chủng vi khuẩn [20], [24] Vi khuẩn CLSI (µg/mL) EUCAST (µg/mL) S I R S R S.
aureus ≤2 4–8 ≥ 16 ≤2 >2 Streptococcus spp. Tình hình đề kháng vancomycin Tụ cầu vàng kháng methicillin (MRSA) là mối đe dọa toàn cầu đối với sức khỏe cộng đồng. Các bệnh nhiễm trùng S. aureus gây ra bao gồm từ nhiễm trùng da và mô mềm nhẹ đến viêm nội tâm mạc đe dọa tính mạng, viêm tủy xương mãn tính, viêm phổi hoặc nhiễm khuẩn huyết.
Vancomycin được coi là lựa chọn đầu tay trong điều trị nhiễm trùng nặng gây ra bởi MRSA [30], [52]. Tuy nhiên, tình hình đề kháng của S. aureus đối với vancomycin đang gia tăng và trở thành một vấn đề y tế đáng quan ngại. Các nhà nghiên cứu thường chia S.
aureus kháng vancomycin thành ba loại: S. aureus đề kháng vancomycin (VRSA), S. aureus đề kháng trung gian vancomycin (VISA) và S. aureus dị đề kháng vancomycin (hVISA - hetero vancomycin intermediate S.
8 Trong thập kỷ qua, các chủng VRSA đã được báo cáo từ các quốc gia khác nhau như Hoa Kỳ, Bồ Đào Nha và Ấn Độ. VRSA có nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) với vancomycin ≥ 16 mg/L, được ghi nhận lần đầu tiên ở Hoa Kỳ vào năm 2002 và đã có 14 trường hợp được báo cáo cho tới năm 2017. Năm 2017, nghiên cứu đầu tiên về MRSA kháng vancomycin ở Kerman, Iran đã phân lập được 2 chủng VRSA.