Institut de la Francophonie pour l’Informatique Mémoire de fin d’études pour l’obtention du diplôme de Master II Informatique Option : Réseaux et Systèmes Communicants Développement d’un portail web pour le criblage virtuel sur la grille de calcul Promotion 17-RSC Rédigé par : Louacheni Farida Sous l’encadrement de : Dr.Nguyen Hong Quang Dr.Doan Trung Tung Dr.Bui The Quang 20 novembre 2014 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com Remerciements Ce travail de stage de fin d’études a été effectué au sein du Laboratoire MSI à l’Institut de la Francophonie pour l’Informatique, sous la direction du Docteur Nguyen Hong Quang, auquel je tiens à exprimer ma profonde gratitude, et ma vive reconnaissance pour m’avoir confié ce sujet. J’adresse mes plus vifs remerciements au Dr.Doan Tung Tung et Dr.Quang Bui The de m’avoir encadré et prodigué maints conseils. Je suis très reconnaissante à tous les enseignants de l’IFI pour la qualité de l’enseignement qu’ils nous ont offerts. Ma reconnaissance infinie à mes très chers parents qui m’ont enseigné la persévér- ance dans mes études, qui m’ont toujours été d’un grand secours par leur soutient et leur encouragement, ainsi mes adorables soeurs et mon très cher frère et mon ami Yacine-Malek.
Enfin, un immense merci à mes amis qui m’ont toujours soutenue. i LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com Résumé À l’heure actuelle, la grille de calcul est en train de devenir une force motrice ma- jeure pour de nouvelles approches pour la collaboration de science à grande échelle. Plusieurs programmes nationaux et internationaux eScience ont favorisé la collabo- ration entre chercheurs de différents domaines scientifiques. Dans le domaine biomédicale, plus précisement dans la recherche de nouveaux médicaments pour les maladies infectieuses.
La grille de calcul a initié plusieurs projets à grande échelle dans les approches de criblage de médicaments in-silico. Le projet WISDOM a été parmi les premiers projets dans le domaine public qui a fait usage de la grille tout en permettant le docking in-silico pour simuler l’in- teraction de médicaments potentiels avec des protéines cibles. Le docking in-silico est la première étape dans le processus de criblage virtuel, il est considéré comme l’une des approches les plus prometteuses afin accélérer et de réduire les coûts de développement de nouveaux médicaments pour les maladies négligées. Bien que, de nombreuses applications ont été développées pour permettre le criblage virtuel dont le but d’accélérer le processus de recherche des médicaments.
Une barrière critique de ces programmes est leur complexité en terme d’utilisation et de prévoir des procédures concises pour les utilisateurs réguliers. L’objectif de ce travail est de développer un portail web conviviale pour effectuer le criblage virtuel, et de déployer un très grand nombre de docking sur la grille de calcul. Pour atteindre ce but, la grille de calcul a été utilisé pour accélérer la recherche et la découverte de nouveaux médicaments in-silico et traitements pour les maladies infectieuses. ii LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com Abstract Grid computing is currently developing into a major driving force for new ap- proaches towards collaborative large scale science.
Several national and interna- tional eScience programs have fostered collaboration between researchers from dif- ferent scientific domains. In the biomedical field, more precisely in drug discovery for infectious diseases. Grid computing has initiated several projects on large scale in-silico drug screening approaches. The project WISDOM was amongst the first projects in the public do- main that made use of grid enabled in-silico docking to simulate the interaction of potential drugs with target proteins.
In-silico docking is the first step in the virtual screening process, which is one of the most promising approaches to speed-up and to reduce the costs of the development of new drugs. Although, many applications have been developed to allow in-silico screening, but a critical barrier of these programs is the lack of a suitable, easy, simple way to use and to provide concise procedures for regular users. The main goal of this work is to develop a user-friendly web portal to perform virtual screening and to deploy a large number of docking on grid computing. To achieve this goal, the grid computing was used to accelerate research and discovery of new drugs in-silico for infectious diseases.
iii LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com Table des matières 1 Introduction 1 1.3 Plan du mémoire. 2 2 État de l’art 3 2.1 Conception de médicaments in-silico .2 Criblage virtuel ”Vitual Screening” .2 Découverte de nouveaux médicaments avec le criblage virtuel .3 Les différentes stratégies du criblage virtuel .4 Criblage virtuel à haut débit .2 Approches du docking .3 Principe du docking .4 Outils de Docking .1 Docking avec AutoDock .5 Grille de calcul .2 Grille de calcul .4 Architecture générale d’une grille de calcul .5 Composants de la grille .6 Fonctionnement de la grille .7 Avantages & Défis de la grille .2 La plate-forme GAP .7 Plate-formes utilisés. 33 i LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com 3 Implémentation 37 3.1 Architecture du système proposée .3 Conception du portail .4 Développement du portail du web .1 Les services web. 48 4 Expérimentation & Résultats 52 4.
63 5 Conclusion & perspective 64 ii LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com Table des figures 1 Processus de conception de médicaments in-silico [11]. 4 2 Criblage Virtuel in-silico. 5 3 Docking protéine-ligand. 10 4 Étapes du Docking.
11 5 Illustration de docking/scoring [6]. 12 6 Comparaison des programmes de docking [16]. 13 7 Procédures de docking avec AutoDock. 15 8 La grille de calcul.
19 9 Couches de la grille de calcul. 21 10 Architecture de grille de calcul [10]. 27 12 Architecture Service de criblage virtuel GAP (GVSS) [7]. 35 16 Architecture du système proposée.
38 17 Workflow soumission de job sur la grille avec Taverna. 39 18 Diagramme de classe du portail web. 42 19 Cas d’utilisation pour le Ligand. 43 20 Cas d’utilisation pour la Protéine.
44 21 Cas d’utilisation pour les paramètres de grille. 45 22 Cas d’utilisation pour le docking. 46 23 Cas d’utilisation pour l’administrateur du portail. 47 24 Modèle MVC.
48 25 Description des services web implémentés. 49 26 Workflow des services web du portail. 51 27 Interface d’accueil du portail web. 52 28 Interface de création d’un nouveau compte.
53 30 Interface de gestion des utilisateurs. 54 31 Interface d’ajout d’un nouveau Ligand. 54 32 Interface de liste des Ligands disponibles. 55 33 Interface de gestion des protéines.
55 34 Interface de modification d’une protéine. 56 35 Interface d’ajout de fichier de paramètres de la grille. 56 36 Interface d’ajout d’un nouveau projet de docking. 57 37 Vérification d’ajout du nouveau projet.
57 38 Soumission de job de docking. 58 39 Téléchargement du résultat de docking. 58 iii LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com 40 Fichier log de docking ”dlg”. 59 41 Soumission du projet de docking ProjectZinc1OKE.
59 42 Téléchargement du résultat de docking. 60 43 Enregistrement du résultat du job sur la grille de calcul. 60 44 Les fichiers dlg & glg du docking. 60 45 Les fichiers log de docking et de la grille dlg & glg.
61 46 Téléchargement du résultat des jobs. 62 47 Les fichiers des jobs soumis en parallèle. 63 iv LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com 1 Introduction Par le passé, un grand nombre de médicaments ont été découverts tout simplement grâce à l’identification de principes actifs extraits de substances naturelles historiquement utilisées dans la médecine non-conventionnelle, ou même par hasard, ce qu’on nomme ”sérendipité”. Mais plus le nombre de médicaments connus augmente et plus les probabi- lités de faire une telle découverte sont faibles.
Par la suite, les avancées dans le domaine de la synthèse chimique ont conduit à une démarche de recherche systématique permet- tant l’élaboration de nouveaux médicaments de plus grande efficacité. La découverte de nouveaux médicaments ”drug discovery” est un processus extrêmement long et fastidieux, 12 à 15 ans peuvent s’écouler entre la découverte de la molécule et la mise à disposition du médicament auprès des patients. Les nouvelles méthodes permettant la découverte de nouveaux médicaments se doivent donc d’innover afin de mettre en évidence des molécules encore inconnues ayant un certain potentiel d’activité sur des cibles biologiques connues [Davis et al,2003]. Les outils mis en place doivent être capables de guider les chimistes médicinaux dans le choix des molécules à cribler et à synthétiser.
Les stratégies de criblage virtuel, ou in-silico, sont donc depuis quelques années employées en tant qu’alternative ou de façon complémentaire. Ces techniques sont en général assez faciles à mettre en place, pour un coût bien moindre que les criblages expérimentaux. De plus, l’évolution technologique constante de ces dernières décennies a permis d’accélérer considérablement le temps de calcul nécessaire à la simulation de systèmes complexes ou de bases de données de plusieurs milliers de molécules. Le criblage virtuel est donc aujour- d’hui employé dans de nombreux projets, afin de sélectionner, au sein de vastes librairies de molécules, un nombre restreint de composés à cribler expérimentalement.1 Problèmatique L’axe principal de ce travail se situe dans le domaine de bio-informatique.
Plus précisement dans la recherche et la découverte de nouveaux médicaments pour les maladies dangereuses comme : HIV, Ebola, fièvre de dengue,., par le biais de techniques informatiques. Le défi se situe au niveau de la conception de nouveaux médicaments, qui est un processus long et très onéreux, et au niveau du déployement d’un grand nombre de docking sur la grille de calcul. Cependant, les outils existants sont en manque de moyen simple pour fournir des procédures concises pour les utilisateurs réguliers (biologistes, chimistes, etc) afin d’ar- ranger les ressources pour mener un amarrage moléculaires massif. Par conséquent, ces derniers rencontrent plusieurs difficultés et problèmes lors de l’utilisation de ces applica- tions, ce qui entraı̂ne une grande perte de temps et d’argent afin d’accélérer la recherche de nouveaux traitements pour les maladies négligées.
1 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.2 Notre contribution Notre contribution repose sur le développement d’un portail web pour le criblage vir- tuel en utilisant la grille de calcul pour faciliter la découverte et la recherche de nou- veaux médicaments pour les maladies graves et négligées. Nous proposons une interface conviviale et facile à utiliser pour les utilisateurs non-expérimentés (chimistes, biologistes, médecins.) en informatique et en grille de calcul. Afin de favoriser l’intéropérabilité entre le portail web et les services de grille de calcul, nous proposons une architecture qui permettra une analyse et un traitement fiable des requêtes des utilisateurs finaux.3 Plan du mémoire Ce mémoire sera organisé en 4 parties présentant respectivement : l’état de l’art, implément- ation & conception, démonstration & résultats, conclusion & perspectives. Dans la première partie, un état de l’art est présenté qui passe en revue le criblage virtuel, le docking, suivie de l’outil AutoDock.
Ensuite nous abordons la technologie de grille de calcul, le portail GVSS et les plate-formes WISDOM qui est déployée dans la découverte de nouveaux médicaments et DIRAC. La deuxième partie du mémoire présente l’implémentation du portail, qui se focalisera sur l’architecture proposée, la conception et l’implémentation du portail. L’avant dernière partie porte sur la démonstration du portail muni des résultats obtenus. À la fin, ce mémoire ce termine par une conclusion générale et quelques perspec- tives.
2 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com 2 État de l’art Aujourd’hui, les projets scientifiques produisent et analysent une quantité d’information sans précédent, ce qui nécessite une puissance de calcul jamais vue auparavant. Les lea- ders dans ce défi de traitement de données sont les expériences du LHC au CERN, qui accumulent des dizaines de pétaoctets de donnés chaque année. Cependant, il se révèle que d’autres domaines scientifiques s’approchent aussi de ces limites.