Phân Tích Biến Đổi Di Truyền Của Bệnh Nhân Mắc Tật Khuyết Mống Mắt Ở Việt Nam

Bài viết phân tích biến đổi di truyền của bệnh nhân mắc tật khuyết mống mắt tại Việt Nam, cung cấp cái nhìn sâu sắc về nguyên nhân và ảnh hưởng.

• Tác giả: Vũ Đình Chất
• Người hướng dẫn: TS. Nguyễn Hải Hà
• Trường học: Học viện Khoa học và Công nghệ
• Chuyên ngành: Sinh học thực nghiệm
• Đề tài: Phân Tích Di Truyền Bệnh Khuyết Mống Mắt Tại Việt Nam
• Loại tài liệu: luận văn thạc sĩ
• Năm xuất bản: 2021
• Địa điểm: Hà Nội

Tóm tắt

I. Tổng Quan Về Bệnh Khuyết Mống Mắt Nguyên Nhân Triệu Chứng

Bệnh khuyết mống mắt (Aniridia/KMM) là một rối loạn di truyền hiếm gặp, đặc trưng bởi sự thiếu hụt một phần hoặc toàn bộ mống mắt. Tỷ lệ mắc bệnh ước tính khoảng 1/40,000 đến 1/100,000 ca sinh, không phân biệt chủng tộc hay giới tính. Bệnh thường biểu hiện trong 6 tuần đầu sau sinh với các triệu chứng như mống mắt bất thường, rung giật nhãn cầu, nhạy cảm với ánh sáng và giảm thị lực. Các biến chứng khác có thể bao gồm tăng nhãn áp, đục thủy tinh thể và kém phát triển dây thần kinh thị giác. Nguyên nhân chính gây bệnh là do đột biến gen PAX6, một gen quan trọng trong quá trình phát triển mắt, não và hệ thần kinh trung ương. Chẩn đoán sớm và chăm sóc mắt phù hợp là rất quan trọng để bảo tồn thị lực cho bệnh nhân. Theo nghiên cứu, hơn 2/3 số ca mắc bệnh là do di truyền trội từ cha mẹ, phần còn lại là đột biến mới phát sinh.

1.1. Đặc Điểm Lâm Sàng Của Bệnh Khuyết Mống Mắt Bẩm Sinh

Bệnh khuyết mống mắt bẩm sinh biểu hiện rất sớm, thường là trong vòng sáu tuần sau sinh. Các dấu hiệu bao gồm mống mắt bất thường (mất một phần hoặc toàn bộ), đồng tử không đều hoặc lệch vị trí, và rung giật nhãn cầu. Bệnh nhân có thể gặp các vấn đề về thị lực như giảm thị lực, nhạy cảm với ánh sáng và khó nhìn rõ. Các biến chứng muộn hơn có thể bao gồm đục thủy tinh thể, tăng nhãn áp và các bất thường giác mạc. Mức độ nghiêm trọng của các triệu chứng có thể khác nhau giữa các bệnh nhân, thậm chí giữa hai mắt của cùng một bệnh nhân. Cần theo dõi và điều trị kịp thời để ngăn ngừa mất thị lực tiến triển. Theo tài liệu, suy sản hố thị giác luôn xuất hiện ở bệnh nhân KMM.

1.2. Các Loại Khuyết Mống Mắt Toàn Phần Một Phần Hội Chứng

Có nhiều dạng khuyết mống mắt, bao gồm khuyết mống mắt toàn phần (mất hoàn toàn mống mắt), khuyết mống mắt một phần (mất một phần mống mắt) và khuyết mống mắt liên quan đến các hội chứng di truyền khác. Một trong số đó là hội chứng WAGR, bao gồm khuyết mống mắt, u Wilms (ung thư thận), bất thường sinh dục và chậm phát triển trí tuệ. Hội chứng Gellespie cũng liên quan đến khuyết mống mắt một phần, cùng với các vấn đề về tiểu não và phát triển. Việc xác định loại khuyết mống mắt cụ thể là rất quan trọng để chẩn đoán chính xác và quản lý bệnh hiệu quả. Cần xét nghiệm để sàng lọc nguyên nhân do mất đoạn nhiễm sắc thể.

II. Thách Thức Trong Chẩn Đoán Di Truyền Bệnh Khuyết Mống Mắt

Chẩn đoán di truyền bệnh khuyết mống mắt gặp nhiều thách thức do sự đa dạng của các đột biến gen PAX6 và sự phức tạp của các hội chứng liên quan. Khoảng 2/3 số ca bệnh là do đột biến gen PAX6, nhưng các đột biến này có thể khác nhau giữa các bệnh nhân. Một số đột biến là đột biến điểm (thay đổi một nucleotide duy nhất), trong khi những đột biến khác là đột biến cấu trúc (mất đoạn, lặp đoạn hoặc đảo đoạn nhiễm sắc thể). Ngoài ra, một số bệnh nhân có thể mắc bệnh do đột biến ở các gen khác ngoài PAX6. Việc xác định chính xác đột biến gây bệnh là rất quan trọng để tư vấn di truyền và dự đoán nguy cơ tái phát bệnh trong gia đình. Theo nghiên cứu, việc sử dụng đồng thời cả hai phương pháp giải trình tự Sanger và MLPA đã tăng độ nhạy cho chẩn đoán.

2.1. Đột Biến Gen PAX6 Gây Bệnh Aniridia Phân Tích Chi Tiết

Đột biến gen PAX6 là nguyên nhân chính gây ra bệnh Aniridia. Gen PAX6 đóng vai trò quan trọng trong sự phát triển của mắt, não và hệ thần kinh trung ương. Các đột biến trên gen này có thể dẫn đến sự hình thành bất thường của mống mắt và các cấu trúc mắt khác. Có nhiều loại đột biến PAX6 khác nhau, bao gồm đột biến điểm, đột biến mất đoạn và đột biến lặp đoạn. Một số đột biến dẫn đến sự hình thành protein PAX6 không hoạt động, trong khi những đột biến khác ảnh hưởng đến quá trình điều hòa biểu hiện gen PAX6. Việc phân tích chi tiết các đột biến PAX6 là rất quan trọng để hiểu rõ cơ chế gây bệnh và phát triển các phương pháp điều trị hiệu quả. Cho tới nay, có khoảng 500 đột biến dị hợp tử trên gen PAX6 đã được phát hiện là nguyên nhân gây nên KMM và chiếm đến 2/3 số ca bệnh.

2.2. Chi Phí Xét Nghiệm Di Truyền Bệnh Khuyết Mống Mắt Cập Nhật

Chi phí cho xét nghiệm di truyền bệnh khuyết mống mắt có thể khác nhau tùy thuộc vào phương pháp xét nghiệm được sử dụng và cơ sở y tế thực hiện xét nghiệm. Các phương pháp xét nghiệm di truyền phổ biến bao gồm giải trình tự gen Sanger, MLPA và aCGH. Giải trình tự gen Sanger thường được sử dụng để xác định các đột biến điểm trên gen PAX6, trong khi MLPA và aCGH được sử dụng để phát hiện các đột biến cấu trúc. Chi phí cho các xét nghiệm này có thể dao động từ vài triệu đến vài chục triệu đồng. Cần tham khảo ý kiến của bác sĩ di truyền để lựa chọn phương pháp xét nghiệm phù hợp và được tư vấn về chi phí cụ thể. Cần liên hệ trực tiếp với các bệnh viện để được tư vấn chi tiết.

III. Phương Pháp Xét Nghiệm Di Truyền Bệnh Khuyết Mống Mắt Hiện Đại

Các phương pháp xét nghiệm di truyền bệnh khuyết mống mắt ngày càng trở nên hiện đại và chính xác hơn. Giải trình tự gen thế hệ mới (NGS) cho phép phân tích toàn bộ gen PAX6 và các gen liên quan khác một cách nhanh chóng và hiệu quả. MLPA và aCGH được sử dụng để phát hiện các đột biến cấu trúc với độ nhạy cao. Ngoài ra, các phương pháp chẩn đoán trước sinh như chọc ối và sinh thiết gai nhau cho phép phát hiện bệnh khuyết mống mắt ở thai nhi. Việc lựa chọn phương pháp xét nghiệm phù hợp phụ thuộc vào tình trạng cụ thể của bệnh nhân và mục tiêu chẩn đoán. Các nhóm nghiên cứu trên thế giới đã sử dụng riêng lẻ hoặc kết hợp một số phương pháp phân tích phân tử như giải trình tự Sanger, lai huỳnh quang tại chỗ (Fluorescence in situ hybridization), MLPA (Multiplex Ligation - Depent Probe Amplification) và aCGH ( Microarray - based Comparative Genomic Hybridization ) trong chẩn đoán di truyền cho các bệnh nhân KMM.

3.1. Giải Trình Tự Gen PAX6 Cách Phát Hiện Đột Biến Chính Xác

Giải trình tự gen PAX6 là phương pháp quan trọng để xác định các đột biến gây bệnh khuyết mống mắt. Phương pháp này cho phép phân tích toàn bộ trình tự gen PAX6 và phát hiện các đột biến điểm, đột biến mất đoạn và đột biến lặp đoạn. Giải trình tự gen có thể được thực hiện bằng phương pháp Sanger truyền thống hoặc bằng phương pháp giải trình tự thế hệ mới (NGS). NGS cho phép phân tích nhiều gen cùng một lúc và có độ nhạy cao hơn so với phương pháp Sanger. Kết quả giải trình tự gen cung cấp thông tin quan trọng để chẩn đoán bệnh, tư vấn di truyền và dự đoán nguy cơ tái phát bệnh trong gia đình. Cần phân tích kết quả tìm đột biến sau giải trình tự.

3.2. Kỹ Thuật MLPA Trong Chẩn Đoán Đột Biến Cấu Trúc Aniridia

Kỹ thuật MLPA (Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification) là một phương pháp hiệu quả để phát hiện các đột biến cấu trúc, chẳng hạn như mất đoạn hoặc lặp đoạn, trong gen PAX6. MLPA sử dụng các đoạn dò đặc hiệu gắn vào các vùng khác nhau của gen PAX6. Nếu một vùng bị mất đoạn, tín hiệu MLPA sẽ giảm, và nếu một vùng bị lặp đoạn, tín hiệu MLPA sẽ tăng. MLPA có độ nhạy cao và có thể phát hiện các đột biến cấu trúc nhỏ mà các phương pháp khác có thể bỏ sót. MLPA là một công cụ quan trọng trong chẩn đoán di truyền bệnh Aniridia, đặc biệt là trong các trường hợp nghi ngờ có đột biến cấu trúc. Xác định các đột biến cấu trúc bằng MLPA.

IV. Ứng Dụng Nghiên Cứu Di Truyền Bệnh Khuyết Mống Mắt Tại Việt Nam

Nghiên cứu di truyền bệnh khuyết mống mắt tại Việt Nam còn hạn chế. Việc xác định các đột biến gen PAX6 phổ biến ở người Việt Nam có thể giúp cải thiện chẩn đoán và tư vấn di truyền cho các gia đình có nguy cơ mắc bệnh. Nghiên cứu cũng có thể giúp hiểu rõ hơn về cơ chế gây bệnh và phát triển các phương pháp điều trị phù hợp với người Việt Nam. Cần có sự hợp tác giữa các nhà khoa học, bác sĩ và bệnh nhân để thúc đẩy nghiên cứu di truyền bệnh khuyết mống mắt tại Việt Nam. Cho tới nay , vẫn chưa có nghiên cứu nào tại Việt Nam công bố về di truyền phân tử của bệnh KMM.

4.1. Địa Chỉ Xét Nghiệm Di Truyền Bệnh Khuyết Mống Mắt Uy Tín

Việc lựa chọn địa chỉ xét nghiệm di truyền bệnh khuyết mống mắt uy tín là rất quan trọng để đảm bảo kết quả chính xác và tin cậy. Các bệnh viện lớn và các trung tâm xét nghiệm di truyền có kinh nghiệm thường cung cấp dịch vụ xét nghiệm di truyền bệnh khuyết mống mắt. Cần tìm hiểu kỹ về kinh nghiệm, trình độ chuyên môn và trang thiết bị của cơ sở xét nghiệm trước khi quyết định thực hiện xét nghiệm. Nên tham khảo ý kiến của bác sĩ di truyền để được tư vấn về địa chỉ xét nghiệm phù hợp. Cần liên hệ trực tiếp với các bệnh viện để được tư vấn chi tiết.

4.2. Tư Vấn Di Truyền Bệnh Khuyết Mống Mắt Thông Tin Cần Thiết

Tư vấn di truyền bệnh khuyết mống mắt là một phần quan trọng trong quá trình chẩn đoán và quản lý bệnh. Tư vấn di truyền cung cấp thông tin về nguyên nhân di truyền của bệnh, nguy cơ tái phát bệnh trong gia đình và các lựa chọn điều trị và phòng ngừa. Tư vấn di truyền cũng giúp các gia đình đưa ra quyết định sáng suốt về việc sinh con và quản lý sức khỏe của các thành viên trong gia đình. Nên tìm kiếm sự tư vấn di truyền từ các chuyên gia có kinh nghiệm trong lĩnh vực này. Chẩn đoán di truyền đóng vai trò quan trọng để xác định nguyên nhân gây bệnh, tư vấn di truyền cũng như dự đoán nguy cơ hình thành khối u khác của bệnh nhân (khối u thận).

V. Điều Trị Phục Hồi Thị Lực Cho Bệnh Nhân Khuyết Mống Mắt

Hiện nay, chưa có phương pháp điều trị triệt để bệnh khuyết mống mắt. Tuy nhiên, có nhiều phương pháp điều trị có thể giúp cải thiện thị lực và giảm các triệu chứng của bệnh. Các phương pháp điều trị bao gồm sử dụng kính áp tròng, phẫu thuật tạo hình mống mắt, điều trị tăng nhãn áp và đục thủy tinh thể. Phục hồi thị lực cho bệnh nhân khuyết mống mắt là một quá trình lâu dài và đòi hỏi sự phối hợp chặt chẽ giữa bệnh nhân, gia đình và các chuyên gia y tế. Mặc dù có rất nhiều vấn đề với mắt, nhưng hầu hết những bệnh nhân mắc dị tật khuyết mống mắt đều có thể bảo tồn thị lực nếu được chăm sóc phù hợp.

5.1. Các Phương Pháp Điều Trị Khuyết Mống Mắt Tổng Hợp

Các phương pháp điều trị khuyết mống mắt tập trung vào cải thiện thị lực và giảm các triệu chứng. Kính áp tròng có thể giúp giảm nhạy cảm với ánh sáng và cải thiện thị lực. Phẫu thuật tạo hình mống mắt có thể được thực hiện để tạo ra một mống mắt nhân tạo hoặc để sửa chữa mống mắt bị tổn thương. Điều trị tăng nhãn áp và đục thủy tinh thể có thể giúp ngăn ngừa mất thị lực. Ngoài ra, các biện pháp hỗ trợ như sử dụng kính râm và tránh ánh sáng mạnh cũng có thể giúp giảm các triệu chứng. Cần có sự phối hợp chặt chẽ giữa bệnh nhân và bác sĩ để lựa chọn phương pháp điều trị phù hợp.

5.2. Kính Áp Tròng Cho Người Bệnh Khuyết Mống Mắt Lựa Chọn Tối Ưu

Kính áp tròng cho người bệnh khuyết mống mắt là một lựa chọn phổ biến để cải thiện thị lực và giảm nhạy cảm với ánh sáng. Kính áp tròng có thể giúp che chắn ánh sáng chói và tạo ra một đồng tử nhân tạo, giúp cải thiện độ tương phản và giảm lóa. Có nhiều loại kính áp tròng khác nhau dành cho người bệnh khuyết mống mắt, bao gồm kính áp tròng mềm, kính áp tròng cứng và kính áp tròng có màu. Việc lựa chọn loại kính áp tròng phù hợp phụ thuộc vào tình trạng cụ thể của bệnh nhân và sự tư vấn của bác sĩ nhãn khoa.

VI. Tương Lai Nghiên Cứu Điều Trị Bệnh Khuyết Mống Mắt Tại VN

Tương lai của nghiên cứu và điều trị bệnh khuyết mống mắt tại Việt Nam hứa hẹn nhiều tiến bộ. Các nghiên cứu về liệu pháp gen có thể mở ra cơ hội điều trị triệt để bệnh bằng cách sửa chữa các đột biến gen PAX6. Các phương pháp điều trị mới như cấy ghép tế bào gốc có thể giúp tái tạo mống mắt bị tổn thương. Ngoài ra, việc phát triển các thiết bị hỗ trợ thị lực tiên tiến có thể giúp cải thiện chất lượng cuộc sống cho bệnh nhân khuyết mống mắt. Cần có sự đầu tư và hợp tác để thúc đẩy nghiên cứu và phát triển các phương pháp điều trị mới cho bệnh khuyết mống mắt tại Việt Nam.

6.1. Sàng Lọc Trước Sinh Bệnh Khuyết Mống Mắt Có Nên Không

Sàng lọc trước sinh bệnh khuyết mống mắt là một lựa chọn cho các gia đình có nguy cơ mắc bệnh. Sàng lọc trước sinh có thể được thực hiện bằng các phương pháp như siêu âm, chọc ối và sinh thiết gai nhau. Kết quả sàng lọc trước sinh có thể giúp các gia đình đưa ra quyết định về việc tiếp tục hay chấm dứt thai kỳ. Tuy nhiên, cần cân nhắc kỹ các yếu tố đạo đức và tâm lý trước khi quyết định thực hiện sàng lọc trước sinh. Cần tư vấn di truyền để được cung cấp thông tin đầy đủ và đưa ra quyết định sáng suốt.

6.2. Nguy Cơ Di Truyền Bệnh Khuyết Mống Mắt Đánh Giá Chi Tiết

Nguy cơ di truyền bệnh khuyết mống mắt phụ thuộc vào kiểu di truyền của bệnh và tiền sử gia đình. Bệnh khuyết mống mắt thường di truyền theo kiểu trội, có nghĩa là chỉ cần một bản sao của gen đột biến là đủ để gây bệnh. Nếu một trong hai cha mẹ mắc bệnh khuyết mống mắt, con cái của họ có 50% nguy cơ mắc bệnh. Nếu cả hai cha mẹ đều mang gen đột biến, con cái của họ có 75% nguy cơ mắc bệnh. Tư vấn di truyền có thể giúp các gia đình đánh giá nguy cơ di truyền và đưa ra quyết định về việc sinh con. Hơn 2/3 số ca mắc bệnh là do yếu tố di truyền trội từ cha/mẹ, 1/3 số còn lại là đột biến mới phát sinh.

Trích đoạn nội dung tài liệu

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU TỔNG QUAN BỆNH KHUYẾT MỐNG 1. Đặc điểm lâm sàng Khuyết mống mắt (KMM) (OMIM 106210) là tình trạng suy sản một phần hoặc toàn bộ mống mắt đồng thời suy sản hố thị giác, dẫn đến giảm thị lực và rung giật nhãn cầu [13 – 15]. Bệnh này luôn biểu hiện ở giai đoạn rất sớm. Những bất thường mắt liên quan như đục thuỷ tinh thể, tăng nhãn áp và bất thường giác mạc nhìn chung sẽ khởi phát muộn dẫn đến mất thị giác tiến triển.

Khoảng 2/3 trường hợp KMM di truyền trội theo dòng họ, phần còn lại là tự phát. Kiểu hình của người mắc KMM có thể khác nhau giữa các gia đình và thậm chí khác nhau trong cùng gia đình. Hơn nữa, người bệnh thường cho thấy có sự khác biệt nhỏ giữa hai mắt. Hầu hết các trường hợp biểu hiện trong sáu tuần sau sinh với một bất thường mống mắt hoặc đồng tử rõ ràng hoặc rung giật nhãn cầu.

Mặc dù có nhiều vấn đề về mắt, hầu hết bệnh nhân KMM có thể giữ lại thị lực nếu chăm sóc mắt thích hợp. Bệnh này có thể biểu hiện như một bất thường tại mắt mà không có liên quan rõ ràng đến các bất thường có hệ thống khác hoặc là một phần của hội chứng gen tiếp giáp WAGR [16]. Những người mắc hội chứng WAGR có nguy cơ cao sẽ phát triển u nguyên bào thận (Wilms), đây là dạng ung thư thận ác tính ở thời kỳ niên thiếu. Tỷ lệ hiện hành của khuyết mống mắt là 1:40,000 tới 1:100,000 không bị ảnh hưởng bởi nguồn gốc chủng tộc hay giới tính [1, 13].

Mống mắt Suy sản mô mống mắt là hiện tượng bất thường đặc trưng nhất ở những bệnh nhân KMM. Mức độ bất thường mống mắt có thể biểu hiện rất khác nhau giữa các bệnh nhân (xem hình 1. Trong trường hợp nghiêm trọng nhất, mống mắt bị suy giảm chỉ còn là một điểm nhỏ của phần mô còn sót lại. Ngược lại, ở những trường hợp nhẹ nhất, mống mắt chỉ có bất thường trên phần truyền sáng hoặc với cấu trúc bề mặt [8, 17].

Những thay đổi khác bao gồm khiếm khuyết mống mắt một phần, bất thường hoặc lạc vị trí đồng tử và lộn màng bồ đào.1 Bệnh nhân KMM với đột biến PAX6 dị hợp tử biểu hiện kiểu hình mắt rất đa dạng. (b) Mô mống mắt hầu như không có và bị che bởi lớp giác mạc bên ngoài bất thường với tình trạng đục và tạo mạch máu mới. Ngoài ra, một phần bề mặt thuỷ tinh thể đục có sắc tố bất thường (đột biến PCT). 6 Thuỷ tinh thể Đục thuỷ tinh thể bẩm sinh cũng xuất hiện ở bệnh nhân KMM đặc biệt phần cực [8, 13, 14, 17].

Đôi khi còn tồn tại tàn dư mạch máu thai nhi của ống trước hoặc màng đồng tử vẫn còn. Đục thuỷ tinh thể hiếm gặp ở trẻ sơ sinh, nhưng nó phát triển trong khoảng 50-85% bệnh nhân KMM thường ở tuổi niên thiếu hoặc giai đoạn đầu của thời kỳ trưởng thành. Dịch chuyển thuỷ tinh thể cũng có thể xuất hiện nhưng không thường xuyên. Áp lực nội nhãn Hiện tượng áp lực nội nhãn tăng lên mà không thay đổi đĩa thị giác và thị trường (tăng nhãn áp) và glôcôm (chèn đĩa thị giác và giảm thị trường) xuất hiện khá phổ biến, với tỷ lệ hiện hành cuối cùng là 30-50% [8, 13, 14, 17, 18].

Tăng nhãn áp luôn xuất hiện ở giai đoạn muộn thời niên thiếu hoặc thời kỳ trưởng thành nhưng có thể có mặt lúc sơ sinh với đường kính giác mạc lớn và kèm với hiện tượng đục giác mạc (chứng mắt trâu). Bất thường giác mạc Bất thường giác mạc xuất hiện tương đối muộn chủ yếu do thiếu chức năng tế bào gốc vùng rìa. Có thể có nhiều bất thường trên giác mạc khác nhau từ tạo mạch ngoại vi nhẹ tới tạo mạch toàn giác mạc, đục và sừng hoá (hình 1. Can thiệp phẫu thuật để giải quyết đục thuỷ tinh thể hoặc tăng nhãn áp có thể kích hoạt tình trạng suy giác mạc.

Ngoài ra hiện tượng tạo nước mắt không thích hợp sẽ làm trầm trọng thêm vấn đề bề mặt của mắt. Phần trung tâm của giác mạc thường dày lên khiến cho áp kế mắt đo sai áp lực nội nhãn dẫn đến không chẩn đoán được tăng nhãn áp. Hố thị giác Suy sản hố thị giác luôn xuất hiện ở bệnh nhân KMM. Biểu hiện của tình trạng này là phản xạ hố thị giác giảm, giảm sắc tố điểm vàng và các mạch máu võng mạc đi xuyên qua vùng vô mạch của hố thị giác [8, 14].

7 Thần kinh thị giác Suy thần kinh thị giác (thần kinh thị giác nhỏ, dị dạng) xuất hiện lên tới 10% trường hợp bệnh nhân KMM. Ngoài ra tật khuyết dây thần kinh thị giác đôi khi cũng được quan sát thấy ở những bệnh nhân này [8]. Tật khúc xạ, lác và sụp mí Cận thị, viễn thị, loạn thị, cũng như lác mắt thường thấy ở người KMM. Ngoài ra, có tới 10% bệnh nhân bị sụp mí.

Hội chứng xơ khuyết mống mắt Một số phẫu thuật nội nhãn đôi khi kích hoạt sự phát triển của một màng xơ từ phần còn lại của mô mống mắt mà nằm bên dưới thuỷ tinh thể và giác mạc. Hiện tượng này có thể gây ra dịch chuyển hoặc vướng vào thuỷ tinh thể và đục giác mạc. Các đặc điểm hệ thống Đã có nhiều báo cáo cho rằng bệnh nhân KMM có thể có thiếu hụt cảm giác và thần kinh mà không liên quan tới mắt. Bởi vậy, người ta ngày càng có niềm tin rằng KMM đơn có thể có những đặc đểm hệ thống đặc trưng.

Hệ thần kinh trung ương Ở bệnh nhân KMM đơn, khứu giác giảm dường như là khiếm khuyết chức năng phổ biến nhất. Các nghiên cứu MRI đã chứng minh các bất thường của mép trước não, vùng vòng cung vỏ não trước, tiểu não, thuỳ thái dương và chẩm, thể chai, tuyến tùng và khứu giác [19]. Tuy nhiên, dường như không phát hiện ra bất kỳ dấu hiệu bất thường nào của chức năng thận [15]. Rất hiếm bệnh nhân có biểu hiện khó khăn về hành vi và chậm phát triển [20].

Thính giác Người khuyết mống mắt có thể có khiếm khuyết xử lý thính giác trung tâm do chuyển giao bất thường giữa bán cầu, có thể gây khó nghe. Để chẩn đoán cần đánh giá thính giác chi tiết, nhưng quan trọng ở bệnh nhân, đặc biệt là trẻ em, người mà đã có một sự suy giảm thị lực [19]. Hội chứng WGAR Đối với trường hợp KMM bột phát người ta thường xét nghiệm để sàng lọc nguyên nhân do mất đoạn nhiễm sắc thể. WT1 một gen hàng xóm của PAX6 và cùng nằm trên vùng 11p13, đây là gen có khuynh hướng sinh ra khối u Wilms.

Do đó, những bệnh nhân bị mất đoạn nhiễm sắc thể bao gồm hai gen này có nguy cơ cao (lên tới 50%) với phát sinh khối u nguyên bào thận (Wilms – OMIM 195070) ở giai đoạn thơ ấu. Hội chứng WAGR cổ điển (OMIM 194072) bao gồm khối u Wilms với khuyết mống mắt, bất thường sinh dục và chậm phát triển trí tuệ, nhưng kiểu hình có thể khác nhau nhiều [1, 7, 16]. Khuyết mống mắt là triệu chứng phù hợp nhất [16]. Thuật ngữ hội chứng WAGR được sử dụng chung thậm chí nếu bệnh nhân không biểu hiện tất cả bốn đặc điểm cổ điển.

Tương tự, mất đoạn WAGR mô tả một mất đoạn bao gồm PAX6 và WT1 nếu không có u Wilms. Khối u Wilms ở bệnh nhân WAGR thường có cả hai bên và xuất hiện sớm hơn các loại u Wilms khác [16]. Các bất thường thận phát triển, và xuất hiện phổ biến hơn là tình trạng viêm cầu thận phân đoạn khu trú giống như bệnh thận giai đoạn cuối [21]. Các bất thường sinh dục bao gồm tinh hoàn lạc chỗ (trong 60% trường hợp nam giới), lỗ đái lệch thấp và cơ quan sinh dục mơ hồ, bất thường niệu, buồng trứng, bất thường tử cung và u tuyến sinh dục [16].

Chậm phát triển trí tuệ (IQ<74) đã được chứng minh trong 70% trường hợp bệnh nhân WAGR và có xu hướng liên quan tới các mất đoạn lớn [1, 16]. Một loạt các đặc điểm dị hình và các bất thường về hành vi, thần kinh và chuyển hoá, bao gồm cả béo phì, cũng có thể xuất hiện. Hội chứng Gellespie Bệnh nhân mắc hội chứng Gellespie (GS – OMIM 206700) khuyết mống mắt một phần rõ ràng, biểu hiện như giãn đồng tử bẩm sinh và bao gồm các đặc điểm liên quan tới suy sản tiểu não tiến triển, mất kiểm soát vận động, chậm phát triển trí tuệ và giảm trương lực bẩm sinh. Đối với hội chứng GS với hình thái KMM hai mắt và có dạng vỏ sò riêng biệt do sự bất sản của mô trung tâm tới ống nối.

Hiện tượng này dường như là hậu quả của sự phát triển bất thường cơ vòng có nguồn gốc ngoại bì và mô đệm có nguồn gốc trung bì 9 xung quanh đầu xa của mống mắt thai nhi. Trái ngược với bệnh KMM do PAX6, bất thường trong GS thường giới hạn ở mống mắt và sự thay đổi của các sợi thấu kính. Suy sản hố thị giác hiếm khi được quan sát [22]. Vào năm 2016, hai dự án độc lập sử dụng giải trình tự toàn bộ hệ gen biểu hiện đã xác định được đột biến trên gen ITPR1 là nguyên nhân gây ra hội chứng Gellespie [22, 23].

Tất cả những trường hợp được báo cáo đều có đột biến đồng hợp tử hoặc dị hợp tử trên ITPR1 do đó, hội chứng GS hiện nay được coi như bệnh do rối loạn di truyền đơn gen gây nên. Đáng chú ý là có 17 trong số 22 trường hợp được báo cáo là nữ dù cho những báo cáo ban đầu về hội chứng này khi mà chưa có xét nghiệm di truyền không cho thấy xu hướng lệch giới tính như vậy. CƠ SỞ DI TRUYỀN PHÂN TỬ CỦA BỆNH KHUYẾT MỐNG MẮT 1. Cấu trúc và chức năng của gen PAX6 Đột biến gen PAX6 được coi là nguyên nhân chính gây nên KMM [1].

Lô-cut PAX6 (OMIM 607108) đã được lập bản đồ gen cùng với vùng 11p13. Gen PAX6 có chiều dài là 22 Kb, tuy nhiên vùng điều hoà của nó kéo dài tới xấp xỉ 450 Kb trong hệ gen [24, 25]. PAX6 bao gồm 14 exon, trong đó có ba vùng không mã hoá.2: Lô-cut PAX6 ở người. EE: vùng tăng cường bên ngoài; DRR: vùng điều hoà xuôi dòng.

(B) Hai đồng phân chính của PAX6: PAX6 chính tắc, PAX6(5a) và cấu trúc tương ứng của chúng với các domain chức năng. PD: paired domain; NTS: N-terminal subdomain; CTS: C-terminal subdomain; LNK: Liker region; HD: Homeodomain; PST: proline-serine-threonine domain; aa: amino acid [26]. Phân tử protein chính được mã hoá bởi gen PAX6 chứa 422 axít amin và trọng lượng phân tử xấp xỉ 46 KDa.