CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU TỔNG QUAN BỆNH KHUYẾT MỐNG 1. Đặc điểm lâm sàng Khuyết mống mắt (KMM) (OMIM 106210) là tình trạng suy sản một phần hoặc toàn bộ mống mắt đồng thời suy sản hố thị giác, dẫn đến giảm thị lực và rung giật nhãn cầu [13 – 15]. Bệnh này luôn biểu hiện ở giai đoạn rất sớm. Những bất thường mắt liên quan như đục thuỷ tinh thể, tăng nhãn áp và bất thường giác mạc nhìn chung sẽ khởi phát muộn dẫn đến mất thị giác tiến triển.
Khoảng 2/3 trường hợp KMM di truyền trội theo dòng họ, phần còn lại là tự phát. Kiểu hình của người mắc KMM có thể khác nhau giữa các gia đình và thậm chí khác nhau trong cùng gia đình. Hơn nữa, người bệnh thường cho thấy có sự khác biệt nhỏ giữa hai mắt. Hầu hết các trường hợp biểu hiện trong sáu tuần sau sinh với một bất thường mống mắt hoặc đồng tử rõ ràng hoặc rung giật nhãn cầu.
Mặc dù có nhiều vấn đề về mắt, hầu hết bệnh nhân KMM có thể giữ lại thị lực nếu chăm sóc mắt thích hợp. Bệnh này có thể biểu hiện như một bất thường tại mắt mà không có liên quan rõ ràng đến các bất thường có hệ thống khác hoặc là một phần của hội chứng gen tiếp giáp WAGR [16]. Những người mắc hội chứng WAGR có nguy cơ cao sẽ phát triển u nguyên bào thận (Wilms), đây là dạng ung thư thận ác tính ở thời kỳ niên thiếu. Tỷ lệ hiện hành của khuyết mống mắt là 1:40,000 tới 1:100,000 không bị ảnh hưởng bởi nguồn gốc chủng tộc hay giới tính [1, 13].
Mống mắt Suy sản mô mống mắt là hiện tượng bất thường đặc trưng nhất ở những bệnh nhân KMM. Mức độ bất thường mống mắt có thể biểu hiện rất khác nhau giữa các bệnh nhân (xem hình 1. Trong trường hợp nghiêm trọng nhất, mống mắt bị suy giảm chỉ còn là một điểm nhỏ của phần mô còn sót lại. Ngược lại, ở những trường hợp nhẹ nhất, mống mắt chỉ có bất thường trên phần truyền sáng hoặc với cấu trúc bề mặt [8, 17].
Những thay đổi khác bao gồm khiếm khuyết mống mắt một phần, bất thường hoặc lạc vị trí đồng tử và lộn màng bồ đào.1 Bệnh nhân KMM với đột biến PAX6 dị hợp tử biểu hiện kiểu hình mắt rất đa dạng. (b) Mô mống mắt hầu như không có và bị che bởi lớp giác mạc bên ngoài bất thường với tình trạng đục và tạo mạch máu mới. Ngoài ra, một phần bề mặt thuỷ tinh thể đục có sắc tố bất thường (đột biến PCT). 6 Thuỷ tinh thể Đục thuỷ tinh thể bẩm sinh cũng xuất hiện ở bệnh nhân KMM đặc biệt phần cực [8, 13, 14, 17].
Đôi khi còn tồn tại tàn dư mạch máu thai nhi của ống trước hoặc màng đồng tử vẫn còn. Đục thuỷ tinh thể hiếm gặp ở trẻ sơ sinh, nhưng nó phát triển trong khoảng 50-85% bệnh nhân KMM thường ở tuổi niên thiếu hoặc giai đoạn đầu của thời kỳ trưởng thành. Dịch chuyển thuỷ tinh thể cũng có thể xuất hiện nhưng không thường xuyên. Áp lực nội nhãn Hiện tượng áp lực nội nhãn tăng lên mà không thay đổi đĩa thị giác và thị trường (tăng nhãn áp) và glôcôm (chèn đĩa thị giác và giảm thị trường) xuất hiện khá phổ biến, với tỷ lệ hiện hành cuối cùng là 30-50% [8, 13, 14, 17, 18].
Tăng nhãn áp luôn xuất hiện ở giai đoạn muộn thời niên thiếu hoặc thời kỳ trưởng thành nhưng có thể có mặt lúc sơ sinh với đường kính giác mạc lớn và kèm với hiện tượng đục giác mạc (chứng mắt trâu). Bất thường giác mạc Bất thường giác mạc xuất hiện tương đối muộn chủ yếu do thiếu chức năng tế bào gốc vùng rìa. Có thể có nhiều bất thường trên giác mạc khác nhau từ tạo mạch ngoại vi nhẹ tới tạo mạch toàn giác mạc, đục và sừng hoá (hình 1. Can thiệp phẫu thuật để giải quyết đục thuỷ tinh thể hoặc tăng nhãn áp có thể kích hoạt tình trạng suy giác mạc.
Ngoài ra hiện tượng tạo nước mắt không thích hợp sẽ làm trầm trọng thêm vấn đề bề mặt của mắt. Phần trung tâm của giác mạc thường dày lên khiến cho áp kế mắt đo sai áp lực nội nhãn dẫn đến không chẩn đoán được tăng nhãn áp. Hố thị giác Suy sản hố thị giác luôn xuất hiện ở bệnh nhân KMM. Biểu hiện của tình trạng này là phản xạ hố thị giác giảm, giảm sắc tố điểm vàng và các mạch máu võng mạc đi xuyên qua vùng vô mạch của hố thị giác [8, 14].
7 Thần kinh thị giác Suy thần kinh thị giác (thần kinh thị giác nhỏ, dị dạng) xuất hiện lên tới 10% trường hợp bệnh nhân KMM. Ngoài ra tật khuyết dây thần kinh thị giác đôi khi cũng được quan sát thấy ở những bệnh nhân này [8]. Tật khúc xạ, lác và sụp mí Cận thị, viễn thị, loạn thị, cũng như lác mắt thường thấy ở người KMM. Ngoài ra, có tới 10% bệnh nhân bị sụp mí.
Hội chứng xơ khuyết mống mắt Một số phẫu thuật nội nhãn đôi khi kích hoạt sự phát triển của một màng xơ từ phần còn lại của mô mống mắt mà nằm bên dưới thuỷ tinh thể và giác mạc. Hiện tượng này có thể gây ra dịch chuyển hoặc vướng vào thuỷ tinh thể và đục giác mạc. Các đặc điểm hệ thống Đã có nhiều báo cáo cho rằng bệnh nhân KMM có thể có thiếu hụt cảm giác và thần kinh mà không liên quan tới mắt. Bởi vậy, người ta ngày càng có niềm tin rằng KMM đơn có thể có những đặc đểm hệ thống đặc trưng.
Hệ thần kinh trung ương Ở bệnh nhân KMM đơn, khứu giác giảm dường như là khiếm khuyết chức năng phổ biến nhất. Các nghiên cứu MRI đã chứng minh các bất thường của mép trước não, vùng vòng cung vỏ não trước, tiểu não, thuỳ thái dương và chẩm, thể chai, tuyến tùng và khứu giác [19]. Tuy nhiên, dường như không phát hiện ra bất kỳ dấu hiệu bất thường nào của chức năng thận [15]. Rất hiếm bệnh nhân có biểu hiện khó khăn về hành vi và chậm phát triển [20].
Thính giác Người khuyết mống mắt có thể có khiếm khuyết xử lý thính giác trung tâm do chuyển giao bất thường giữa bán cầu, có thể gây khó nghe. Để chẩn đoán cần đánh giá thính giác chi tiết, nhưng quan trọng ở bệnh nhân, đặc biệt là trẻ em, người mà đã có một sự suy giảm thị lực [19]. Hội chứng WGAR Đối với trường hợp KMM bột phát người ta thường xét nghiệm để sàng lọc nguyên nhân do mất đoạn nhiễm sắc thể. WT1 một gen hàng xóm của PAX6 và cùng nằm trên vùng 11p13, đây là gen có khuynh hướng sinh ra khối u Wilms.
Do đó, những bệnh nhân bị mất đoạn nhiễm sắc thể bao gồm hai gen này có nguy cơ cao (lên tới 50%) với phát sinh khối u nguyên bào thận (Wilms – OMIM 195070) ở giai đoạn thơ ấu. Hội chứng WAGR cổ điển (OMIM 194072) bao gồm khối u Wilms với khuyết mống mắt, bất thường sinh dục và chậm phát triển trí tuệ, nhưng kiểu hình có thể khác nhau nhiều [1, 7, 16]. Khuyết mống mắt là triệu chứng phù hợp nhất [16]. Thuật ngữ hội chứng WAGR được sử dụng chung thậm chí nếu bệnh nhân không biểu hiện tất cả bốn đặc điểm cổ điển.
Tương tự, mất đoạn WAGR mô tả một mất đoạn bao gồm PAX6 và WT1 nếu không có u Wilms. Khối u Wilms ở bệnh nhân WAGR thường có cả hai bên và xuất hiện sớm hơn các loại u Wilms khác [16]. Các bất thường thận phát triển, và xuất hiện phổ biến hơn là tình trạng viêm cầu thận phân đoạn khu trú giống như bệnh thận giai đoạn cuối [21]. Các bất thường sinh dục bao gồm tinh hoàn lạc chỗ (trong 60% trường hợp nam giới), lỗ đái lệch thấp và cơ quan sinh dục mơ hồ, bất thường niệu, buồng trứng, bất thường tử cung và u tuyến sinh dục [16].
Chậm phát triển trí tuệ (IQ<74) đã được chứng minh trong 70% trường hợp bệnh nhân WAGR và có xu hướng liên quan tới các mất đoạn lớn [1, 16]. Một loạt các đặc điểm dị hình và các bất thường về hành vi, thần kinh và chuyển hoá, bao gồm cả béo phì, cũng có thể xuất hiện. Hội chứng Gellespie Bệnh nhân mắc hội chứng Gellespie (GS – OMIM 206700) khuyết mống mắt một phần rõ ràng, biểu hiện như giãn đồng tử bẩm sinh và bao gồm các đặc điểm liên quan tới suy sản tiểu não tiến triển, mất kiểm soát vận động, chậm phát triển trí tuệ và giảm trương lực bẩm sinh. Đối với hội chứng GS với hình thái KMM hai mắt và có dạng vỏ sò riêng biệt do sự bất sản của mô trung tâm tới ống nối.
Hiện tượng này dường như là hậu quả của sự phát triển bất thường cơ vòng có nguồn gốc ngoại bì và mô đệm có nguồn gốc trung bì 9 xung quanh đầu xa của mống mắt thai nhi. Trái ngược với bệnh KMM do PAX6, bất thường trong GS thường giới hạn ở mống mắt và sự thay đổi của các sợi thấu kính. Suy sản hố thị giác hiếm khi được quan sát [22]. Vào năm 2016, hai dự án độc lập sử dụng giải trình tự toàn bộ hệ gen biểu hiện đã xác định được đột biến trên gen ITPR1 là nguyên nhân gây ra hội chứng Gellespie [22, 23].
Tất cả những trường hợp được báo cáo đều có đột biến đồng hợp tử hoặc dị hợp tử trên ITPR1 do đó, hội chứng GS hiện nay được coi như bệnh do rối loạn di truyền đơn gen gây nên. Đáng chú ý là có 17 trong số 22 trường hợp được báo cáo là nữ dù cho những báo cáo ban đầu về hội chứng này khi mà chưa có xét nghiệm di truyền không cho thấy xu hướng lệch giới tính như vậy. CƠ SỞ DI TRUYỀN PHÂN TỬ CỦA BỆNH KHUYẾT MỐNG MẮT 1. Cấu trúc và chức năng của gen PAX6 Đột biến gen PAX6 được coi là nguyên nhân chính gây nên KMM [1].
Lô-cut PAX6 (OMIM 607108) đã được lập bản đồ gen cùng với vùng 11p13. Gen PAX6 có chiều dài là 22 Kb, tuy nhiên vùng điều hoà của nó kéo dài tới xấp xỉ 450 Kb trong hệ gen [24, 25]. PAX6 bao gồm 14 exon, trong đó có ba vùng không mã hoá.2: Lô-cut PAX6 ở người. EE: vùng tăng cường bên ngoài; DRR: vùng điều hoà xuôi dòng.
(B) Hai đồng phân chính của PAX6: PAX6 chính tắc, PAX6(5a) và cấu trúc tương ứng của chúng với các domain chức năng. PD: paired domain; NTS: N-terminal subdomain; CTS: C-terminal subdomain; LNK: Liker region; HD: Homeodomain; PST: proline-serine-threonine domain; aa: amino acid [26]. Phân tử protein chính được mã hoá bởi gen PAX6 chứa 422 axít amin và trọng lượng phân tử xấp xỉ 46 KDa.