Tổng quan luận án

Loãng xương là một bệnh lý mạn tính đặc trưng bởi sự suy giảm mật độ chất khoáng của xương (BMD) và tổn thương vi cấu trúc mô xương, dẫn đến suy giảm sức bền của xương và gia tăng nguy cơ gãy xương. Mật độ khoáng chất trong xương thường đạt giá trị đỉnh ở độ tuổi 20–30, sau đó suy giảm dần theo thời gian và tốc độ suy giảm tăng nhanh ở người cao tuổi. Tại Việt Nam, tỷ lệ mắc loãng xương ở nam giới chiếm khoảng 10%, trong khi ở phụ nữ con số này dao động từ 25% đến 30%. Đặc biệt, theo các khảo sát dịch tễ học trong khu vực 7 nước ASEAN, Việt Nam là quốc gia ghi nhận tốc độ giảm mật độ xương nhanh nhất.

Theo công bố từ Tổ chức Loãng xương Quốc tế (IOF), gãy xương do loãng xương chiếm khoảng 0,83% gánh nặng bệnh tật của các bệnh không lây nhiễm trên toàn cầu. Số năm sống điều chỉnh theo bệnh tật (DALYs) của loãng xương đạt khoảng 2.000 DALYs, xếp thứ hai trong nhóm các bệnh không lây nhiễm (chỉ sau các bệnh lý về phổi) và vượt qua cả gánh nặng do ung thư vú và ung thư tử cung. Hai vị trí gãy xương phổ biến và để lại hậu quả nghiêm trọng nhất là gãy xương đùi (GXĐ) và gãy xương cột sống (GXCS). Gãy xương đùi làm hơn 50% người bệnh mất khả năng thực hiện các hoạt động sinh hoạt cơ bản hàng ngày và có liên quan trực tiếp đến tăng tỷ lệ tử vong. Về mặt kinh tế, ước tính tổng chi phí điều trị gãy xương do loãng xương tại 27 quốc gia châu Âu năm 2010 lên tới 37 tỷ Euro đối với chi phí trực tiếp và đạt khoảng 98 tỷ Euro nếu tính cả chi phí gián tiếp và chi phí vô hình. Tại Hoa Kỳ, dữ liệu giai đoạn 2000–2011 cho thấy chi phí nằm viện do gãy xương loãng xương là 5,1 tỷ USD, cao hơn chi phí nội trú của nhồi máu cơ tim (4,3 tỷ USD), đột quỵ (3,0 tỷ USD) và ung thư vú (0,4 tỷ USD). Dự báo đến năm 2050, hơn 50% tổng số ca gãy xương trên thế giới sẽ xảy ra tại khu vực Châu Á.

Để can thiệp giảm nguy cơ gãy xương, nhóm bisphosphonat—đặc biệt là alendronate và zoledronic acid—được khuyến cáo là nhóm thuốc điều trị đầu tay. Năm 2013, hai thuốc này nằm trong danh mục các thuốc có mức chi trả lớn nhất từ quỹ Bảo hiểm Y tế (BHYT) Việt Nam. Nhằm kiểm soát quỹ, Bộ Y tế đã ban hành Thông tư 40/2014/TT-BYT (sau này cập nhật thành Thông tư 30/2018/TT-BYT), quy định thuốc chỉ được thanh toán BHYT tại khoa Cơ Xương Khớp của bệnh viện hạng 1, hạng đặc biệt và Bệnh viện Lão khoa Trung ương. Chính sách này giúp giảm chi phí thanh toán thuốc trước mắt nhưng lại hạn chế khả năng tiếp cận thuốc của phần lớn người bệnh tuyến dưới, dẫn tới nguy cơ gia tăng các biến cố gãy xương và làm tăng gánh nặng chi phí phẫu thuật, chăm sóc sau gãy xương.

Trong bối cảnh chi tiêu y tế tăng nhanh, ngân sách BHYT có hạn và lộ trình thực hiện BHYT toàn dân đang được triển khai, việc đánh giá kinh tế y tế nhằm cung cấp bằng chứng cho quá trình xây dựng danh mục chi trả là yêu cầu cấp thiết. Tuy nhiên, tại Việt Nam giai đoạn 2004–2014, các nghiên cứu kinh tế dược còn rất hạn chế về cả số lượng và chất lượng. Trước thời điểm nghiên cứu này, chưa có công trình nào đánh giá toàn diện tính chi phí - hiệu quả của alendronate và zoledronic acid trên đối tượng bệnh nhân loãng xương tại Việt Nam.

Luận án tiến sĩ dược học của nghiên cứu sinh Phạm Nữ Hạnh Vân (năm 2019) tại Trường Đại học Dược Hà Nội được thực hiện nhằm giải quyết khoảng trống nghiên cứu trên với 2 mục tiêu cụ thể:

  1. Xác định các tham số đầu vào của mô hình phân tích chi phí - hiệu quả điều trị loãng xương của phụ nữ từ 40 tuổi trở lên ở Việt Nam.
  2. Phân tích chi phí - hiệu quả điều trị loãng xương ở phụ nữ từ 40 tuổi trở lên ở Việt Nam bằng alendronate, zoledronic acid và không điều trị.

Đối tượng và phạm vi nghiên cứu của luận án:

  • Đối tượng nghiên cứu: Quần thể giả định gồm các phụ nữ Việt Nam từ 40 tuổi trở lên được chẩn đoán loãng xương (T-score $\le -2,5$). Đối với cấu phần ước tính chi phí y tế trực tiếp điều trị gãy xương, đối tượng nghiên cứu là các hồ sơ bệnh án và phiếu thanh toán viện phí của bệnh nhân từ 40 tuổi trở lên nhập viện do gãy xương đùi hoặc gãy xương cột sống.
  • Phạm vi không gian: Nghiên cứu được thực hiện tại Bộ môn Quản lý và Kinh tế Dược – Trường Đại học Dược Hà Nội; dữ liệu chi phí điều trị thực tế được thu thập tại Bệnh viện Hữu nghị Việt Đức và Bệnh viện E Trung ương (Hà Nội).
  • Phạm vi thời gian: Toàn bộ đề tài được thực hiện từ tháng 11/2013 đến tháng 11/2018. Dữ liệu hồi cứu chi phí điều trị gãy xương được thu thập từ tháng 01/2014 đến tháng 06/2015. Khung thời gian mô phỏng chi phí - hiệu quả trên mô hình là cả đời (lifetime horizon).

Tổng quan tài liệu và vị trí của luận án

Tổng quan y văn trong luận án được cấu trúc thành ba mảng chính: dịch tễ học và bệnh học loãng xương, lý thuyết đánh giá kinh tế y tế, và tổng quan hệ thống các nghiên cứu chi phí - hiệu quả về bisphosphonat trên thế giới.

Tác giả đã thực hiện tổng quan hệ thống trên cơ sở dữ liệu PubMed giai đoạn 2006–2016 theo quy trình PRISMA. Từ 126 bài báo ban đầu, qua các vòng sàng lọc tiêu đề, tóm lược và toàn văn với các tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ nghiêm ngặt, 10 công trình đánh giá kinh tế đầy đủ về alendronate và zoledronic acid đã được đưa vào phân tích:

STT Tác giả và năm công bố Quốc gia Quan điểm đánh giá Chỉ số đầu ra Loại mô hình Tỷ lệ chiết khấu Nhận tài trợ dược phẩm
1 Alzahouri (2011) Pháp Hệ thống y tế QALY Markov 4% - 4% Không
2 Andrea (2013) Bồ Đào Nha Xã hội QALY Markov - Có (Amgen)
3 Ström O. (2004) 9 nước châu Âu Hệ thống y tế QALY Markov (100 năm) 3% - 5% Có (Merck)
4 Hiligsmann (2006) Bỉ Hệ thống y tế QALY Vi mô phỏng (Cả đời) 3% - 1,5% Không
5 Janse (2004) Anh & Hà Lan Hệ thống y tế QALY Markov (10 năm) 3,5% - 4% Có (Merck)
6 Kanis (Anh) Anh Hệ thống y tế QALY Markov (Cả đời) 3,5% - 3,5% Không
7 Kanis (Anh) Anh Hệ thống y tế QALY Markov (Cả đời) 3,5% - 3,5% Không
8 Lippuner (2008) Thụy Sỹ Xã hội QALY Markov (Cả đời) 3,5% - 3,5% Có (MSD)
9 Akehurst (2006) 3 nước Hệ thống y tế QALY Mô phỏng (10 năm) 4% - 5% Có (Novartis)
10 Fardellone (2007) Pháp BHYT Ca gãy xương Markov (3 năm) 5% - 5% Có (Novartis)

Các kết quả nghiên cứu quốc tế chỉ ra rằng alendronate và zoledronic acid nhìn chung đều đạt chi phí - hiệu quả ở phụ nữ từ 60–65 tuổi trở lên so với nhóm không điều trị khi ngưỡng sẵn sàng chi trả (WTP) nằm trong khoảng 40.000–45.000 Euro/QALY, đặc biệt ở nhóm bệnh nhân có tiền sử gãy xương. Ở nhóm bệnh nhân trên 80 tuổi, alendronate thậm chí đạt mức tiết kiệm chi phí (cost-saving). Đối với zoledronic acid, phác đồ tiêm truyền hàng năm cho thấy khả năng đạt chi phí - hiệu quả so với hầu hết các bisphosphonat đường uống khác nhờ khắc phục được rào cản tuân thủ điều trị.

Tuy nhiên, tác giả luận án chỉ ra rằng kết luận chi phí - hiệu quả có sự khác biệt rõ rệt giữa các quốc gia (ví dụ tại Pháp, nghiên cứu của Alzahouri cho thấy ICER của alendronate vượt ngưỡng chi trả ở nhóm nguy cơ thấp). Sự biến thiên này phụ thuộc vào 4 yếu tố chính: đặc điểm dịch tễ học và nguy cơ nền của quần thể, chi phí mua thuốc và chi phí y tế điều trị gãy xương tại địa phương, mức độ tuân thủ điều trị của người bệnh, và mức ngưỡng sẵn sàng chi trả của từng quốc gia.

Về mặt công cụ dự báo, hai mô hình tính toán nguy cơ gãy xương trong 10 năm phổ biến nhất hiện nay là FRAX (Đại học Sheffield) và GARVAN (Viện Nghiên cứu Y khoa Garvan, Úc). Mô hình GARVAN sử dụng 5 thông số đầu vào gồm tuổi, giới tính, tiền sử gãy xương, tiền sử ngã trong 12 tháng và BMD/T-score. Tại Việt Nam, nghiên cứu đoàn hệ Loãng xương Việt Nam (Vietnam Osteoporosis Study - VOS) triển khai trên 4.204 đối tượng tại TP. Hồ Chí Minh (trong đó nữ giới chiếm 62,6% và 53% phụ nữ trên 50 tuổi) là nguồn dữ liệu dịch tễ học lớn nhất.

Về bối cảnh pháp lý, luận án phân tích các văn bản có hiệu lực tại thời điểm nghiên cứu gồm: Luật Dược số 105/2016/QH13 (quy định về thuốc biệt dược gốc Fosamax và Aclasta), Thông tư 30/2018/TT-BYT (quy định điều kiện thanh toán BHYT), Thông tư 46/2016/TT-BYT (quy định danh mục bệnh dài ngày đối với mã bệnh M81, M82), Thông tư 15/2018/TT-BYT và Thông tư 37/2015/TTLT-BYT-BTC (quy định giá dịch vụ y tế, đo DXA 2 vị trí là 139.000 VNĐ), Thông tư 07/2017/TT-BYT và Thông tư 52/2017/TT-BYT (quy chế kê đơn ngoại trú tối đa không quá 30 ngày), cùng Quyết định 2710/QĐ-BYT năm 2017 của Bộ Y tế chính thức đưa bằng chứng đánh giá kinh tế y tế vào tiêu chí bổ sung thuốc vào danh mục BHYT.

Vị trí của luận án: Luận án giải quyết khoảng trống về việc thiếu mô hình kinh tế y tế chuẩn hóa dành riêng cho bệnh lý loãng xương tại Việt Nam, kết hợp trực tiếp dữ liệu dịch tễ học từ nghiên cứu đoàn hệ VOS, thuật toán dự báo Garvan được hiệu chỉnh cho người Việt, và dữ liệu chi phí y tế thực tế tại các bệnh viện trung ương nhằm đưa ra bằng chứng định lượng phục vụ công tác hoạch định chính sách BHYT.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Khung lý thuyết và phương pháp đánh giá kinh tế y tế

Luận án áp dụng phương pháp phân tích chi phí - thỏa dụng (Cost-Utility Analysis - CUA), trong thực hành được gọi chung là phân tích chi phí - hiệu quả (Cost-Effectiveness Analysis - CEA). Chỉ số đo lường kết quả chính là Tỷ số chi phí - hiệu quả gia tăng (ICER), được tính toán theo công thức:

$$\text{ICER} = \frac{C_2 - C_1}{E_2 - E_1}$$

Trong đó:

  • $C_1, C_2$: Chi phí tổng thể của phác đồ 1 và phác đồ 2 (tính bằng VNĐ).
  • $E_1, E_2$: Hiệu quả sức khỏe tích lũy của phác đồ 1 và phác đồ 2, đo lường bằng số năm sống điều chỉnh theo chất lượng (QALY).

Giá trị ICER tính toán được so sánh với ngưỡng sẵn sàng chi trả (WTP) theo khuyến nghị của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) dành cho các quốc gia đang phát triển, tương đương từ 1 đến 3 lần GDP bình quân đầu người của Việt Nam tại thời điểm phân tích.

Bảng so sánh 4 phương pháp đánh giá kinh tế y tế được trình bày trong luận án:

Phương pháp Đo lường đầu vào Đo lường đầu ra Chỉ số phân tích Mục đích và trường hợp áp dụng
CMA (Phân tích tối thiểu hóa chi phí) Tiền tệ (VNĐ) Hiệu quả lâm sàng tương đương nhau $\Delta C = C_2 - C_1$ Xác định thuốc/phác đồ tiết kiệm chi phí nhất khi các can thiệp có hiệu quả điều trị hoàn toàn tương đương.
CEA (Phân tích chi phí - hiệu quả) Tiền tệ (VNĐ) Đơn vị hiệu quả lâm sàng tự nhiên (số ca phòng ngừa, số năm sống) $\text{ICER} = \frac{C_2 - C_1}{E_2 - E_1}$ So sánh các can thiệp có cùng mục tiêu và đơn vị đo lường hiệu quả điều trị nhưng khác nhau về mức độ hiệu quả và chi phí.
CUA (Phân tích chi phí - thỏa dụng) Tiền tệ (VNĐ) Chỉ số thỏa dụng (QALY, DALY, HYE) $\text{ICER} = \frac{C_2 - C_1}{U_2 - U_1}$ Đánh giá đồng thời cả thời gian sống và chất lượng cuộc sống; cho phép so sánh các can thiệp giữa các bệnh lý khác nhau.
CBA (Phân tích chi phí - lợi ích) Tiền tệ (VNĐ) Quy đổi toàn bộ kết quả ra tiền tệ (VNĐ) $\text{INB} = (B_2 - C_2) - (B_1 - C_1)$ Đánh giá lợi ích ròng xã hội; so sánh các can thiệp y tế với các chương trình thuộc lĩnh vực kinh tế - xã hội khác.

Cấu trúc mô hình Markov

Do loãng xương là bệnh mạn tính diễn tiến suốt đời, nghiên cứu sử dụng thiết kế mô hình hóa kết hợp Cây quyết định và mô hình Markov dựa trên khung mô hình chuẩn của Tổ chức Loãng xương Quốc tế (IOF). Mô hình bao gồm 6 trạng thái sức khỏe:

  1. OS (Osteoporosis): Loãng xương chưa có biến cố gãy xương.
  2. VF (Vertebral Fracture): Gãy xương cột sống cấp tính trong chu kỳ năm đầu tiên.
  3. HF (Hip Fracture): Gãy xương đùi cấp tính trong chu kỳ năm đầu tiên.
  4. PVF (Post-Vertebral Fracture): Trạng thái sau gãy xương cột sống (từ năm thứ 2 trở đi nếu không tái phát gãy xương).
  5. PHF (Post-Hip Fracture): Trạng thái sau gãy xương đùi (từ năm thứ 2 trở đi nếu không tái phát gãy xương).
  6. D (Death): Trạng thái hấp thu (tử vong do mọi nguyên nhân hoặc do biến cố gãy xương).

Đặc điểm vận hành của mô hình:

  • Chu kỳ Markov: 1 năm.
  • Thời gian mô phỏng: Cả đời người (bắt đầu từ độ tuổi xác định đến khi toàn bộ đối tượng đạt tuổi thọ tối đa hoặc chuyển sang trạng thái tử vong).
  • Phác đồ so sánh:
    1. Alendronate (Fosamax) đường uống, liều 70 mg/lần/tuần trong 5 năm.
    2. Zoledronic acid (Aclasta) truyền tĩnh mạch, liều 5 mg/100 ml/lần/năm trong 5 năm.
    3. Không điều trị đặc hiệu (phác đồ cơ bản).
  • Quan điểm đánh giá: Quan điểm của bên chi trả (Bảo hiểm Y tế Việt Nam).
  • Tỷ lệ chiết khấu: 3% cho cả chi phí và hiệu quả trong phân tích cơ sở (biến thiên từ 0% đến 6% trong phân tích độ nhạy). Toàn bộ chi phí được quy đổi về mặt bằng giá năm 2017 (VNĐ).
  • Giả định mô hình: Quần thể ban đầu là phụ nữ loãng xương không thuộc nhóm nguy cơ cao (không có tiền sử gia đình gãy xương, không hút thuốc, không dùng corticosteroid kéo dài, không viêm khớp dạng thấp, không loãng xương thứ phát, không uống quá 3 đơn vị cồn/ngày); tỷ suất nguy cơ gãy xương hằng định giữa các năm.

Mô hình Markov đã được tham vấn và thông qua ý kiến của các chuyên gia lâm sàng chuyên khoa Ngoại chấn thương chỉnh hình và Cơ Xương Khớp tại Bệnh viện Việt Đức, Bệnh viện E, đồng thời được báo cáo xin ý kiến hội đồng khoa học tại Hội nghị Loãng xương Buôn Mê Thuột (8/2014) và Hội nghị Loãng xương Nha Trang (7/2016).

Phương pháp thu thập và xử lý dữ liệu đầu vào (35 tham số)

Hệ thống tham số đầu vào của mô hình được thu thập từ nguồn số liệu sơ cấp và thứ cấp:

  1. Xác suất dịch chuyển (15 tham số):

    • Xác suất gãy xương đùi trong 10 năm ($P_{10}$) được ước tính từ cơ sở dữ liệu VOS bằng công cụ Garvan dựa trên tuổi và T-score (đã hiệu chỉnh theo mật độ xương đỉnh của người Việt Nam), sau đó chuyển đổi sang xác suất 1 năm ($p_1$) theo công thức: $$r_1 = \frac{-\ln(1 - P_{10})}{10}$$ $$p_1 = 1 - \exp(-r_1)$$
    • Xác suất gãy xương cột sống, tái phát gãy xương và nguy cơ tử vong tương đối ($RR_{D/VF}$, $RR_{D/HF}$, $RR_{D/PVF}$, $RR_{D/PHF}$) được tổng hợp từ các nghiên cứu đoàn hệ quốc tế uy tín thông qua tổng quan hệ thống trên PubMed và Cochrane. Xác suất tử vong chung lấy theo bảng sống dân số Việt Nam.

  2. Tham số chi phí y tế trực tiếp (6 tham số):

    • Chi phí thuốc: Giá trúng thầu trung bình năm 2017 do Cục Quản lý Dược công bố. Với zoledronic acid, chi phí bao gồm giá thuốc, dây truyền, 2 chai dịch truyền NaCl 0,9%, chi phí nằm viện 2 đêm và tiền khám chuyên khoa tim mạch.
    • Chi phí điều trị biến cố gãy xương: Nghiên cứu hồi cứu hồ sơ bệnh án và phiếu thu viện phí tại Bệnh viện Hữu nghị Việt Đức và Bệnh viện E Trung ương đối với bệnh nhân $\ge 40$ tuổi nhập viện từ 01/2014 đến 06/2015 mang mã ICD-10 gãy xương đùi (S72) hoặc gãy xương cột sống (S32). Cỡ mẫu tối thiểu được tính toán theo công thức: $$n = 1,96^2 \times \frac{s^2}{d^2} \approx 218 \text{ bệnh án cho mỗi nhóm gãy xương}$$ Dữ liệu được 2 nghiên cứu viên nhập độc lập và kiểm tra chéo; áp dụng kỹ thuật bootstrapping tái chọn mẫu có hoàn lại 10.000 lần để xác định khoảng tin cậy 95% (KTC 95%).
    • Chi phí quản lý sau gãy xương (năm thứ hai trở đi): Ước tính theo phác đồ hướng dẫn chẩn đoán và điều trị bệnh cơ xương khớp của Bộ Y tế năm 2017 và Thông tư 37/2015/TTLT-BYT-BTC.

  3. Hiệu quả điều trị của thuốc (6 tham số):

    • Nguy cơ tương đối (Relative Risk - RR) của alendronate và zoledronic acid trong việc giảm biến cố gãy xương cột sống nguyên phát, gãy xương cột sống tái phát và gãy xương đùi được trích xuất từ các phân tích gộp (meta-analysis) và thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng (RCT) quốc tế.

  4. Trọng số chất lượng cuộc sống - Utility (5 tham số):

    • Trọng số thỏa dụng cho các trạng thái $u_{OS}, u_{HF}, u_{VF}, u_{PHF}, u_{PVF}$ được tổng hợp từ y văn quốc tế thông qua rà soát hệ thống, ưu tiên dữ liệu đo lường bằng bộ công cụ EQ-5D tại các quốc gia Đông Nam Á và châu Á có đặc điểm nhân khẩu học tương đồng.

  5. Tham số khác: Tỷ lệ tuân thủ điều trị và tỷ lệ chiết khấu 3%.

Kỹ thuật phân tích tính bất định

Để đánh giá tác động của tính bất định về tham số lên kết quả mô hình, luận án thực hiện hai kỹ thuật phân tích độ nhạy:

  • Phân tích độ nhạy một chiều (Deterministic Sensitivity Analysis): Biến thiên từng tham số độc lập trong khoảng giới hạn tin cậy 95% hoặc khoảng biến thiên giả định $\pm 20%$, biểu diễn kết quả thông qua Biểu đồ Tornado để nhận diện các tham số có mức độ ảnh hưởng lớn nhất đến giá trị ICER.
  • Phân tích độ nhạy xác suất (Probabilistic Sensitivity Analysis - PSA): Gán phân phối xác suất phù hợp cho từng nhóm tham số (phân phối Beta cho xác suất dịch chuyển và trọng số utility; phân phối Gamma hoặc Log-normal cho chi phí và nguy cơ tương đối RR). Thực hiện mô phỏng Monte Carlo 1.000 đến 10.000 lần. Kết quả được biểu diễn bằng Biểu đồ phân tán đám mây chi phí - hiệu quả và Đường cong chấp nhận chi phí - hiệu quả (CEAC) tương ứng với các ngưỡng WTP khác nhau.

Nội dung chính theo từng chương

Chương 1: Tổng quan

Chương này hệ thống hóa toàn diện cơ sở lý luận về bệnh học loãng xương, bao gồm định nghĩa theo Viện Y tế Quốc gia Hoa Kỳ (NIH, 2001) và Hướng dẫn của Bộ Y tế Việt Nam (2017); tiêu chuẩn chẩn đoán mật độ khoáng chất xương bằng phương pháp DXA theo tiêu chí T-score $\le -2,5$ của WHO; phân tích gánh nặng bệnh tật DALYs và dịch tễ học gãy xương. Chương 1 trình bày chi tiết về hai công cụ lượng giá nguy cơ gãy xương FRAX và GARVAN, cơ sở dữ liệu đoàn hệ VOS, các nhóm thuốc chống loãng xương (ức chế hủy xương và tăng tạo xương), đặc điểm dược lý học của alendronate và zoledronic acid. Bên cạnh đó, tác giả phân tích sâu cơ sở lý luận của kinh tế y tế, cấu trúc các mô hình phân tích quyết định (cây quyết định, Markov, vi mô phỏng, mô phỏng sự kiện rời rạc, mô hình động), kỹ thuật phân tích bất định (Tornado, Monte Carlo, CEAC), kinh nghiệm ứng dụng kinh tế dược trong đàm phán giá và xây dựng danh mục thuốc tại Anh (NICE), Úc (PBAC), Ireland (NCPE), đồng thời tổng hợp 10 nghiên cứu quốc tế về chi phí - hiệu quả của hai thuốc bisphosphonat.

Chương 2: Đối tượng và phương pháp nghiên cứu

Chương 2 mô tả chi tiết quy trình nghiên cứu 5 bước:

  • Bước 1: Xác định câu hỏi nghiên cứu, đối tượng nghiên cứu (phụ nữ loãng xương $\ge 40$ tuổi), quan điểm chi trả (BHYT) và chỉ số đầu ra ICER/QALY.
  • Bước 2: Xây dựng mô hình Markov 6 trạng thái sức khỏe với chu kỳ 1 năm và thời gian mô phỏng cả đời, hoàn thiện cấu trúc mô hình qua tham vấn chuyên gia lâm sàng.
  • Bước 3: Phương pháp thu thập và chuẩn hóa 35 tham số đầu vào. Quy trình hồi cứu 436 bệnh án gãy xương đùi và cột sống tại Bệnh viện Việt Đức và Bệnh viện E; kỹ thuật kiểm tra số liệu độc lập và bootstrapping 10.000 lần. Quy trình tính toán xác suất dịch chuyển từ dữ liệu VOS qua mô hình Garvan.
  • Bước 4: Phương pháp tính toán chi phí tổng thể, QALY tích lũy và giá trị ICER của các nhánh can thiệp; so sánh với ngưỡng chi trả 1–3 lần GDP bình quân đầu người của Việt Nam.
  • Bước 5: Thiết lập quy trình phân tích độ nhạy một chiều (Tornado plot) và phân tích độ nhạy xác suất (PSA Monte Carlo) với các phân phối Beta, Gamma.

Chương 3: Kết quả nghiên cứu

Chương 3 trình bày các phát hiện định lượng của đề tài:

  • Kết quả xác định các tham số đầu vào:
    • Xác suất dịch chuyển: Bảng xác suất gãy xương đùi 1 năm ($p_{OStoHF}$) phân tầng theo 4 nhóm tuổi: $\le 59$ tuổi, 60–69 tuổi, 70–79 tuổi, và $\ge 80$ tuổi được trích xuất từ dữ liệu VOS và Garvan. Các xác suất dịch chuyển giữa các trạng thái $p_{OStoVF}, p_{PVFtoVF}, p_{PHFtoHF}, p_{VFtoHF}, p_{HFtoVF}, p_{PVFtoHF}, p_{PHFtoVF}, p_{VFtoVF}, p_{HFtoHF}$ và xác suất tử vong theo độ tuổi.
    • Chi phí y tế trực tiếp: Chi phí điều trị nội trú trung bình cho một ca gãy xương đùi ($c_{HF}$) và gãy xương cột sống ($c_{VF}$) tại Bệnh viện Việt Đức và Bệnh viện E năm 2017 (kèm phân tích cơ cấu tỷ trọng theo ngày giường, phẫu thuật, vật tư y tế, thuốc, máu, xét nghiệm, chẩn đoán hình ảnh). Chi phí phác đồ alendronate hàng tuần ($c_{ALN}$) và zoledronic acid truyền hàng năm ($c_{ZOL}$ bao gồm chi phí thuốc, viện phí 2 ngày, dịch truyền, khám tim mạch). Chi phí duy trì sau gãy xương ($c_{PHF}, c_{PVF}$).
    • Hiệu quả điều trị: Nguy cơ tương đối (RR) của alendronate và zoledronic acid đối với gãy xương cột sống, tái phát gãy cột sống và gãy xương đùi.
    • Trọng số thỏa dụng: Bảng giá trị utility cho 5 trạng thái sức khỏe ($u_{OS}, u_{HF}, u_{VF}, u_{PHF}, u_{PVF}$).
  • Kết quả phân tích chi phí - hiệu quả cơ sở (Base-case analysis):
    • Trình bày bảng chi phí tích lũy và số QALY đạt được giữa 3 phác đồ (Alendronate, Zoledronic acid và Không điều trị).
    • Tỷ số chi phí - hiệu quả gia tăng (ICER) của alendronate so với không điều trị, zoledronic acid so với không điều trị, và so sánh trực tiếp giữa alendronate và zoledronic acid phân theo các nhóm tuổi. Đánh giá khả năng chấp nhận chi phí dựa trên ngưỡng 1–3 GDP bình quân đầu người của Việt Nam.
  • Kết quả phân tích tính bất định:
    • Biểu đồ Tornado nhận diện các tham số chi phối mạnh nhất đến độ biến thiên của ICER (chi phí thuốc, chi phí điều trị gãy xương, nguy cơ tương đối RR, trọng số thỏa dụng).
    • Biểu đồ phân tán đám mây chi phí - hiệu quả và Đường cong chấp nhận chi phí - hiệu quả (CEAC) phân theo các nhóm tuổi ($\le 59$ tuổi, 60–69 tuổi, 70–79 tuổi, $\ge 80$ tuổi), thể hiện xác suất đạt chi phí - hiệu quả tại các mức WTP khác nhau.

Chương 4: Bàn luận

Chương 4 tập trung phân tích và biện giải các kết quả nghiên cứu:

  • Đánh giá tính đại diện, tính giá trị và độ tin cậy của nguồn dữ liệu đầu vào tại Việt Nam (dữ liệu dịch tễ VOS, chi phí điều trị thực tế tại 2 bệnh viện tuyến trung ương đại diện cho khối ngoại khoa chuyên sâu và đa khoa) so với việc sử dụng hoàn toàn dữ liệu từ y văn quốc tế.
  • Bàn luận về xu hướng chi phí - hiệu quả của alendronate và zoledronic acid theo độ tuổi: tỷ số ICER giảm rõ rệt khi độ tuổi bệnh nhân tăng lên do nguy cơ gãy xương nền tăng cao; phân tích lợi thế kinh tế của từng thuốc trong việc phòng ngừa gãy xương.
  • So sánh kết quả của luận án với các nghiên cứu kinh tế y tế tại các quốc gia phát triển (Anh, Pháp, Bỉ, Thụy Sỹ) và các nước trong khu vực châu Á (Thái Lan, Trung Quốc).
  • Bàn luận sâu về các hạn chế nội tại của luận án: hạn chế từ việc sử dụng cấu trúc mô hình Markov rút gọn 6 trạng thái (chưa bao gồm gãy xương cổ tay và các xương ngoại vi khác); phạm vi thu thập chi phí chỉ giới hạn tại 2 bệnh viện tuyến trung ương ở Hà Nội; việc áp dụng quan điểm bên chi trả BHYT chưa phản ánh được chi phí gián tiếp (mất năng suất lao động) và chi phí vô hình; các giả định về tỷ suất gãy xương cố định và tỷ lệ tuân thủ điều trị.

Kết quả và những đóng góp mới

Đóng góp mới về mặt khoa học và phương pháp luận

  • Luận án đã xây dựng và chuẩn hóa thành công mô hình phân tích chi phí - hiệu quả dựa trên mô hình Markov 6 trạng thái đầu tiên tại Việt Nam dành riêng cho bệnh lý loãng xương ở phụ nữ từ 40 tuổi trở lên.
  • Đã liên kết và tích hợp thành công dữ liệu dịch tễ học mật độ xương từ nghiên cứu đoàn hệ VOS vào thuật toán dự báo nguy cơ gãy xương Garvan được hiệu chỉnh riêng theo chỉ số mật độ xương đỉnh của quần thể người Việt Nam.
  • Thiết lập bộ 35 tham số đầu vào chuẩn hóa (về chi phí, xác suất dịch chuyển, hiệu quả điều trị và chất lượng cuộc sống) phục vụ cho các nghiên cứu đánh giá công nghệ y tế (HTA) và kinh tế dược trong tương lai tại Việt Nam.

Đóng góp mới về mặt thực tiễn và chính sách y tế

  • Cung cấp bộ dữ liệu thực chứng đầu tiên về chi phí y tế trực tiếp điều trị nội trú biến cố gãy xương đùi và gãy xương cột sống do loãng xương tại các bệnh viện tuyến trung ương ở Việt Nam thông qua phương pháp hồi cứu bệnh án chuẩn tắc và kỹ thuật bootstrapping.
  • Cung cấp bằng chứng khoa học định lượng về tính chi phí - hiệu quả của hai thuốc bisphosphonat đầu tay (alendronate dạng uống và zoledronic acid dạng tiêm truyền) so với không điều trị, xác định rõ các phân nhóm tuổi bệnh nhân mang lại hiệu quả kinh tế cao nhất dưới ngưỡng chi trả 1–3 GDP bình quân đầu người của Việt Nam.
  • Cung cấp cơ sở dữ liệu thực nghiệm phục vụ Bộ Y tế, Bảo hiểm Xã hội Việt Nam và các nhà hoạch định chính sách trong việc:
    1. Đánh giá và điều chỉnh các quy định về điều kiện thanh toán BHYT đối với thuốc chống loãng xương (cân nhắc mở rộng phạm vi chi trả thuốc ngoài các khoa Cơ Xương Khớp bệnh viện hạng 1/đặc biệt nhằm nâng cao độ bao phủ điều trị dự phòng gãy xương).
    2. Ứng dụng bằng chứng kinh tế y tế trong công tác đàm phán giá thuốc và lựa chọn thuốc vào Danh mục thuốc thiết yếu, Danh mục thuốc BHYT theo tinh thần Quyết định 2710/QĐ-BYT.
    3. Cập nhật và hoàn thiện Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị bệnh lý cơ xương khớp cấp quốc gia.

Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp

Các hạn chế được luận án ghi nhận

  • Cấu trúc mô hình rút gọn: Mô hình Markov chỉ tập trung vào hai vị trí gãy xương quan trọng nhất là gãy xương đùi và gãy xương cột sống, chưa bao quát các biến cố gãy xương ngoại vi khác (như gãy xương cẳng tay/cổ tay, gãy xương sườn).
  • Phạm vi thu thập dữ liệu chi phí: Dữ liệu chi phí y tế trực tiếp điều trị gãy xương mới chỉ được thu thập hồi cứu tại 2 bệnh viện tuyến trung ương ở khu vực phía Bắc (Bệnh viện Hữu nghị Việt Đức và Bệnh viện E), chưa bao quát được các bệnh viện tuyến tỉnh, tuyến huyện cũng như sự khác biệt về chi phí giữa các vùng miền trên toàn quốc.
  • Quan điểm đánh giá: Nghiên cứu thực hiện thuần túy dưới quan điểm của bên chi trả BHYT (chỉ tính chi phí y tế trực tiếp), chưa phân tích theo quan điểm toàn xã hội để bao gồm chi phí gián tiếp (thời gian nghỉ việc của bệnh nhân và người chăm sóc) và chi phí vô hình do suy giảm chất lượng cuộc sống và đau đớn.
  • Giả định mô hình: Áp dụng giả định tỷ suất nguy cơ gãy xương hằng định giữa các năm và chưa đo lường trực tiếp sự biến thiên của tỷ lệ tuân thủ điều trị thực tế trên bệnh nhân loãng xương tại Việt Nam.

Hướng nghiên cứu tiếp theo

  • Mở rộng mô hình kinh tế y tế chi tiết hơn (mô hình vi mô phỏng cá thể hoặc mô hình Markov đa trạng thái) bổ sung các vị trí gãy xương khác ngoài xương đùi và cột sống.
  • Triển khai thu thập dữ liệu chi phí điều trị và đo lường trọng số thỏa dụng (utility bằng bộ công cụ EQ-5D-5L) trực tiếp trên bệnh nhân loãng xương tại nhiều cơ sở khám chữa bệnh thuộc các tuyến và các khu vực địa lý khác nhau trên toàn quốc.
  • Mở rộng phân tích kinh tế y tế theo quan điểm toàn xã hội và đánh giá tác động ngân sách (Budget Impact Analysis - BIA) để cung cấp bức tranh tài chính toàn diện khi mở rộng phạm vi chi trả BHYT cho các thuốc chống loãng xương.

Giá trị tham khảo

Luận án là tài liệu tham khảo có giá trị khoa học và ứng dụng thực tiễn cho nhiều nhóm đối tượng:

  • Cơ quan quản lý y tế và hoạch định chính sách: Vụ Bảo hiểm Y tế, Cục Quản lý Dược (Bộ Y tế) và Bảo hiểm Xã hội Việt Nam có thể sử dụng các phát hiện về ICER và chi phí gãy xương làm căn cứ khoa học trong việc sửa đổi danh mục thuốc BHYT, xây dựng tiêu chí phân tuyến thanh toán và đàm phán giá thuốc.
  • Bác sĩ lâm sàng và Dược sĩ bệnh viện: Cung cấp thông tin đa chiều về hiệu quả giảm gãy xương kết hợp tối ưu hóa chi phí giữa dạng thuốc uống hàng tuần (alendronate) và dạng tiêm truyền hàng năm (zoledronic acid) trên từng nhóm tuổi bệnh nhân cụ thể.
  • Nhà nghiên cứu, giảng viên và học viên sau đại học: Tài liệu tham khảo chuẩn mực về phương pháp luận mô hình hóa Markov trong kinh tế dược, quy trình tổng quan hệ thống PRISMA, kỹ thuật phân tích độ nhạy xác suất (PSA), và phương pháp ước tính chi phí y tế theo hướng dẫn quốc tế áp dụng vào điều kiện thực tế tại Việt Nam.

Câu hỏi thường gặp

1. Hai phác đồ thuốc can thiệp chính được đưa vào mô hình phân tích chi phí - hiệu quả trong luận án là gì?

Hai phác đồ thuốc được đánh giá trong mô hình gồm:

  • Alendronate (Fosamax): Dạng viên uống hàm lượng 70 mg, liều dùng 1 lần/tuần, thời gian điều trị liên tục trong 5 năm.
  • Zoledronic acid (Aclasta): Dạng dung dịch tiêm truyền tĩnh mạch 5 mg/100 ml, liều dùng 1 lần/năm, thời gian điều trị liên tục trong 5 năm. Cả hai phác đồ đều được so sánh với nhánh đối chứng là "Không điều trị đặc hiệu" trên cùng khung thời gian mô phỏng cả đời.

2. Mô hình Markov trong luận án gồm những trạng thái sức khỏe nào và chu kỳ mô phỏng là bao lâu?

Mô hình Markov trong luận án gồm 6 trạng thái sức khỏe:

  1. OS (Osteoporosis): Loãng xương chưa gãy xương.
  2. VF (Vertebral Fracture): Gãy xương cột sống năm đầu tiên.
  3. HF (Hip Fracture): Gãy xương đùi năm đầu tiên.
  4. PVF (Post-Vertebral Fracture): Sau gãy xương cột sống (từ năm thứ hai trở đi).
  5. PHF (Post-Hip Fracture): Sau gãy xương đùi (từ năm thứ hai trở đi).
  6. D (Death): Tử vong (trạng thái hấp thu). Độ dài của mỗi chu kỳ dịch chuyển trạng thái là 01 năm và khung thời gian mô phỏng là cả đời (lifetime horizon).

3. Dữ liệu chi phí y tế trực tiếp điều trị gãy xương đùi và cột sống được thu thập từ những nguồn nào?

Dữ liệu chi phí được thu thập bằng phương pháp hồi cứu hồ sơ bệnh án và phiếu thanh toán viện phí của 436 bệnh nhân $\ge 40$ tuổi (gồm 218 ca gãy xương đùi mang mã ICD-10 S72 và 218 ca gãy xương cột sống mang mã ICD-10 S32) nhập viện điều trị từ tháng 01/2014 đến tháng 06/2015 tại Bệnh viện Hữu nghị Việt Đức và Bệnh viện E Trung ương. Đơn giá dịch vụ y tế, thuốc và vật tư được chuẩn hóa theo giá trúng thầu trung bình và các Thông tư liên tịch hiện hành quy đổi về năm 2017.

4. Ngưỡng sẵn sàng chi trả (WTP) được luận án sử dụng để kết luận về tính chi phí - hiệu quả là bao nhiêu?

Luận án áp dụng ngưỡng sẵn sàng chi trả theo khuyến nghị của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) dành cho các đánh giá kinh tế y tế tại các nước đang phát triển, tương đương từ 1 đến 3 lần tổng sản phẩm quốc nội (GDP) bình quân đầu người của Việt Nam tại thời điểm phân tích. Một can thiệp được coi là đạt chi phí - hiệu quả khi giá trị ICER tính toán được nằm dưới mức ngưỡng này.

5. Nghiên cứu đoàn hệ VOS đóng góp vai trò gì trong việc xác định các tham số đầu vào của luận án?

Cơ sở dữ liệu đoàn hệ VOS (Vietnam Osteoporosis Study) với dữ liệu của 4.204 người dân tại TP. Hồ Chí Minh đã cung cấp các thông số nhân trắc học, độ tuổi và mật độ chất khoáng của xương (T-score đã hiệu chỉnh theo mật độ xương đỉnh của người Việt). Các số liệu này được đưa vào mô hình dự báo nguy cơ Garvan để tính toán xác suất mắc biến cố gãy xương đùi trong 10 năm ($P_{10}$), từ đó quy đổi thành xác suất dịch chuyển 1 năm ($p_1$) phục vụ cho chu kỳ mô hình Markov phân tầng theo 4 nhóm tuổi ($\le 59$, 60–69, 70–79, $\ge 80$).

Kết luận

Luận án tiến sĩ dược học của NCS. Phạm Nữ Hạnh Vân là công trình nghiên cứu hệ thống đầu tiên tại Việt Nam ứng dụng kỹ thuật mô hình hóa Markov 6 trạng thái để phân tích chi phí - hiệu quả của alendronate và zoledronic acid trong điều trị loãng xương ở phụ nữ từ 40 tuổi trở lên. Thông qua việc tích hợp dữ liệu dịch tễ học đoàn hệ VOS, công cụ dự báo Garvan và dữ liệu chi phí y tế thực tế tại các bệnh viện tuyến trung ương, luận án đã lượng hóa được tỷ số chi phí - hiệu quả gia tăng (ICER) theo từng nhóm tuổi và mức độ nguy cơ dưới quan điểm của bên chi trả BHYT. Kết quả nghiên cứu cung cấp cơ sở khoa học định lượng có giá trị thực tiễn cao phục vụ các nhà quản lý trong việc đàm phán giá thuốc, xây dựng danh mục chi trả BHYT tối ưu và hoàn thiện các chính sách y tế nhằm giảm thiểu gánh nặng bệnh tật loãng xương tại Việt Nam.