Luận án tiến sĩ y học nghiên cứu đáp ứng xơ hóa gan ở bệnh nhân viêm gan virus c mạn kiểu gen 1 6 điều trị bằng sofosbuvir phối hợp ledipasvir

Luận án tiến sĩ Xơ hóa gan ở bệnh nhân viêm gan c điều trị bằng sofosbuvir phân tích chuyên sâu các khía cạnh quan trọng trong lĩnh vực

• Tác giả: Trần Nguyễn Ái Thanh
• Người hướng dẫn: GS.BS Trần Văn Huy
• Trường học: Đại học Huế
• Chuyên ngành: Nội khoa
• Đề tài: Nghiên Cứu Đáp Ứng Xơ Hóa Gan Ở Bệnh Nhân Viêm Gan Virus C Mạn Kiểu Gen 1, 6 Điều Trị Bằng Sofosbuvir Phối Hợp Ledipasvir
• Loại tài liệu: luận án tiến sĩ
• Năm xuất bản: 2022
• Địa điểm: Huế

Mục lục chi tiết

• LỜI CẢM ƠN
• LỜI CAM ĐOAN
• 1. CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU
• 1.1. ĐẶC ĐIỂM DỊCH TỄ, VIRUS VÀ CHẨN ĐOÁN VIÊM GAN VIRUS C MẠN
• 1.2. Điều trị viêm gan virus C mạn
• 1.3. Các phương pháp đánh giá xơ hóa gan không xâm lấn trong nghiên cứu
• 1.4. Phác đồ điều trị dùng trong nghiên cứu
• 1.5. Đáp ứng xơ hóa gan sau điều trị kháng virus
• 1.6. Nghiên cứu liên quan đề tài
• 2. CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
• 2.1. Đối tượng nghiên cứu
• 2.2. Phương pháp nghiên cứu
• 2.3. Đạo đức trong nghiên cứu
• 3. CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
• 3.1. Một số đặc điểm của bệnh nhân nghiên cứu. Đánh giá đáp ứng lâm sàng, huyết học, sinh hóa và virus ở bệnh nhân nghiên cứu sau điều trị
• 3.2. Đánh giá cải thiện xơ hóa gan sau điều trị và các yếu tố liên quan
• 4. CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN
• 4.1. Một số đặc điểm của bệnh nhân nghiên cứu. Đánh giá đáp ứng lâm sàng, huyết học, sinh hóa và Virus. Đánh giá mức độ cải thiện xơ hóa sau điều trị đo bằng Fibroscan và Fib-4 và các yếu tố liên quan
• CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU ĐÃ CÔNG BỐ CÓ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN
• TÀI LIỆU THAM KHẢO
• PHỤ LỤC

Tóm tắt

I. Tổng quan về nghiên cứu xơ hóa gan ở bệnh nhân viêm gan C

Nghiên cứu xơ hóa gan ở bệnh nhân viêm gan C điều trị bằng sofosbuvir là một chủ đề quan trọng trong y học hiện đại. Viêm gan C mạn tính có thể dẫn đến xơ gan và các biến chứng nghiêm trọng. Việc điều trị hiệu quả không chỉ giúp tiệt trừ virus mà còn cải thiện tình trạng xơ hóa gan. Nghiên cứu này nhằm đánh giá hiệu quả của phác đồ sofosbuvir phối hợp ledipasvir trong việc cải thiện xơ hóa gan ở bệnh nhân viêm gan C mạn kiểu gen 1 và 6.

1.1. Đặc điểm dịch tễ và virus viêm gan C

Viêm gan C là một vấn đề sức khỏe toàn cầu, với khoảng 71 triệu người nhiễm virus HCV. Tại Việt Nam, tỷ lệ nhiễm HCV dao động từ 1% đến 4%. Virus viêm gan C có nhiều kiểu gen, trong đó kiểu gen 1 và 6 là phổ biến nhất. Việc hiểu rõ về dịch tễ học và đặc điểm của virus là cần thiết để xây dựng các phương pháp điều trị hiệu quả.

1.2. Tác động của viêm gan C đến sức khỏe gan

Viêm gan C mạn tính có thể dẫn đến xơ gan, ung thư biểu mô tế bào gan và tử vong. Các yếu tố như tuổi tác, thời gian nhiễm bệnh và tình trạng viêm gan ảnh hưởng đến tiến triển của bệnh. Việc theo dõi và điều trị kịp thời là rất quan trọng để giảm thiểu các biến chứng này.

II. Thách thức trong điều trị viêm gan C mạn tính

Mặc dù có nhiều tiến bộ trong điều trị viêm gan C, nhưng vẫn còn nhiều thách thức. Việc lựa chọn phác đồ điều trị phù hợp, theo dõi hiệu quả và quản lý tác dụng phụ là những vấn đề cần được giải quyết. Đặc biệt, việc cải thiện xơ hóa gan sau điều trị là một mục tiêu quan trọng.

2.1. Các vấn đề trong việc điều trị viêm gan C

Nhiều bệnh nhân không đạt được đáp ứng virus bền vững (SVR) do các yếu tố như kiểu gen virus, tình trạng xơ gan và các bệnh lý phối hợp. Việc theo dõi và điều chỉnh phác đồ điều trị là cần thiết để đạt được kết quả tốt nhất.

2.2. Tác dụng phụ của thuốc kháng virus

Các thuốc kháng virus như sofosbuvir có thể gây ra một số tác dụng phụ. Việc nhận biết và quản lý các tác dụng này là rất quan trọng để đảm bảo bệnh nhân tuân thủ điều trị và đạt được hiệu quả cao nhất.

III. Phương pháp nghiên cứu xơ hóa gan không xâm lấn

Nghiên cứu sử dụng các phương pháp đánh giá xơ hóa gan không xâm lấn như Fibroscan và FIB-4. Những phương pháp này giúp đánh giá tình trạng xơ hóa gan một cách chính xác mà không cần sinh thiết. Việc áp dụng các phương pháp này trong nghiên cứu giúp cung cấp thông tin quý giá về hiệu quả điều trị.

3.1. Fibroscan trong đánh giá xơ hóa gan

Fibroscan là một phương pháp hiện đại giúp đo độ đàn hồi của gan, từ đó đánh giá mức độ xơ hóa. Nghiên cứu cho thấy Fibroscan có độ nhạy và độ đặc hiệu cao trong việc phát hiện xơ hóa gan.

3.2. Chỉ số FIB 4 và ứng dụng trong nghiên cứu

Chỉ số FIB-4 là một công cụ đơn giản và hiệu quả để đánh giá xơ hóa gan. Việc sử dụng chỉ số này trong nghiên cứu giúp xác định các yếu tố ảnh hưởng đến đáp ứng xơ hóa gan sau điều trị.

IV. Kết quả nghiên cứu về cải thiện xơ hóa gan

Nghiên cứu cho thấy phác đồ sofosbuvir phối hợp ledipasvir có hiệu quả cao trong việc cải thiện xơ hóa gan ở bệnh nhân viêm gan C mạn. Tỷ lệ bệnh nhân đạt SVR cao, đồng thời mức độ xơ hóa gan cũng được cải thiện rõ rệt sau điều trị.

4.1. Đánh giá đáp ứng lâm sàng và sinh hóa

Kết quả nghiên cứu cho thấy có sự cải thiện rõ rệt về các chỉ số lâm sàng và sinh hóa sau điều trị. Hoạt động của các enzyme gan như AST và ALT giảm đáng kể, cho thấy tình trạng viêm gan được cải thiện.

4.2. Tác động của điều trị đến xơ hóa gan

Nghiên cứu ghi nhận sự cải thiện xơ hóa gan ở hầu hết bệnh nhân sau 12 tuần và 24 tuần điều trị. Điều này cho thấy phác đồ sofosbuvir phối hợp ledipasvir không chỉ tiệt trừ virus mà còn giúp phục hồi chức năng gan.

V. Kết luận và triển vọng tương lai trong điều trị viêm gan C

Kết quả nghiên cứu khẳng định hiệu quả của phác đồ sofosbuvir phối hợp ledipasvir trong việc điều trị viêm gan C mạn và cải thiện xơ hóa gan. Tương lai, cần tiếp tục nghiên cứu để xác định các yếu tố ảnh hưởng đến đáp ứng xơ hóa gan và tối ưu hóa phác đồ điều trị.

5.1. Tầm quan trọng của việc theo dõi xơ hóa gan

Việc theo dõi định kỳ tình trạng xơ hóa gan sau điều trị là rất quan trọng. Điều này giúp phát hiện sớm các biến chứng và điều chỉnh phác đồ điều trị kịp thời.

5.2. Hướng nghiên cứu trong tương lai

Cần có thêm nhiều nghiên cứu để đánh giá hiệu quả của các phác đồ điều trị mới và xác định các yếu tố dự báo đáp ứng xơ hóa gan. Điều này sẽ giúp cải thiện chất lượng điều trị cho bệnh nhân viêm gan C mạn.

Nội dung chính

Tổng quan luận án

Viêm gan virus C mạn (VGCM) là một vấn đề y tế công cộng quan trọng trên quy mô toàn cầu. Theo báo cáo của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) năm 2019, ước tính có khoảng 71 triệu người đang sống chung với virus viêm gan C (HCV), với 1,75 triệu ca nhiễm mới mỗi năm. Nếu không được chẩn đoán và can thiệp kịp thời, khoảng 15% đến 35% người bệnh sẽ tiến triển thành xơ gan sau 20 đến 25 năm, kéo theo các biến chứng nặng nề như suy tế bào gan, mất bù gan, ung thư biểu mô tế bào gan (UTBMTBG) và tử vong. Tại Việt Nam, tỷ lệ nhiễm HCV trong quần thể dao động từ 1% đến 4%. Đặc điểm dịch tễ học phân tử ghi nhận 8 kiểu gen trên thế giới, trong đó tại Việt Nam, kiểu gen 1 và 6 chiếm ưu thế tuyệt đối (kiểu gen 6 chiếm 52,7% – 87,6% và kiểu gen 1 chiếm 6,7% – 30,4%). Đáng chú ý, kiểu gen 6 có tính đa dạng di truyền cao và tỷ lệ đột biến kháng thuốc tương đối phức tạp.

Sự ra đời của các phác đồ thuốc kháng virus tác động trực tiếp (DAA), tiêu biểu là phối hợp Sofosbuvir và Ledipasvir (SOF/LDV) đường uống trong 12 tuần, đã nâng tỷ lệ đạt đáp ứng virus bền vững (SVR) lên trên 95% ở cả nhóm bệnh nhân có hoặc không có xơ gan. Tuy nhiên, phần lớn các công trình nghiên cứu trước đây chủ yếu tập trung vào hiệu quả tiệt trừ virus (SVR12, SVR24) mà chưa đánh giá đầy đủ sự thay đổi cấu trúc mô học gan, mức độ thoái triển xơ hóa gan (XHG) và các yếu tố tiên lượng đáp ứng xơ hóa bằng các phương pháp không xâm lấn. Tại Việt Nam, dữ liệu theo dõi dọc về mức độ cải thiện XHG sau điều trị DAA trên bệnh nhân nhiễm kiểu gen 6 còn rất hạn chế.

Luận án tiến sĩ y học của nghiên cứu sinh Trần Nguyễn Ái Thanh, chuyên ngành Nội khoa (Mã số: 9 72 01 07), thực hiện dưới sự hướng dẫn của GS.BS. Trần Văn Huy tại Trường Đại học Y - Dược, Đại học Huế (2022), được triển khai nhằm giải quyết khoảng trống nghiên cứu trên với 2 mục tiêu cụ thể:

1. Đánh giá đáp ứng lâm sàng, sinh hóa và virus ở bệnh nhân viêm gan virus C mạn kiểu gen 1 và 6 được điều trị bằng phác đồ sofosbuvir phối hợp ledipasvir 12 tuần.
2. Đánh giá mức độ cải thiện xơ hóa gan bằng đo độ đàn hồi gan thoáng qua (Fibroscan) và chỉ số FIB-4 tại các thời điểm: kết thúc điều trị (EOT), 12 tuần (SVR12) và 24 tuần (SVR24) sau kết thúc điều trị với phác đồ trên và các yếu tố liên quan.

Đối tượng nghiên cứu là các bệnh nhân được chẩn đoán VGCM kiểu gen 1 hoặc kiểu gen 6, điều trị phác đồ SOF/LDV (400 mg/90 mg/ngày) trong 12 tuần tại Khoa Nội tổng hợp phối hợp cùng khoa Sinh hóa và Vi sinh thuộc Bệnh viện Thành phố Thủ Đức. Phạm vi thời gian nghiên cứu theo dõi liên tục từ trước điều trị đến 24 tuần sau khi kết thúc liệu trình can thiệp.

Tổng quan tài liệu và vị trí của luận án

Tổng quan y văn ghi nhận gánh nặng bệnh tật do HCV gây ra với 1,34 triệu ca tử vong hằng năm trên toàn cầu (trong đó 30% do HCV). Các nghiên cứu dịch tễ tại Việt Nam qua nhiều giai đoạn đã xác định tỷ lệ lưu hành HCV: An Giang năm 2005 là 4,1% (theo nghiên cứu dịch tễ); Bắc Giang năm 2010 là 2,7%; Bình Thuận năm 2014 là 3,3%. Tỷ lệ này tăng cao ở các nhóm nguy cơ cao như tiêm chích ma túy (62% năm 2016), phụ nữ bán dâm tại Hà Nội đồng nhiễm HCV/HIV (7%), và bệnh nhân lọc máu chu kỳ (26,6% theo Dunford L và cộng sự, 2012). Về phân bố kiểu gen, nghiên cứu giải trình tự vùng NS5B của Phạm Hùng Vân (2011) trên 842 bệnh nhân VGCM ghi nhận kiểu gen 6 chiếm 54,4%, kiểu gen 1 chiếm 30,4%; Cao Minh Nga và cộng sự (2014) ghi nhận kiểu gen 6 chiếm 52,7%, kiểu gen 1 chiếm 26,9%, kiểu gen 2 chiếm 19,8%; Phạm Bá Chung (2015) tại Trà Vinh ghi nhận kiểu gen 6 lên đến 87,6% và kiểu gen 1 là 6,7%; nghiên cứu của Wasitthankasem R (2015) cũng khẳng định kiểu gen 1 và 6 là đặc trưng nổi bật tại Việt Nam so với ưu thế kiểu gen 3 ở các nước Đông Nam Á khác. Tại Bệnh viện Trung ương Huế, nghiên cứu của Trần Văn Huy và cộng sự trên 100 bệnh nhân UTBMTBG cho thấy 19% trường hợp có HCV RNA dương tính.

Về hiệu quả ức chế virus của phác đồ SOF/LDV, thử nghiệm lâm sàng ION-1 (Afdhal N và cộng sự) trên 865 bệnh nhân điều trị lần đầu ghi nhận tỷ lệ SVR đạt từ 97% đến 99%. Thử nghiệm ION-2 (2014) trên 440 bệnh nhân kiểu gen 1 từng thất bại với phác đồ Peg-IFN/RBV cho thấy tỷ lệ SVR đạt 94% – 99%, trong đó nhóm xơ gan điều trị 12 tuần đạt SVR 82% – 86%.

Về khả năng cải thiện XHG sau điều trị, các nghiên cứu sinh thiết gan ghép cặp trước đây của Poynard T (3.010 bệnh nhân) và Liu Zhipeng cùng cộng sự (3.243 bệnh nhân) ghi nhận bệnh nhân đạt SVR có tỷ lệ thoái triển xơ hóa cao hơn có ý nghĩa thống kê so với nhóm không đạt SVR (35,1% so với 17,0%, p < 0,001). George SL và cộng sự (2009) ghi nhận 82% bệnh nhân giảm độ xơ hóa và 92% giảm độ viêm kết hợp sau EOT. Phân tích gộp của Singh S và cộng sự (2018) trên 24 nghiên cứu cho thấy độ cứng của gan đo bằng Fibroscan giảm trung bình 2,4 kPa tại thời điểm EOT, giảm 3,1 kPa ở giai đoạn 1–6 tháng, giảm 3,2 kPa ở 6–12 tháng và giảm 4,1 kPa sau 12 tháng (p = 0,014); mức độ giảm ở nhóm DAA cao hơn nhóm IFN (giảm 4,5 kPa so với 2,6 kPa, p = 0,03) và nhóm có xơ gan ban đầu giảm nhiều hơn nhóm không xơ gan (giảm 5,1 kPa so với 2,8 kPa, p = 0,02). Dolmazashvili E và cộng sự (2017) theo dõi 304 bệnh nhân ghi nhận độ đàn hồi gan giảm 29,5% (từ 16,9 kPa xuống 11,9 kPa) tại tuần 24 sau EOT với 65,1% bệnh nhân cải thiện ≥ 20%. Laursen TL và cộng sự (2020) chỉ ra rằng men gan ALT và các dấu ấn viêm sCD163, sMR giảm nhanh ngay tuần đầu và bình thường hóa tại EOT, trong khi độ đàn hồi gan giảm 20% tại EOT và giảm tiếp 15% sau 1 năm theo dõi.

Vị trí của luận án: Trong bối cảnh y văn quốc tế chủ yếu nghiên cứu trên kiểu gen 1, 2, 3 và dữ liệu trong nước còn phân tán, luận án đã định vị vai trò là công trình khảo sát chuyên sâu về động học đáp ứng XHG theo thời gian (EOT, SVR12, SVR24) bằng cả hai công cụ không xâm lấn (Fibroscan và FIB-4) trên nhóm bệnh nhân VGCM mang kiểu gen 1 và 6 tại Việt Nam.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Cơ sở lý thuyết và sinh bệnh học

Quá trình xơ hóa gan là hậu quả của phản ứng viêm mạn tính dẫn đến tích tụ chất nền ngoại bào (ECM), phá hủy cấu trúc tiểu thùy gan và hình thành nốt tái tạo. Quá trình này có sự tham gia của tế bào hình sao gan (HSC), đại thực bào Kupffer, tế bào nội mạc xoang gan và các cytokine trung gian như TGF-β, PDGF, CTGF, HGF, bFGF, VEGF cùng hệ thống vi RNA (miRNA). Sự thoái triển xơ hóa sau khi tiệt trừ virus diễn ra theo 3 cơ chế mô học cốt lõi:

1. Sự thoái triển và tiêu hủy chất nền ngoại bào thông qua các enzym matrix metalloproteinase (đặc biệt là MMP12, MMP13) do đại thực bào tiết ra.
2. Tế bào hình sao được kích hoạt đi vào chu trình chết theo chương trình (apoptosis), lão hóa hoặc quay trở lại trạng thái yên lặng (chiếm khoảng 50%).
3. Tái tạo tế bào gan mới thay thế mô xơ và phục hồi cấu trúc vi tuần hoàn tiểu thùy gan.

Phương pháp đánh giá không xâm lấn

• Chỉ số FIB-4 (Fibrosis Index on 4 factors): Tính toán dựa trên 4 thông số thường quy: $$\text{FIB-4} = \frac{\text{Tuổi (năm)} \times \text{AST (IU/L)}}{\text{Tiểu cầu } (10^9\text{/L}) \times \sqrt{\text{ALT (IU/L)}}}$$ Theo Sterling và cộng sự (2006) cùng Vallet-Pichard (2007), ngưỡng FIB-4 < 1,45 có giá trị dự đoán âm tính (NPV) loại trừ xơ hóa nặng đạt 90% – 94,7%; ngưỡng FIB-4 > 3,25 có giá trị dự đoán dương tính (PPV) xơ hóa nặng đạt 65% – 82,1% với độ đặc hiệu 97% – 98,2%. WHO khuyến nghị ngưỡng cắt 3,25 để chẩn đoán xơ hóa nặng với độ chính xác 83%.
• Đo độ đàn hồi gan thoáng qua (Fibroscan 502): Sử dụng đầu dò M (3,5 MHz) hoặc XL (2,5 MHz cho bệnh nhân BMI > 28 kg/m²) đo tốc độ truyền sóng biến dạng (shear wave, tần số 50 Hz) trong nhu mô gan, thể tích đo đạt $1 \times 4\text{ cm}$ (gấp 100 lần mẫu sinh thiết). Kết quả tính bằng đơn vị kiloPascal (kPa), dao động từ 1,5 đến 75 kPa. Trị số bình thường là $5,5 \pm 1,6\text{ kPa}$. Phân loại giai đoạn xơ hóa tương ứng Metavir: F0-F1 (< 7,1 kPa), F2 (7,1 – 9,4 kPa), F3 (9,5 – 12,4 kPa), F4 (≥ 12,5 kPa) theo các nghiên cứu chuẩn hóa của Castera L (2005), Ziol M (2005), Arena U (2008) và Ngô Anh Thế (2014).

Phương pháp	Thông số sử dụng	Ngưỡng cắt F ≥ 2	Ngưỡng cắt F = 4	Ưu điểm	Hạn chế
FIB-4	Tuổi, AST, ALT, Tiểu cầu	> 1,45	> 3,25	Chi phí thấp, sẵn có, dễ lặp lại	Bị ảnh hưởng khi men gan biến động cấp
Fibroscan	Vận tốc sóng biến dạng (kPa)	7,1 – 7,8 kPa	12,5 – 14,8 kPa	Đo thể tích mô lớn, độ tin cậy cao	Hạn chế ở người báng bụng, béo phì
ARFI	Sóng biến dạng xạ âm (m/s)	1,31 m/s	1,80 m/s	Tích hợp trên siêu âm B-mode	Vùng khảo sát nhỏ hơn Fibroscan
MRE	Cộng hưởng từ đàn hồi (kPa)	Tùy quy chuẩn	Tùy quy chuẩn	Khảo sát toàn bộ nhu mô gan	Đắt tiền, hạn chế khi ứ sắt gan

Phương pháp nghiên cứu

• Thiết kế: Nghiên cứu can thiệp lâm sàng không nhóm chứng, theo dõi dọc trước và sau điều trị.
• Can thiệp: Phác đồ viên kết hợp liều cố định Sofosbuvir 400 mg và Ledipasvir 90 mg (SOF/LDV), uống 1 viên/ngày trong 12 tuần liên tục.
• Kỹ thuật xét nghiệm: Định lượng HCV RNA bằng kỹ thuật Real-time PCR với ngưỡng phát hiện $\le 15\text{ IU/mL}$; xác định kiểu gen HCV bằng kỹ thuật giải trình tự; các chỉ số AST, ALT, Bilirubin, Albumin, INR, số lượng tiểu cầu thực hiện trên hệ thống xét nghiệm tự động.
• Các thời điểm đánh giá: Trước điều trị (T0), tuần thứ 4 trong điều trị (T4), thời điểm kết thúc điều trị 12 tuần (EOT), 12 tuần sau EOT (SVR12) và 24 tuần sau EOT (SVR24).
• Phân tích dữ liệu: Sử dụng các thuật toán thống kê y học, so sánh biến định lượng theo cặp tại các thời điểm bằng paired t-test hoặc Wilcoxon signed-rank test; phân tích mối liên quan bằng kiểm định Chi bình phương; phân tích hồi quy logistic đơn biến và đa biến nhằm xác định các yếu tố dự báo độc lập đối với đáp ứng cải thiện XHG.

Nội dung chính theo từng chương

Chương 1: Tổng quan tài liệu

Chương này hệ thống hóa các kiến thức nền tảng về dịch tễ học, cấu trúc phân tử và vòng đời của virus viêm gan C (thuộc họ Flaviviridae, cấu trúc hạt 56–65 nm, bộ gen RNA đơn 9,4 kb mã hóa 3 protein cấu trúc Core, E1, E2 và 7 protein không cấu trúc NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A, NS5B). Tác giả phân tích cơ chế tác động của các nhóm thuốc DAA, trong đó nhấn mạnh Sofosbuvir ức chế enzym NS5B RNA-dependent RNA polymerase và Ledipasvir ức chế phosphoprotein NS5A cần thiết cho quá trình sao chép và lắp ráp virus. Chương 1 cũng trình bày toàn diện cơ chế bệnh sinh của xơ hóa gan, vai trò của hệ enzym metalloproteinase (MMP) trong tiêu biến mô xơ, các tiêu chuẩn chẩn đoán giai đoạn xơ hóa theo thang điểm Metavir, Knodell, Ishak, cũng như hiệu năng chẩn đoán của các công cụ không xâm lấn (FIB-4, Fibroscan, ARFI, MRE). Đồng thời, tác giả tổng thuật các nghiên cứu quốc tế và trong nước về hiệu quả đạt SVR và mức độ phục hồi mô học gan sau điều trị DAA.

Chương 2: Đối tượng và phương pháp nghiên cứu

Chương này mô tả chi tiết quy trình chọn mẫu bệnh nhân VGCM kiểu gen 1 và 6 tại Bệnh viện Thành phố Thủ Đức. Tiêu chuẩn chọn bệnh bao gồm: bệnh nhân ≥ 18 tuổi, có anti-HCV dương tính và HCV RNA dương tính trên 6 tháng, kiểu gen 1 hoặc 6, đồng ý tham gia điều trị phác đồ SOF/LDV trong 12 tuần. Tiêu chuẩn loại trừ: bệnh nhân đồng nhiễm HBV hoặc HIV, xơ gan mất bù (Child-Pugh B, C), có tổn thương nghi ngờ hoặc chẩn đoán UTBMTBG, suy thận nặng giai đoạn cuối chưa được phê duyệt điều trị hoặc có chống chỉ định với các thành phần của thuốc. Quy trình kỹ thuật đo Fibroscan 502 được kiểm soát nghiêm ngặt (đo ở tư thế nằm ngửa, tay phải giơ cao, đặt đầu dò tại khoảng liên sườn trên đường nách giữa, thực hiện tối thiểu 10 lần đo hợp lệ với tỷ lệ thành công ≥ 60% và khoảng phân vị tứ phân vị IQR/med ≤ 30%). Các biến số nghiên cứu, định nghĩa đáp ứng virus (SVR12, SVR24), tiêu chuẩn đáp ứng sinh hóa và cải thiện xơ hóa gan (giảm ít nhất 1 độ xơ hóa hoặc giảm ≥ 20% giá trị kPa/điểm FIB-4) được quy chuẩn rõ ràng. Nghiên cứu tuân thủ các quy định đạo đức y sinh học.

Chương 3: Kết quả nghiên cứu

Chương này trình bày các dữ liệu thực nghiệm thu nhận từ nhóm bệnh nhân nghiên cứu:

• Đặc điểm chung: Tỷ lệ phân bố theo tuổi, giới tính, các bệnh lý phối hợp thường gặp (đái tháo đường, tăng huyết áp) và phân bố kiểu gen 1 và kiểu gen 6.
• Đáp ứng lâm sàng và sinh hóa: Các triệu chứng lâm sàng ban đầu (mệt mỏi, chán ăn, đau tức hạ sườn phải) cải thiện rõ rệt sau 4 tuần và biến mất hoàn toàn tại EOT. Hoạt độ men gan AST và ALT giảm nhanh chóng, tỷ lệ bình thường hóa men gan đạt mức cao ngay tại thời điểm EOT và duy trì bền vững đến SVR12 và SVR24.
• Đáp ứng virus học: Tải lượng HCV RNA giảm sâu dưới ngưỡng phát hiện (< 15 IU/mL) ở tuần thứ 4; tỷ lệ đạt đáp ứng virus bền vững tại thời điểm 12 tuần (SVR12) và 24 tuần (SVR24) sau điều trị đạt tỷ lệ gần như tuyệt đối, không có sự khác biệt có ý nghĩa giữa nhóm kiểu gen 1 và kiểu gen 6, cũng như giữa nhóm xơ gan và không xơ gan.
• Động học cải thiện xơ hóa gan: Giá trị độ đàn hồi gan đo bằng Fibroscan (kPa) và chỉ số FIB-4 giảm có ý nghĩa thống kê tại thời điểm EOT so với trước điều trị ($p < 0,001$). Mức độ giảm tiếp tục được ghi nhận tại tuần 12 và tuần 24 sau EOT. Sự chuyển dịch giai đoạn xơ hóa theo thang điểm Metavir ghi nhận tỷ lệ bệnh nhân ở nhóm xơ hóa nặng (F3, F4) giảm dần, trong khi tỷ lệ ở nhóm F0-F1 và F2 tăng lên tương ứng.
• Phân tích các yếu tố liên quan: Kết quả phân tích hồi quy logistic đơn biến và đa biến xác định các yếu tố có mối liên quan độc lập với đáp ứng cải thiện xơ hóa gan đo bằng Fibroscan và FIB-4 bao gồm mức độ xơ hóa ban đầu (bệnh nhân có độ xơ hóa ban đầu cao có mức giảm tuyệt đối lớn hơn), hoạt độ ALT/AST trước điều trị và chỉ số khối cơ thể (BMI).

Chỉ số theo dõi	Trước điều trị (T0)	Kết thúc điều trị (EOT)	Sau EOT 12 tuần (SVR12)	Sau EOT 24 tuần (SVR24)	Giá trị p
Triệu chứng lâm sàng	Tỷ lệ triệu chứng cao	Giảm rõ rệt	Ổn định hoàn toàn	Ổn định hoàn toàn	$p < 0,001$
Hoạt độ AST, ALT	Tăng cao	Bình thường hóa	Duy trì bình thường	Duy trì bình thường	$p < 0,001$
HCV RNA (< 15 IU/mL)	100% dương tính	Âm tính	Đạt SVR12 (> 95%)	Đạt SVR24 (> 95%)	$p < 0,001$
Fibroscan (kPa)	Giá trị nền cao	Giảm có ý nghĩa	Giảm tiếp diễn	Ổn định mức giảm	$p < 0,001$
Chỉ số FIB-4	Điểm nền cao	Giảm nhanh	Giảm ổn định	Giảm ổn định	$p < 0,001$

Chương 4: Bàn luận

Tác giả so sánh kết quả nghiên cứu với các công trình công bố trong và ngoài nước:

• Bàn luận về tỷ lệ đạt SVR tương đương với các thử nghiệm quốc tế như ION-1, ION-2, khẳng định phác đồ SOF/LDV 12 tuần mang lại hiệu quả tiệt trừ virus cao trên bệnh nhân Việt Nam nhiễm kiểu gen 1 và kiểu gen 6.
• Bàn luận về cơ chế giảm độ đàn hồi gan: Giai đoạn sớm (từ T0 đến EOT), sự sụt giảm nhanh của trị số Fibroscan và FIB-4 phản ánh sự thoái lui của tình trạng hoại tử tế bào gan và phản ứng viêm mạch máu xoang gan (song hành cùng sự giảm men gan AST, ALT). Giai đoạn muộn (từ EOT đến SVR12 và SVR24), sự giảm tiếp tục có ý nghĩa của độ cứng gan phản ánh quá trình tiêu hủy thực sự của các dải xơ và tái cấu trúc nhu mô gan nhờ hoạt tính của enzym metalloproteinase.
• Phân tích tương quan giữa Fibroscan và FIB-4 với hoạt độ men gan, giải thích hiện tượng giảm giả tạo độ cứng gan khi men gan hạ từ mức bùng phát về bình thường.
• Phân tích các yếu tố dự báo đáp ứng: Thảo luận về ảnh hưởng của tuổi, giới tính, BMI, bệnh kèm theo (đái tháo đường) và độ xơ hóa ban đầu đến tốc độ thoái triển XHG, làm rõ tại sao một bộ phận bệnh nhân xơ hóa F3-F4 vẫn duy trì độ cứng gan ở mức cao sau khi đã sạch virus.

Kết quả và những đóng góp mới

Đóng góp về mặt học thuật và lý luận

1. Luận án cung cấp hệ thống dữ liệu khoa học toàn diện về động học thoái triển xơ hóa gan ở bệnh nhân VGCM kiểu gen 1 và đặc biệt là kiểu gen 6 – nhóm kiểu gen lưu hành phổ biến tại Việt Nam nhưng ít được phản ánh trong các thử nghiệm lâm sàng đa quốc gia.
2. Công trình làm sáng tỏ quy luật thay đổi hai pha của độ đàn hồi gan: pha cấp tính liên quan đến sự thoái lui của phản ứng viêm hoại tử gan (xảy ra trong 12 tuần điều trị) và pha mạn tính liên quan đến quá trình thoái triển cấu trúc mô sợi thực sự (diễn ra từ tuần 12 đến tuần 24 sau EOT).
3. Xác lập giá trị ứng dụng thực tế và mối tương quan giữa hai phương pháp không xâm lấn (Fibroscan và FIB-4) trong việc theo dõi đáp ứng điều trị DAA tại các cơ sở y tế.

Đóng góp về mặt thực tiễn lâm sàng

1. Cung cấp bằng chứng thực nghiệm khẳng định phác đồ SOF/LDV uống 12 tuần đạt tỷ lệ tiệt trừ virus cao, độ an toàn tốt và cải thiện rõ rệt các chỉ số sinh hóa, huyết học và mức độ xơ hóa gan trên bệnh nhân Việt Nam.
2. Đề xuất quy trình theo dõi định kỳ độ xơ hóa gan sau điều trị bằng Fibroscan và FIB-4: Khuyến cáo đánh giá lại tại thời điểm EOT, SVR12 và SVR24 để phân loại chính xác nguy cơ tồn dư.
3. Nhận diện các nhóm bệnh nhân có nguy cơ thoái triển xơ hóa chậm (như có độ xơ hóa nền cao F3-F4, BMI cao, tăng men gan kéo dài) để xây dựng kế hoạch theo dõi lâu dài nguy cơ xuất hiện biến chứng tăng áp tĩnh mạch cửa và ung thư biểu mô tế bào gan ngay cả khi đã đạt SVR.

Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp

• Hạn chế: Luận án được thực hiện tại một trung tâm y tế (Bệnh viện Thành phố Thủ Đức) với cỡ mẫu xác định trong phạm vi bệnh nhân kiểu gen 1 và 6; thiết kế nghiên cứu không xâm lấn không thực hiện sinh thiết gan đối chứng sau điều trị do các rào cản về mặt đạo đức y học và tính chất xâm lấn của thủ thuật; thời gian theo dõi dừng lại ở mốc 24 tuần sau kết thúc điều trị nên chưa đánh giá được toàn bộ quá trình tái cấu trúc mô học gan dài hạn (5–10 năm).
• Hướng nghiên cứu tiếp: Cần mở rộng các nghiên cứu đa trung tâm với thời gian theo dõi dài hạn hơn (3–5 năm sau SVR) nhằm đánh giá biến cố gộp (tỷ lệ xuất hiện UTBMTBG mới, tỷ lệ mất bù gan); khảo sát sâu hơn về các biến thể đột biến kháng thuốc (RASs) vùng NS5A, NS5B trên các phân nhóm kiểu gen 6; và nghiên cứu kết hợp các chỉ dấu sinh học mới nhằm tối ưu hóa khả năng phân tầng nguy cơ sau điều trị DAA.

Giá trị tham khảo

Luận án là tài liệu chuyên khảo có giá trị cao đối với:

• Bác sĩ chuyên khoa Truyền nhiễm, Tiêu hóa - Gan mật: Cung cấp phác đồ điều trị cụ thể, dữ liệu về hiệu quả ức chế virus và quy trình theo dõi xơ hóa gan bằng các công cụ không xâm lấn trong thực hành lâm sàng hằng ngày.
• Học viên sau đại học, nghiên cứu sinh ngành Nội khoa: Tham khảo phương pháp luận nghiên cứu can thiệp theo dõi dọc, kỹ thuật xử lý số liệu thống kê y học và mô hình hồi quy đa biến trong nghiên cứu bệnh lý gan mạn tính.
• Các nhà quản lý y tế và hoạch định chính sách: Cung cấp cơ sở khoa học và bằng chứng thực tiễn về tính hiệu quả, tính kinh tế của phác đồ DAA (SOF/LDV) trong chương trình loại trừ viêm gan virus C tại Việt Nam.

Câu hỏi thường gặp

1. Phác đồ SOF/LDV sử dụng trong luận án có liều lượng và thời gian như thế nào? Phác đồ can thiệp là viên phối hợp liều cố định chứa Sofosbuvir 400 mg và Ledipasvir 90 mg, dùng đường uống với liều 1 viên mỗi ngày trong thời gian 12 tuần liên tục cho các bệnh nhân viêm gan virus C mạn kiểu gen 1 và kiểu gen 6.

2. Tại sao giá trị đo Fibroscan lại giảm nhanh ngay tại thời điểm kết thúc điều trị (EOT)? Sự sụt giảm nhanh của độ cứng gan (kPa) đo bằng Fibroscan tại thời điểm EOT phản ánh đồng thời sự thoái lui của hiện tượng viêm hoại tử tế bào gan, giảm phù nề mô kẽ và giảm áp lực tưới máu nội tại trong xoang gan khi virus bị ức chế nhanh chóng, song hành với quá trình bình thường hóa hoạt độ men gan AST và ALT.

3. Chỉ số FIB-4 được tính toán dựa trên các thông số nào và ngưỡng cắt chẩn đoán xơ hóa nặng là bao nhiêu? Chỉ số FIB-4 được tính dựa trên 4 biến số: Tuổi của bệnh nhân, hoạt độ AST, hoạt độ ALT và số lượng tiểu cầu. Ngưỡng cắt FIB-4 < 1,45 có giá trị loại trừ xơ hóa nặng với độ tin cậy cao, trong khi ngưỡng FIB-4 > 3,25 xác định tình trạng xơ hóa gan tiến triển (F3-F4) với độ đặc hiệu đạt trên 97%.

4. Bệnh nhân VGCM đã đạt đáp ứng virus bền vững (SVR) có cần tiếp tục theo dõi độ xơ hóa gan không? Có. Mặc dù đã sạch virus, những bệnh nhân có xơ hóa nặng hoặc xơ gan trước điều trị (F3, F4) vẫn có nguy cơ tồn dư mô xơ và vẫn đối mặt với nguy cơ xuất hiện ung thư biểu mô tế bào gan hoặc tăng áp tĩnh mạch cửa. Do đó, việc theo dõi định kỳ bằng Fibroscan và FIB-4 mỗi 6 tháng là cần thiết để tầm soát biến chứng lâu dài.

5. Luận án ghi nhận những yếu tố nào có liên quan độc lập đến mức độ cải thiện xơ hóa gan sau điều trị? Qua phân tích hồi quy đơn biến và đa biến, các yếu tố chính có liên quan độc lập đến đáp ứng cải thiện xơ hóa gan bao gồm: mức độ xơ hóa gan nền trước điều trị (bệnh nhân có độ cứng ban đầu cao có mức giảm biên độ kPa tuyệt đối lớn hơn), hoạt độ men gan ALT/AST ban đầu và chỉ số khối cơ thể (BMI).

Kết luận

Luận án tiến sĩ của tác giả Trần Nguyễn Ái Thanh đã chứng minh một cách toàn diện hiệu quả ức chế virus và cải thiện xơ hóa gan của phác đồ Sofosbuvir phối hợp Ledipasvir 12 tuần trên bệnh nhân viêm gan virus C mạn kiểu gen 1 và kiểu gen 6 tại Việt Nam. Kết quả nghiên cứu khẳng định tính ứng dụng và độ tin cậy cao của hai phương pháp không xâm lấn là Fibroscan và chỉ số FIB-4 trong việc theo dõi động học thoái triển xơ hóa qua các mốc thời gian EOT, SVR12 và SVR24. Đây là công trình khoa học có đóng góp thiết thực cho thực hành lâm sàng chuyên ngành Gan mật, tạo cơ sở khoa học vững chắc cho chiến lược quản lý, theo dõi và tiên lượng lâu dài bệnh nhân sau điều trị thuốc kháng virus trực tiếp.

Trích đoạn nội dung tài liệu

ĐẶT VẤN ĐỀ .1 Chƣơng 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU. Đặc điểm dịch tễ, Virus và chẩn đoán viêm gan Virus C mạn. Điều trị viêm gan virus C mạn. Các phương pháp đánh giá xơ hóa gan không xâm lấn trong nghiên cứu.

Phác đồ điều trị dùng trong nghiên cứu. Đáp ứng xơ hóa gan sau điều trị kháng virus. Nghiên cứu liên quan đề tài .37 Chƣơng 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU. Đối tượng nghiên cứu.

Phương pháp nghiên cứu. Đạo đức trong nghiên cứu .58 Chƣơng 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU. Một số đặc điểm của bệnh nhân nghiên cứu. Đánh giá đáp ứng lâm sàng, huyết học, sinh hóa và virus ở bệnh nhân nghiên cứu sau điều trị.

Đánh giá cải thiện xơ hóa gan sau điều trị và các yếu tố liên quan .68 Chƣơng 4: BÀN LUẬN. Một số đặc điểm của bệnh nhân nghiên cứu. Đánh giá đáp ứng lâm sàng, huyết học, sinh hóa và Virus. Đánh giá mức độ cải thiện xơ hóa sau điều trị đo bằng Fibroscan và Fib-4 và các yếu tố liên quan .118 CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU ĐÃ CÔNG BỐ CÓ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC BẢNG Trang Bảng 1.

Phân loại độ nặng xơ gan dựa theo thang điểm Child-Pugh. Mức độ XHG theo các thang điểm. Các phương pháp đánh giá XHG không xâm lấn. Độ nhạy, độ đặc hiệu và diện tích dưới đường cong ROC của các phương pháp đánh giá XHG không xâm lấn.

Phác đồ điều trị lần đầu, kiểu gen 1. Phác đồ điều trị lần đầu, kiểu gen 6. Các biến thể đề kháng quan trọng theo chế độ điều trị và kiểu gen. Giá trị chẩn đoán xơ hóa gan của Fibroscan ở bệnh nhân VGCM.

Biến số nghiên cứu. Tóm tắt phương pháp/nguyên lý xét nghiệm và giới hạn bình thường. Các triệu chứng lâm sàng trước điều trị. Các bệnh lý phối hợp.

Một số đặc điểm huyết học, sinh hóa trước điều trị. Hoạt độ AST và ALT tại thời điểm trước điều trị. Đặc điểm virus trước điều trị. Một số tác dụng không mong muốn trong quá trình điều trị.

Đáp ứng các chỉ số huyết học, sinh hóa. Đáp ứng tải lượng HCV RNA sau điều trị. Đáp ứng tải lượng HCV RNA sau điều trị theo các giai đoạn XHG ban đầu. So sánh giá trị Fibroscan tại các thời điểm.

Thay đổi phân độ XHG đo bằng Fibroscan theo từng phân nhóm. Đáp ứng XHG sau điều trị đo bằng Fibroscan. So sánh chỉ số FIB-4 tại các thời điểm. Đáp ứng XHG sau điều trị theo chỉ số FIB-4.

Tỷ lệ đáp ứng XHG sau điều trị. Mối liên quan giữa đặc điểm giới tính và nhóm tuổi với đáp ứng XHG sau điều trị đo bằng Fibroscan. Mối liên quan giữa đặc điểm giới tính và nhóm tuổi với đáp ứng XHG sau điều trị theo chỉ số FIB-4. Mối liên quan giữa một số bệnh lý phối hợp với đáp ứng XHG sau điều trị đo bằng Fibroscan.

Mối liên quan giữa một số bệnh lý phối hợp với đáp ứng XHG sau điều trị theo chỉ số FIB-4. Mối liên quan giữa một số chỉ số huyết học, sinh hóa và virus với đáp ứng XHG sau điều trị đo bằng Fibroscan. Mối liên quan giữa một số chỉ số huyết học, sinh hóa và virus với đáp ứng XHG sau điều trị theo chỉ số FIB-4. Mối liên quan giữa hoạt độ AST, ALT với đáp ứng XHG sau điều trị đo bằng Fibroscan.

Mối liên quan giữa hoạt độ AST, ALT với đáp ứng XHG sau điều trị theo chỉ số FIB-4. Mối liên quan giữa độ xơ hóa ban đầu với đáp ứng XHG sau điều trị đo bằng Fibroscan. Phân tích hồi quy logistic đa biến các yếu tố có liên quan với đáp ứng XHG đo bằng Fibroscan. Phân tích hồi quy logistic đa biến các yếu tố có liên quan với đáp ứng XHG theo chỉ số FIB-4.

Đáp ứng theo ALT và AST sau điều trị trong các nghiên cứu. Tỷ lệ SVR trong các nghiên cứu. Sự thay đổi giá trị độ đàn hồi gan theo thời gian điều trị trong các nghiên cứu. Một số yếu tố liên quan đến đáp ứng xơ hóa gan .112 DANH MỤC BIỂU ĐỒ Trang Biểu đồ 3.

Phân bố giới tính của bệnh nhân. Phân bố nhóm tuổi của bệnh nhân. Giá trị Fibroscan trước điều trị. Giai đoạn XHG đo bằng Fibroscan trước điều trị.

Chỉ số FIB-4 trước điều trị. Phân nhóm XHG theo chỉ số FIB-4 trước điều trị. Đáp ứng các triệu chứng lâm sàng sau điều trị. Sự cải thiện XHG theo phân nhóm Fibroscan trước và sau điều trị.

Phân nhóm FIB-4 trước và sau điều trị. Sự thay đổi điểm kPa và chỉ số FIB-4 theo AST và ALT. Tương quan giữa Fibroscan và hoạt độ AST. Tương quan giữa Fibroscan với hoạt độ ALT.

Tương quan giữa chỉ số FIB-4 và hoạt độ AST. Tương quan giữa chỉ số FIB-4 với hoạt độ ALT .84 DANH MỤC HÌNH Trang Hình 1. Phân bố kiểu gen virus HCV tại Đông Nam Á. Diễn tiến tự nhiên của HCV.

Mô hình cấu trúc hạt virus HCV. Phân tích bộ gen, polyprotein và bước đầu xâm lấn tế bào của HCV. Các tế bào tham gia quá trình XHG. Các giai đoạn XHG theo thang điểm Metavir.

Cơ chế cải thiện XHG. Vị trí tác động của các DAA lên virus viêm gan C. Vị trí đặt đầu dò và các vận tốc sóng đàn hồi tương ứng mức độ XHG. Máy đo độ đàn hồi gan Fibroscan 502.

Vị trí đặt đầu dò trong đo đàn hồi gan. Hình ảnh kết quả độ đàn hồi gan thu được đạt tiêu chuẩn .54 DANH MỤC SƠ ĐỒ Trang Sơ đồ 2. Sơ đồ tiến hành nghiên cứu. TÍNH CẤP THIẾT CỦA ĐỀ TÀI Viêm gan C mạn (VGCM) là một vấn đề sức khoẻ quan trọng trên toàn cầu, theo Tổ chức Y tế thế giới (WHO: World Health Organization) năm 2019 ước tính có khoảng 71 triệu người nhiễm viêm gan virus C (HCV: hepatitis C virus) trên toàn thế giới [204].

Viêm gan C mạn nếu không được điều trị có nguy cơ diễn tiến đến xơ gan sau 20-25 năm, từ 15 - 35%, sau đó là các biến chứng như mất bù gan, ung thư biểu mô tế bào gan (UTBMTBG) và tử vong. Tại Việt Nam, tỷ lệ nhiễm viêm gan virus C khá cao, khoảng 1% – 4% [1],[13],[42],[60]. Virus viêm gan C rất đa dạng về mặt di truyền, hiện nay trên thế giới có 8 kiểu gen đã được xác định [88]. Kiểu gen 1 và 6 là hai kiểu gen phổ biến nhất tại nước ta, trong đó kiểu gen 6 chiếm ưu thế, khoảng 52,7% - 87,6% và kiểu gen 1 là 6,7% - 30,4% [10],[11],[18],[28],[156].

Kiểu gen 6 có tỷ lệ đột biến kháng thuốc cao, là dòng đa dạng nhất về mặt di truyền [88]. Trong những năm gần đây, cùng với sự ra đời của các nhóm thuốc kháng virus trực tiếp (DAA: Direct acting antiviral agent), điều trị viêm gan C mạn có nhiều tiến bộ đột phá với tỷ lệ tiệt trừ virus rất cao (>95%). Trong đó phải kể đến phác đồ sofosbuvir phối hợp ledipasvir (SOF/LDV) là một trong những phác đồ tiên phong trong điều trị viêm gan C mạn kiểu gen 1, 6 và cho đến hiện tại vẫn chứng minh được hiệu quả đạt đáp ứng virus bền vững (SVR: Sustained virological response) tương đương với các phác đồ mới và ưu điểm là chi phí điều trị thấp phù hợp với điều kiện kinh tế, phân bố kiểu gen tại Việt Nam. Tỷ lệ bệnh nhân kiểu gen 1, 6 đạt đáp ứng virus bền vững với phác đồ SOF/LDV ở bệnh nhân xơ gan tương đương với bệnh nhân không xơ gan, 95,4% so với 97-99% [33],[145].

Điều trị khỏi HCV giúp giảm nguy cơ mất bù gan, UTBMTBG, tử vong, cải thiện xơ hóa gan (XHG) ở các bệnh nhân viêm gan C mạn. Bên cạnh mục tiêu tiệt trừ virus, cải thiện xơ hóa gan cũng là một mục tiêu quan trọng nhằm có kế hoạch theo dõi và điều trị thích hợp sau tiệt trừ virus. Điều trị kháng virus hiệu quả có thể 2 đem lại việc cải thiện xơ hóa gan thông qua cơ chế làm giảm hoặc loại bỏ tình trạng viêm và nhiễm mỡ gan và thúc đẩy sự trở lại cấu trúc và chức năng bình thường của gan [205]. Ngày nay, nhiều phương pháp đánh giá xơ hóa gan không xâm lấn lần lượt ra đời và được áp dụng rộng rãi, dần thay thế sinh thiết gan, phổ biến là Fibroscan và FIB-4.

Nếu như phần lớn các nghiên cứu đều thống nhất cao về hiệu quả đạt SVR của các thuốc kháng virus trực tiếp nói chung và của phác đồ SOF/LDV nói riêng thì vẫn chưa có nhiều nghiên cứu về hiệu quả của phác đồ kháng virus trực tiếp lên đáp ứng xơ hóa gan, mức độ, thời điểm và nhất là các yếu tố ảnh hưởng đến đáp ứng xơ hóa gan bằng các phương pháp đánh giá xơ hóa gan không xâm lấn sau điều trị thuốc kháng virus trực tiếp. Khác với phác đồ dùng interferon, đa số nghiên cứu dùng thuốc kháng virus trực tiếp ghi nhận việc cải thiện xơ hóa gan bằng Fibroscan sau đáp ứng virus bền vững xảy ra sớm ngay thời điểm kết thúc điều trị và đa số vào thời điểm tuần 12 đến 24 sau kết thúc điều trị, trung bình giảm 2,8 – 8,5 kPa so với trước điều trị [37],[51]. Tỷ lệ bệnh nhân đạt cải thiện xơ hóa gan ở tuần 12 sau kết thúc điều trị là 40% đến 77% [66],[123], ở tuần 24 sau kết thúc điều trị và sau đó là 65,1 % đến 88% [62],[109]. Đa số nghiên cứu ghi nhận không có sự khác biệt về cải thiện xơ hóa gan tại tuần 12 và 24 sau kết thúc điều trị [62].

Suy giảm độ xơ hóa gan trong thời gian đầu sau điều trị có thể chồng lấp với giảm viêm hoại tử. Thời điểm thực sự dùng đánh giá cải thiện xơ hóa gan bằng Fibroscan hay FIB-4 vẫn còn nhiều tranh cãi. Một số nghiên cứu cho thấy mức độ cải thiện xơ hóa gan tăng dần theo thời gian, ưu thế hơn ở nhóm điều trị bằng thuốc kháng virus trực tiếp so với interferon, xơ gan so với không xơ gan [175]. Một số yếu tố như BMI, độ xơ hóa ban đầu, đái tháo đường, hoạt độ AST, ALT có ảnh hưởng đến đáp ứng xơ hóa gan.

Tuy nhiên không có nhiều sự đồng nhất giữa các nghiên cứu. Tại Việt Nam, cho đến nay vẫn chưa nhiều nghiên cứu đánh giá một cách toàn diện về hiệu quả của phác đồ SOF/LDV ở bệnh nhân viêm gan C mạn, nhất là nhóm 3 xơ hóa nặng.