CHƯƠNG 1. Đại cương về acid salicylic và dẫn xuất 1. Cấu tạo Acid salicylic được chiết xuất từ cây liễu, là một chất được sử dụng rộng rãi trong tông hợp hữu cơ. Ngoài ra nó cũng được cô lập từ thân cây thảo mộc (cây trân châu mai ulmaria) boi các nhà nghiên cứu của Đức năm 1839 [11].
Acid salicylic hay acid 2-hydroxybenzoic có công thức phan ty C;H,O; ứng với công thức cau tao được biểu dién như ở hình dưới đây: O. OH OH Acid salicylic tôn tại ở dang tinh thé hình kim, không mau, óng ánh, không mùi, vi chua hơi ngọt, nóng chảy ở 159,0°C [12]. Acid salicylic khó tan trong nước (0,2 g/100 ml H;O ở 20°C), nhưng tan tốt trong ethanol, methanol, ether và chloroform [13]. Điều chế Natri salicylate được điều chế bang cách xử lý natri phenolate với khí carbonic ở áp suất cao (100 atm) và nhiệt độ cao (390”K) - phương pháp Kolbe-Schmitt.
Sau đó thực hiện quá trình acid hóa muối này với acid sulfuric sẽ thu được acid salicylic : OH ONa OH COONa COOH co, H;SO, ____ *> ———— NaOH Acid salicylic cũng có thể được điều chế bằng cách thủy phân Aspirin (acid acetylsalicylic) hay methyl salicylate (dầu Wintergreen) với một acid mạnh: [ 14] COOH COOH OCOCH; H,0 _! 0H CH,COOH OH COOH COOCH, 8 OH 1. Một số phản ứng chuyển hóa từ acid salicylic và ứng dụng Do trong cau tạo của acid salicylic chứa các nhóm OH, COOH và vòng thơm nên acid salicylic có thé tham gia vào một số phản ứng hóa học tiêu biểu như sau: a. Phan ứng của nhóm OH Theo tài liệu [15], nhóm OH trong phân tử acid salicylic có những tính chất tương tự như nhóm OH trong phenol và có thé tham gia phản ứng với diazometan, phan ứng với RX, (RO);SO;,.trong môi trường kiểm (với R là gốc hydrocarbon) theo cơ chế SN2: COOH COOH ONa OCH; + CHI s + Nai (1) COOH COOH ONa OCH, + (CH;0),SO, —__» + CH,OSO,ONa COOH COOH OH ~~ OCH, Một trong những phan ứng quan trong ở nhóm OH là phản ứng tao ester. Day là phản ứng có khá nhiều ứng dụng trong thực tế như dé tông hợp Aspirin,.
Nếu cho nhóm OH trong phân tử acid salicylic tác dụng trực tiếp với acid carboxylic thì hiệu suất rat thấp nên người ta thường dùng chloride acid hoặc anhydride acid trong môi trường kiềm hoặc pyridine thay cho acid carboxylic (phương pháp Sotten-Baoman). Dưới đây 1a các phản ứng tổng hợp Aspirin (2) theo phương pháp này: COOH COOH ° H Pyridine CÔNG tí + CH;COCI _———> + HCl (2) COOH COOH OH " OCOCH¿ Pyridine + (CH,CO),0 ———> + CH,COOH (2) b. Phan ứng của nhóm COOH Cũng theo tai liệu [15], nhóm carboxylic (COOH) trong phân tử của acid salicylic thê hiện day đủ tinh chat của một acid carboxylic, chang hạn tác dụng với kim loại, oxit kim loại, mudi,. Nó còn có thẻ tham gia phan ứng nucleophile (Ay) do có chứa nhóm C=O như tác dụng với amin; phản ứng ester hóa (CH;OH, C;H:OH.): phản ứng với SOCI,, PCI:, PBrs (với phản ứng này sẽ tạo ra sản pham thé OH trong nhóm COOH).
Dưới đây là một số phản ứng tiêu biểu: OH OH Œœ COOH CONH; (3) OH OH Œœ COOH hen COOC>Hs + C;H.OH + H,O (4) OH OH Œœ COOH COCI (5) OH OH Œœ COOH COCI + SOCh ———» + Hcl + SO, (6) Mặc dù acid salicylic có hoạt tính giảm sốt khá tốt, song lại có tác dụng phụ là gây cảm giác còn cào ruột gan nên giá trị sử dụng bị giảm đáng kẻ. Vì thế, bằng cách thay thể các nhóm OH hoặc COOH cia acid salicylic người ta thu được các dẫn xuất có tác dụng hạ sốt tốt và giảm đáng kề, thậm chí loại bỏ được tác dụng phụ nói trên. Ngoài các sản phầm (3), (4), (5) có nhiều ứng dụng trong y học, người ta còn nhận thay một số dan xuất khác cũng có nhiều tác dụng giảm đau hạ sốt, chống viém,. Phản ứng của phần nhân thom Phan ứng thé vào nhân thơm của acid salicylic xảy ra theo cơ chế SgAr.
có thé tạo thành sản phẩm một hay nhiều lần thế; trong đó các nhóm thé thường gặp là NO, I, Cl, Br,. OH COOH Sau đó tiền hành khử hoá nhóm NO; đề tạo thành dẫn xuất Š-amino (7): OH OH COOH COOH F+e HC] + 6H) ——> + 2HO O; i ‘Hy (7) Từ hợp chat (7), các tác giả [18] đã tông hợp ra các dị vòng 1,2,4-triazole và 1.3,4- thiadiazole theo sơ đồ sau: "`. —Hso, SỐ, ” C—© I C;H ; OH S'ÔN-£IV “H‘N“IHN C—NH—NH—C—NH-Ar we 6 8 ` Zz => = r4 so t = OH a OH NN OH on ost (ye l ` H2 |Ƒ Hạ ẲH, Hạ =" Ar= p'.CH:C,H, p:CH:OC,H, p.CIC,H, Theo tài liệu [19], các hợp chất 1,3,4-oxadiazole cũng có thé được tổng hợp từ (7) theo sơ đồ chuyên hoá như sau: OH CH,OH CH.O COOH————> —00CH —OCH; SOT i j H; H;COCH z = Z Ao OH N—N ƒ \ TMTD o” SH ~—— wnt HsCOCH H,COCH TMTD : Tetramethy]thiuramdisunfua Nitro hóa acid salicylic ở 80-90°C sẽ thu duoc dan xuất dinitro (8): oA O,N l8 COOH mẽ + 2HNO HuỘO, TENS guớc - 19) + 2H sở O; (8) Sản phẩm thu được trong phan ứng giữa (8) với các hợp chat nitroanilin có tác dụng kháng khuan và kháng nam tốt [20] NO, v—© ON i À_—coon TP =|— T20-125°C 120- Nếu thay nhóm NO; bằng Br hay Cl cũng thu được các sản phâm ngưng tụ tương tự có tác dụng rất tốt trên các vi khuẩn Gram(+) và trên nhiều chủng nấm như Streptococcus feacalis, S. OH OH COOH AICI, COOH + Ch >? + Hcl | (10) OH OH COOH AIBr, COOH + BI; e—> + HBr r (11) Hoạt tính kháng khuan của các dẫn chat iodosalicylanilide (13) cũng đã được khảo sát.
Kết quả cho thay các hợp chất (13) có tác dụng kháng khuẩn mạnh trên nhiều chủng như = Streptococcus, Š. và tác dụng yeu trên E.Coli và Pseudomonas aeruginosae [21]. OH OH COOH COOH + lạ + NaHCO, ——+» + CO, + Nal + H,O (12) OH Was ' ( @ ® 1 20 -125 Ố C w a \_ / — I :at = ae _ NH, Z \ COOH PC ~ H (13) Dé thu được dẫn xuất monoiodo trong phan tng iodo hóa acid salicylic, người ta thực biện phan ứng ở nhiệt độ thấp (từ 0-5°C) [17]: 10 lạ) fe) te) l@) “SCH; CH, ` OH On + § đc. , HI NaC1O | Các hợp chất thioure (14) được tạo thành trong phan ứng giữa các ester 4- aminosalicylate với 4-chlorophenylisothiocyanat: re5 OH OH NZ mứa + NH, COOR—> of gon COOR (14) R= CH;, C>Hs, CH(CH;); Cac hop chat thioure nay có hoạt tính mạnh trên vi khuân Gram/(+) song có tac dụng yếu hoặc không có tác dụng trên vi khuẩn Grzw{(-) và đã được sử dụng như là những kháng sinh [22].
Giới thiệu về dị vòng 1,3,4-oxadiazole va dẫn xuất 5-aryl-2-amino-1,3,4- oxadiazole. Đặc điểm cấu trúc DỊ vòng 1,3,4-oxadiazole là di vòng 5 cạnh chứa một nguyên tử oxygen và hai nguyên nitrogen với công thức cấu tạo như sau: O 1,3,4-Oxadiazole là một phân tử khá bén nhiệt do các nguyên tố trong dj vòng oxadiazole tương tác với nhau tạo thành hệ thơm. DỊ vòng 1,3,4-oxadiazole đã được báo cáo đầu tiên vào năm 1955 bởi 2 thí nghiệm độc lập [23]. Theo tài liệu [24].
góc và độ dai liên kết của di vòng 1.4-oxadiazole có các giá trị như ở bang 1.1 Độ dài liên kết và góc liên kết a 4N N3 _⁄ XS e E A b sQ” BỘ; wf % LÔ) 1 Lién két A B Cc D E 5-aryl-2-amino-1,3,4-oxadiazole (15) là một trong những dẫn xuất của dị vòng 1,3,4-triazole có công thức cau tạo: NN Ar oO NH, (15) 1. Một số phương pháp tong hợp di vòng 1,3,4-oxadiazole và dẫn xuất 5-aryl-2- amino-1,3,4-oxadiazole-2-thiol. Di vòng 1|,3,4-oxadiazole được điều chế lần đầu tiên vào năm 1965 bởi Ainsworth [23]. Tác gia đã nhiệt phân ethylformate hydrazine thu được 1,3,4-oxadiazole.OH O 1 Zheng [25] đã sử dụng dẫn xuất acyl hóa của carbohydrazide đun hôi lưu với tác nhân đóng vòng POCI; (phosphorus oxychloride) để thu được các dan xuất 2.
cl on NH ˆ cs NH, NHÀ THF, ŒC Cl J= le / \ _ Cl \ Arn (16) Bằng phương pháp tương tự [25] nhưng các tác giả ở [26] lại sử dung xúc tác SOCI, dé làm tác nhân đóng vòng. O N—N _ SOC, - / \ NHÀ : = _CHCI, 20h — =A (17) Vì SOCI,, POCl: là một chat rat độc va dé gây cháy nỗ, chính vì vậy, đòi hỏi rat ngặt nghèo về điều kiện phản ứng cũng như điều kiện về an toàn phòng thí nghiệm rất khắt khe. Đề hạn chế những nhược điềm này, Li và cộng sự [27] đã sử dung silica dicholorophosphate làm tác nhân đóng vòng. Đặc biệt, tác giả đã sử dụng phương pháp tông hợp vi sóng làm nen thời gian phan ứng chi còn 2 phút.
N—N NH Tt MW, 2 min R Rạ (18) 13 Các dẫn xuất N-acyl hydrazone được tông hợp bằng cách ngưng tụ carbohydrazide với aldehyde; sau đó, chúng được được đun hỏi lưu với I›-K›CO+/DMSO ở 100°C dé thu được các dẫn xuất 1. "| r I; - K;CO An ae : NH, + RCHO ———> R“NH Ss DMSO, 100°C pA er N. R = f \ (19) Cũng bang phương pháp tương ty tài liệu [28], nhưng các tác giả ở tài liệu [29] đã sử dụng hệ xúc tác Phl(OAc); (iodobenzene diacetate) thay vi sử dụng 1, — K;COa. Ar : Ý N—N D y e ee e Ph “NH “Ss CH,Cl, = r (20) Ar Khi dun các dẫn xuất N-acyl hydrazine với xúc tác chloramine T cũng thu được các dẫn xuất 1,3,4-oxadiazole với 2 nhóm thé ở vị trí 2 và 5 [30]: chloramine T i ethanol, 4h Tương tự như [30] nhưng thay vì dun hôi lưu, các tác giả ở tài liệu [31] đã sử dung phương pháp vi sóng nhằm giảm thời gian phản ứng.
N—N O oO R 4 \ RTLNHÀ % v chloramine T oO “MW, 20-50 min ae NZ h = | 22) ⁄ SS Z 14 Thay vì phải sử dung các sản phẩm trung gian như dẫn xuất N-acyl hydrazine (hoặc acyl carbohydrazide), các tác gia ở tài liệu [32] đã cho acid carboxylic tác dụng trực tiếp với carbohydrazide. xúc tác CDI và triphenylphosphine. O O N—N CDI ƒ 7 bị > % 4 Bon Ph,P, CBr, CH,Cl, mA om a or (23) 1. Tong hợp các hợp chat 2-amino-1,3,4-oxadiazole.
Từ carbohydrazide phan ứng với tac nhân cyanobromide (CNBr)/CH,OH, các tác giả [33] đã thu được dẫn xuất 5-aryl-2-amino-I,3,4-oxadiazole. O NN i Sy NH? CNBr NN. CHOH | A X= 2-Cl, 4-CI (24) Theo tài liệu [33], các hop chất (24) có kha năng kháng các loại vi khuân Gram dương (8. aureus MTCC 96 and S.
pyogenes MTCC 442) và Gram âm (E. coli MTCC 443 and P. aeruginosa MTCC 1688) tương đương với ampicillin. Dac biệt, từ các hợp chất (24).
các tác giả đã tông hợp một số dẫn xuất có hoạt tính mạnh hon ampicillin từ 2 đến 5 lan.