Bối cảnh và vấn đề nghiên cứu

Trong lĩnh vực hóa học hữu cơ hiện đại, tổng hợp hữu cơ đóng vai trò trung tâm nhằm tạo ra các hợp chất mới có giá trị ứng dụng cao trong y dược, nông nghiệp, hóa sinh và mỹ phẩm. Acid salicylic (acid 2-hydroxybenzoic) và các dẫn xuất của nó từ lâu đã được biết đến với hoạt tính hạ sốt, giảm đau và chống viêm tiêu biểu như Aspirin (acid acetylsalicylic) hay Ethenzamide. Nhiều công trình nghiên cứu đã chứng minh các dẫn xuất chứa iod của salicylic acid, tiêu biểu là dẫn chất iodosalicylanilide, có hoạt tính kháng khuẩn mạnh đối với nhiều chủng vi khuẩn Gram dương như Streptococcus, Staphylococcus, đồng thời thể hiện hoạt tính nhất định trên vi khuẩn Gram âm (Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa).

Song song đó, hóa học các hợp chất dị vòng, đặc biệt là khung dị vòng 5 cạnh chứa dị tố 1,3,4-oxadiazole và các dẫn xuất 5-aryl-1,3,4-oxadiazole, là hướng nghiên cứu thu hút nhiều sự quan tâm nhờ phổ hoạt tính sinh học đa dạng. Các hợp chất chứa nhân 1,3,4-oxadiazole đã được ứng dụng trong y học làm chất diệt khuẩn, chống nấm mốc, kháng viêm, giảm đau, và đang được định hướng nghiên cứu nhằm thay thế các thuốc gốc nucleoside trong việc ức chế khối u và virus HIV giai đoạn I. Mặc dù một số công trình đã công bố việc tổng hợp các dẫn xuất của acid 5-iodosalicylic, tuy nhiên việc nghiên cứu kết hợp khung acid 5-iodosalicylic với dị vòng 1,3,4-oxadiazole để tạo nên các cấu trúc amine dị vòng mới vẫn chưa được đề cập trong các y văn trước đó.

Từ cơ sở thực tiễn và lý thuyết trên, đề tài "Tổng hợp một số hợp chất chứa dị vòng 1,3,4-oxadiazole là dẫn xuất của acid salicylic" được thực hiện nhằm giải quyết các mục tiêu và nhiệm vụ nghiên cứu cụ thể:

  1. Tổng quan tài liệu về các dẫn xuất của acid salicylic và các hợp chất chứa dị vòng 1,3,4-oxadiazole.
  2. Nghiên cứu và thiết lập quy trình chuyển hóa acid salicylic nhằm tổng hợp các amine có chứa dị vòng 1,3,4-oxadiazole.
  3. Tiến hành thực nghiệm tổng hợp các hợp chất trung gian và dẫn xuất amine mục tiêu.
  4. Xác định cấu trúc hóa học của các hợp chất tổng hợp được thông qua các phương pháp phân tích phổ hiện đại bao gồm IR, MS, $^{1}\text{H-NMR}$, $^{13}\text{C-NMR}$ và phổ cộng hưởng từ hạt nhân hai chiều (2D NMR: HSQC, HMBC).

Đối tượng và phạm vi nghiên cứu:

  • Đối tượng nghiên cứu: Acid salicylic, các chất trung gian tổng hợp gồm methyl salicylate (2), methyl 2-hydroxy-5-iodobenzoate (3), 2-hydroxy-5-iodobenzohydrazide (4), 5-(2-hydroxy-5-iodophenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol (5) và các amine chứa dị vòng $N\text{-aryl-5-(2-hydroxy-5-iodophenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-amine}$ (6a: $\text{X} = 2\text{-CH}_3$, 6b: $\text{X} = 4\text{-OCH}_3$).
  • Phạm vi không gian: Thực nghiệm tổng hợp, tinh chế và đo phổ hồng ngoại (IR), nhiệt độ nóng chảy được thực hiện tại Phòng thí nghiệm Hóa Hữu cơ và Phòng thí nghiệm Hóa Đại cương, Khoa Hóa học, Trường Đại học Sư phạm TP. Hồ Chí Minh; phổ cộng hưởng từ hạt nhân ($^{1}\text{H-NMR}$, $^{13}\text{C-NMR}$, 2D NMR) được ghi tại Viện Hóa học thuộc Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam (Hà Nội); phổ khối lượng (MS) được đo tại Trường Đại học Khoa học Tự nhiên – Đại học Quốc gia TP. Hồ Chí Minh.
  • Phạm vi thời gian: Công trình hoàn thành vào tháng 5 năm 2016.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp

Khóa luận dựa trên nền tảng lý thuyết hóa học hữu cơ về phản ứng của nhóm chức phenolic ($-\text{OH}$), nhóm carboxylic ($-\text{COOH}$) và phản ứng thế ái điện tử trên nhân thơm ($\text{S}_\text{E}\text{Ar}$) của dẫn xuất salicylic acid, kết hợp với các phản ứng đóng vòng tạo dị vòng 1,3,4-oxadiazole.

Khung lý thuyết và phản ứng chuyển hóa

  • Phản ứng ester hóa và biến đổi nhóm carboxyl: Quá trình chuyển nhóm $-\text{COOH}$ thành ester methyl salicylate thông qua phản ứng thế ái nhân trên carbon carbonyl ($\text{S}_\text{N}2(\text{CO})$) xúc tác acid mạnh, tiếp theo là phản ứng hydrazide hóa ester bằng hydrazine hydrate tạo 2-hydroxy-5-iodobenzohydrazide.
  • Phản ứng thế ái điện tử trên nhân thơm ($\text{S}_\text{E}\text{Ar}$): Do nhóm $-\text{OH}$ định hướng hoạt hóa vị trí ortho và para, phản ứng iod hóa methyl salicylate được thực hiện với tác nhân iod sinh ra tại chỗ ($\text{I}_2$) từ hệ phản ứng $\text{KI} + \text{NaClO}$ trong môi trường kiềm loãng ở nhiệt độ thấp ($0^\circ\text{C}$), thu được sản phẩm thế đơn tại vị trí C-5 (para so với $-\text{OH}$).
  • Phương pháp đóng vòng dị vòng 1,3,4-oxadiazole: Thay vì sử dụng tác nhân truyền thống độc hại và dễ gây cháy nổ như carbon disulfide ($\text{CS}_2$), phosphorus oxychloride ($\text{POCl}_3$) hoặc thionyl chloride ($\text{SOCl}_2$), tác giả áp dụng phương pháp thiocarbamoyl hóa hydrazide bằng tác nhân tetramethylthiuram disulfide (TMTD) trong dung môi $N,N\text{-dimethylformamide}$ (DMF) để đóng vòng tạo 5-(2-hydroxy-5-iodophenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol.
  • Phản ứng tạo dẫn xuất amine dị vòng: Chuyển hóa thiol-oxadiazole thành các amine thế $N\text{-aryl}$ thông qua phản ứng với các dẫn xuất chloroacetamide ($\text{ClCH}_2\text{CONH-Ar}$) trong môi trường kiềm dioxane.

Phương pháp nghiên cứu thực nghiệm

  • Phương pháp tổng hợp hữu cơ: Thực hiện phản ứng tổng hợp đa giai đoạn trong hệ thống đun hồi lưu cách thủy hoặc khuấy từ có kiểm soát nhiệt độ.
  • Phương pháp tinh chế: Sử dụng phương pháp chưng cất hồi lưu, chiết phân bố lỏng-lỏng bằng diethyl ether và kết tinh phân đoạn lại trong các hệ dung môi thích hợp (ethanol tuyệt đối, hỗn hợp $\text{DMF} - \text{H}_2\text{O}$).
  • Phương pháp phân tích công cụ:
    • Xác định nhiệt độ nóng chảy trên máy đo Gallenkamp.
    • Phổ hồng ngoại (FTIR): Ghi trên máy Shimadzu FTIR 8400S dưới dạng viên nén $\text{KBr}$.
    • Phổ cộng hưởng từ hạt nhân ($^{1}\text{H-NMR}$, $^{13}\text{C-NMR}$ và 2D NMR gồm HSQC, HMBC): Ghi trên máy Bruker Avance ($500\text{ MHz}$ đối với $^{1}\text{H}$ và $125\text{ MHz}$ đối với $^{13}\text{C}$) trong dung môi $\text{DMSO-}d_6$.
    • Phổ khối lượng (MS): Ghi trên thiết bị Bruker micrOTOF-Q 10187.

Nội dung chính theo từng chương

Chương 1. Đại cương về acid salicylic và dẫn xuất

Chương này tổng quan về cấu trúc, tính chất lý hóa của acid salicylic, các hướng chuyển hóa chính và tổng quan dị vòng 1,3,4-oxadiazole:

  • Cấu tạo và tính chất acid salicylic: Công thức phân tử $\text{C}_7\text{H}_6\text{O}_3$, tinh thể hình kim không màu, nhiệt độ nóng chảy $159{,}0^\circ\text{C}$, độ tan thấp trong nước ($0{,}2\text{ g}/100\text{ ml}$ ở $20^\circ\text{C}$), tan tốt trong dung môi hữu cơ. Phương pháp điều chế công nghiệp qua phản ứng Kolbe-Schmitt giữa natri phenolate và $\text{CO}_2$ ở $100\text{ atm}$, $390\text{ K}$.
  • Tính chất chuyển hóa: Phản ứng alkyl hóa/acyl hóa nhóm $-\text{OH}$ (điều chế Aspirin qua phản ứng Schotten-Baumann); phản ứng của nhóm $-\text{COOH}$ (tạo ester, amide, acyl chloride); phản ứng thế trên nhân thơm $\text{S}_\text{E}\text{Ar}$ (nitro hóa, halogen hóa tạo dẫn xuất kháng khuẩn mạnh đối với vi khuẩn Gram dương).
  • Tổng quan dị vòng 1,3,4-oxadiazole: Dị vòng 5 cạnh gồm 1 nguyên tử oxy và 2 nguyên tử nitơ, có tính thơm và bền nhiệt. Khảo sát các phương pháp tổng hợp dị vòng 1,3,4-oxadiazole đối xứng và bất đối xứng từ hydrazide sử dụng các tác nhân đóng vòng ($\text{POCl}_3$, $\text{SOCl}_2$, silica dichlorophosphate dưới vi sóng, $\text{I}_2/\text{K}_2\text{CO}_3$, $\text{PhI(OAc)}_2$, chloramine T, CDI, cyanogen bromide, thiosemicarbazide/DCC, TMTD). Phân tích hiện tượng hỗ biến thiol/thione của dẫn xuất 5-aryl-1,3,4-oxadiazole-2-thiol.

Chương 2. Thực nghiệm

Chương 2 mô tả chi tiết quy trình tiến hành phản ứng tổng hợp 5 giai đoạn, các thông số hóa chất, tỷ lệ mol và phương pháp đo đạc:

Hợp chất tổng hợp Tác nhân và điều kiện phản ứng Lượng chất ban đầu Sản phẩm và tính chất vật lý
Methyl salicylate (2) Acid salicylic, $\text{CH}_3\text{OH}$, $\text{H}_2\text{SO}_4$ đđ, benzen; đun hồi lưu $10 - 12\text{ giờ}$ $60\text{ g}$ acid salicylic, $150\text{ ml } \text{CH}_3\text{OH}$, $100\text{ ml}$ benzen $35{,}9\text{ g}$ chất lỏng không màu, mùi dầu gió; dùng ngay cho bước sau
Methyl 2-hydroxy-5-iodobenzoate (3) Methyl salicylate (2), $\text{KI}$, $\text{NaClO } 4%$, $\text{CH}_3\text{OH}$; phản ứng ở $0^\circ\text{C}$, khuấy $1\text{ giờ}$ $9{,}96\text{ g } (0{,}06\text{ mol})$ chất (2), $9{,}96\text{ g } \text{KI}$, $90\text{ ml } \text{NaClO } 4%$ $11{,}02\text{ g}$ tinh thể hình kim màu vàng nhạt, $t_\text{nc} = 73 - 74^\circ\text{C}$ (kết tinh lại từ $\text{C}_2\text{H}_5\text{OH}$)
2-Hydroxy-5-iodobenzohydrazide (4) Methyl 2-hydroxy-5-iodobenzoate (3), hydrazine hydrate $50%$, $\text{C}_2\text{H}_5\text{OH}$; đun hồi lưu $7\text{ giờ}$ $5{,}84\text{ g } (0{,}02\text{ mol})$ chất (3), $12\text{ ml } \text{N}_2\text{H}_4\cdot\text{H}_2\text{O}$ $4{,}1\text{ g}$ tinh thể hình kim màu vàng, $t_\text{nc} = 177{,}8^\circ\text{C}$, hiệu suất $70%$ (kết tinh từ $\text{C}_2\text{H}_5\text{OH}$)
5-(2-Hydroxy-5-iodophenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol (5) Hydrazide (4), TMTD, DMF; đun cách thủy $90 - 100^\circ\text{C}$ trong $3 - 4\text{ giờ}$ (kiểm soát hết khí $\text{H}_2\text{S}$) $5{,}0\text{ g } (0{,}024\text{ mol})$ chất (4), $11{,}4\text{ g } (0{,}048\text{ mol})$ TMTD, $8\text{ ml}$ DMF $5{,}76\text{ g}$ tinh thể hình kim màu trắng, $t_\text{nc} = 195^\circ\text{C}$ (kết tinh từ $\text{C}_2\text{H}_5\text{OH}$)
Amine chứa dị vòng (6a) ($\text{X} = 2\text{-CH}_3$) Thiol (5), 2-chloro-$N$-(2-methylphenyl)acetamide, $\text{NaOH } 5%$, dioxane; khuấy $3\text{ giờ}$ ở $90^\circ\text{C}$ $0{,}48\text{ g } (1{,}5\text{ mmol})$ chất (5), $0{,}551\text{ g } (3\text{ mmol})$ chloroacetamide Tinh thể hình kim màu trắng xám, hiệu suất $60%$ (kết tinh từ $\text{DMF} - \text{H}_2\text{O}$)
Amine chứa dị vòng (6b) ($\text{X} = 4\text{-OCH}_3$) Thiol (5), 2-chloro-$N$-(4-methoxyphenyl)acetamide, $\text{NaOH } 5%$, dioxane; khuấy $3\text{ giờ}$ ở $90^\circ\text{C}$ $0{,}48\text{ g } (1{,}5\text{ mmol})$ chất (5), $0{,}639\text{ g } (3\text{ mmol})$ chloroacetamide Tinh thể hình kim màu trắng xám, hiệu suất $67%$ (kết tinh từ $\text{DMF} - \text{H}_2\text{O}$)

Chương 3. Kết quả và thảo luận

Tác giả tiến hành biện luận chi tiết cơ chế phản ứng và kết quả phân tích cấu trúc từng hợp chất thông qua phổ hồng ngoại và phổ cộng hưởng từ hạt nhân:

  • Tổng hợp và phân tích cấu trúc chất (2) và (3):
    • Quá trình ester hóa tạo methyl salicylate (2) có nhiệt độ sôi $217^\circ\text{C}$.
    • Phản ứng iod hóa chất (2) bằng $\text{KI} + \text{NaClO}$ ở $0^\circ\text{C}$ tạo methyl 2-hydroxy-5-iodobenzoate (3) ngăn ngừa sự phân hủy $\text{NaClO}$ và tránh tạo sản phẩm thế diiodo. Phổ IR của (3) xuất hiện các dải hấp thụ: $1674\text{ cm}^{-1}$ ($\text{C=O}$ ester), $1204 - 1288\text{ cm}^{-1}$ ($\text{C-O}$ ester), $2947\text{ cm}^{-1}$ ($\text{C-H}$ no), $1604\text{ cm}^{-1}$ ($\text{C=C}$ thơm), $3078\text{ cm}^{-1}$ ($\text{C-H}$ thơm), $524\text{ cm}^{-1}$ ($\text{C-I}$) và $3132\text{ cm}^{-1}$ ($-\text{OH}$).
  • Tổng hợp và phân tích cấu trúc hydrazide (4):
    • Phản ứng thế $\text{S}_\text{N}2(\text{CO})$ giữa (3) và hydrazine hydrate dư gấp 3 lần trong môi trường kiềm yếu. Trên phổ IR của (4), dải $\text{C=O}$ dịch chuyển về tần số thấp hơn ($1626\text{ cm}^{-1}$) do liên hợp mạnh giữa đôi electron trên nitơ với nhóm carbonyl; xuất hiện dải nhọn $3405\text{ cm}^{-1}$ ($-\text{NH}_2$), $3322\text{ cm}^{-1}$ ($-\text{NH}-$) và $529\text{ cm}^{-1}$ ($\text{C-I}$).
  • Tổng hợp và phân tích cấu trúc oxadiazole-thiol (5):
    • Phản ứng thiocarbamoyl hóa (4) với TMTD giải phóng khí $\text{H}_2\text{S}$ (nhận biết bằng giấy lọc tẩm chì acetate $\text{Pb(CH}_3\text{COO)}_2$). Phổ IR của (5) biến mất hoàn toàn các dải $\text{C=O}$ ($1626\text{ cm}^{-1}$) và $-\text{NHNH}_2$, xuất hiện dải dao động $-\text{SH}$ ở $2774\text{ cm}^{-1}$ và $-\text{OH}$ ở $3441\text{ cm}^{-1}$.
    • Phổ $^{1}\text{H-NMR}$ trong $\text{DMSO-}d_6$ thể hiện 4 proton với tỷ lệ cường độ $1:1:1:1$: singlet $\delta = 10{,}79\text{ ppm}$ ($-\text{SH}$); doublet $\delta = 6{,}88\text{ ppm}$ ($J = 8{,}5\text{ Hz}$, H-3); doublet-doublet $\delta = 7{,}71\text{ ppm}$ ($J = 8{,}5\text{ Hz}$, $J = 2{,}5\text{ Hz}$, H-4); doublet $\delta = 7{,}87\text{ ppm}$ ($J = 2{,}5\text{ Hz}$, H-6). Dữ liệu này chứng minh iod thế chọn lọc vào vị trí para so với $-\text{OH}$. Phổ $^{13}\text{C-NMR}$ thể hiện đầy đủ 8 tín hiệu carbon của phân tử.
  • Tổng hợp và phân tích cấu trúc các amine chứa dị vòng (6a, 6b):
    • Phản ứng giữa thiol (5) với dẫn xuất chloroacetamide trong dung dịch $\text{NaOH}$ tạo thành $N\text{-aryl-5-(2-hydroxy-5-iodophenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-amine}$. Trên phổ IR của (6a-b), dải $-\text{SH}$ ($2774\text{ cm}^{-1}$) biến mất và xuất hiện dải hấp thụ $-\text{NH}-$ ở $3279\text{ cm}^{-1}$.
    • Trên phổ $^{1}\text{H-NMR}$ và 2D NMR (HSQC, HMBC) của hợp chất 6a ($\text{X} = 2\text{-CH}_3$): hai tín hiệu singlet ở vùng trường yếu $\delta = 10{,}38\text{ ppm}$ và $\delta = 9{,}70\text{ ppm}$ tương ứng với các proton linh động ($-\text{OH}$, $-\text{NH}-$); nhóm methyl cho tín hiệu singlet $\delta = 2{,}308\text{ ppm}$ tương tác với carbon $\delta = 17{,}9\text{ ppm}$ trên phổ HSQC; các tín hiệu proton nhân thơm vòng iodophenyl gồm $\text{H-3}$ ($\delta = 6{,}90\text{ ppm}, d, J = 9{,}0\text{ Hz}$), $\text{H-4}$ ($\delta = 7{,}68\text{ ppm}, dd, J = 9{,}0\text{ Hz}, 2{,}5\text{ Hz}$) và $\text{H-6}$ ($\delta = 7{,}89\text{ ppm}, d, J = 2{,}5\text{ Hz}$) cùng các proton của nhân thơm $2\text{-methylphenyl}$ ($\text{H-6}'$ ở $\delta = 7{,}77\text{ ppm}$, $\text{H-3}'$ ở $\delta = 7{,}05\text{ ppm}$, $\text{H-4}',\text{H-5}'$ ở $\delta = 7{,}23 - 7{,}24\text{ ppm}$) được quy kết hoàn toàn phù hợp với tương tác qua liên kết trên phổ HMBC.
    • Phổ của hợp chất 6b ($\text{X} = 4\text{-OCH}_3$) cho thấy hệ vân thơm đối xứng đặc trưng của nhóm $4\text{-methoxyphenyl}$ với doublet $\delta = 7{,}50\text{ ppm}$ ($J = 9{,}0\text{ Hz}$, $\text{H-2}', \text{H-6}'$) và multiplet vùng $\delta = 6{,}89 - 6{,}94\text{ ppm}$ ($\text{H-3}', \text{H-5}'$ cùng $\text{H-3}$).

Chương 4. Kết luận và đề xuất

  • Kết luận: Đã xây dựng thành công quy trình thực nghiệm 5 giai đoạn đi từ acid salicylic để tổng hợp các hợp chất trung gian (methyl salicylate, methyl 2-hydroxy-5-iodobenzoate, 2-hydroxy-5-iodobenzohydrazide, 5-(2-hydroxy-5-iodophenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol) và 2 dẫn xuất amine chứa dị vòng 1,3,4-oxadiazole mới (6a, 6b). Cấu trúc của tất cả các chất tổng hợp đã được khẳng định bằng hệ thống phổ IR, MS, $^{1}\text{H-NMR}$, $^{13}\text{C-NMR}$ và 2D NMR.
  • Đề xuất: Mở rộng nghiên cứu tổng hợp thêm dãy dẫn xuất amine chứa dị vòng 1,3,4-oxadiazole với các nhóm thế khác nhau trên nhân thơm của chloroacetamide, đồng thời tiến hành thử nghiệm hoạt tính sinh học (kháng khuẩn, kháng nấm, kháng tế bào ung thư) của các hợp chất đã điều chế.

Kết quả và đóng góp

Kết quả thực nghiệm chính

Khóa luận đã tổng hợp và tinh chế thành công chuỗi 5 hợp chất với các thông số vật lý và phổ học cụ thể:

  1. Methyl salicylate (2): Thu được $35{,}9\text{ g}$ dạng lỏng không màu, mùi dầu gió, nhiệt độ sôi thực nghiệm $217^\circ\text{C}$.
  2. Methyl 2-hydroxy-5-iodobenzoate (3): Thu được $11{,}02\text{ g}$ tinh thể hình kim màu vàng nhạt, nhiệt độ nóng chảy $73 - 74^\circ\text{C}$.
  3. 2-Hydroxy-5-iodobenzohydrazide (4): Thu được $4{,}1\text{ g}$ tinh thể hình kim màu vàng, nhiệt độ nóng chảy $177{,}8^\circ\text{C}$, hiệu suất đạt $70%$.
  4. 5-(2-Hydroxy-5-iodophenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol (5): Thu được $5{,}76\text{ g}$ tinh thể hình kim màu trắng, nhiệt độ nóng chảy $195^\circ\text{C}$.
  5. Dẫn xuất amine chứa dị vòng 1,3,4-oxadiazole (6a-b):
    • Hợp chất 6a ($N\text{-(2-methylphenyl)-5-(2-hydroxy-5-iodophenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-amine}$): Tinh thể hình kim màu trắng xám, hiệu suất tổng hợp $60%$.
    • Hợp chất 6b ($N\text{-(4-methoxyphenyl)-5-(2-hydroxy-5-iodophenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-amine}$): Tinh thể hình kim màu trắng xám, hiệu suất tổng hợp $67%$.

Bảng số liệu phổ $^{1}\text{H-NMR}$ đặc trưng của các dẫn xuất amine (6a, 6b) trong $\text{DMSO-}d_6$

Vị trí Proton Hợp chất 6a ($\text{X} = 2\text{-CH}_3$) $\delta\text{ (ppm)}, J\text{ (Hz)}$ Hợp chất 6b ($\text{X} = 4\text{-OCH}_3$) $\delta\text{ (ppm)}, J\text{ (Hz)}$
$-\text{OH}$ (1) / $-\text{NH}-$ (9) $10{,}38\text{ (s, 1H)}$ và $9{,}70\text{ (s, 1H)}$ $10{,}41\text{ (s, 1H)}$ và $10{,}12\text{ (s, 1H)}$
H-3 (4) $6{,}90\text{ (d, } J = 9{,}0\text{ Hz, 1H)}$ $6{,}89\text{ (d, } J = 9{,}0\text{ Hz, 1H)}$
H-4 (5) $7{,}68\text{ (dd, } J = 9{,}0\text{ Hz, } 2{,}5\text{ Hz, 1H)}$ $7{,}66\text{ (dd, } J = 9{,}0\text{ Hz, } 2{,}5\text{ Hz, 1H)}$
H-6 (7) $7{,}89\text{ (d, } J = 2{,}5\text{ Hz, 1H)}$ $7{,}88\text{ (d, } J = 2{,}5\text{ Hz, 1H)}$
H-Vòng thơm thế (11-15) $7{,}77\text{ (d, } J = 8{,}0\text{ Hz, H-6}')\7{,}05\text{ (dd, } J = 7{,}5; 7{,}0\text{ Hz, H-3}')\7{,}23 - 7{,}24\text{ (m, H-4}', \text{H-5}')$ $7{,}50\text{ (d, } J = 9{,}0\text{ Hz, H-2}', \text{H-6}')\6{,}93\text{ (d, } J = 9{,}0\text{ Hz, H-3}', \text{H-5}')$
Nhóm thế alkyl/alkoxy $2{,}308\text{ (s, 3H, } -\text{CH}_3\text{)}$ $3{,}74\text{ (s, 3H, } -\text{OCH}_3\text{)}$

Đóng góp học thuật của khóa luận

  • Thiết lập quy trình cải tiến tổng hợp dẫn xuất 1,3,4-oxadiazole-2-thiol bằng tác nhân TMTD thay thế $\text{CS}_2$, giúp giảm thiểu tính độc hại và nguy cơ cháy nổ trong điều kiện phòng thí nghiệm.
  • Cung cấp dữ liệu thực nghiệm và dẫn liệu phổ quang học đầy đủ (IR, $^{1}\text{H-NMR}$, $^{13}\text{C-NMR}$, HSQC, HMBC, MS) của 2 hợp chất amine chứa dị vòng 1,3,4-oxadiazole mới chưa từng được công bố trong các cơ sở dữ liệu trước đây.

Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp

  • Hạn chế:
    • Khóa luận mới dừng lại ở việc tổng hợp, tinh chế và xác định cấu trúc hóa học của 2 dẫn xuất amine dị vòng (6a, 6b); chưa tổng hợp được dãy dẫn xuất phong phú với nhiều nhóm thế hút/đẩy electron khác nhau trên vòng benzen.
    • Chưa tiến hành khảo sát và đánh giá thực nghiệm hoạt tính sinh học (in vitro) đối với các chủng vi khuẩn, vi nấm hoặc dòng tế bào ung thư của các hợp chất mới tổng hợp do giới hạn về điều kiện và thời gian nghiên cứu.
  • Hướng nghiên cứu tiếp:
    • Tiếp tục phát triển phản ứng tổng hợp với các tác nhân chloroacetamide có các nhóm thế khác như halogen ($-\text{Cl}$, $-\text{Br}$), nitro ($-\text{NO}_2$), ester ($-\text{COOCH}_3$), acetyl ($-\text{COCH}_3$).
    • Gửi mẫu thử nghiệm hoạt tính kháng vi sinh vật kiểm định (Gram dương: Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes; Gram âm: Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa; nấm: Aspergillus niger, Candida albicans) để định hướng ứng dụng làm dược chất.

Giá trị tham khảo

Tài liệu khóa luận có giá trị tham khảo thiết thực cho:

  • Sinh viên và học viên chuyên ngành Hóa hữu cơ, Hóa dược, Sư phạm Hóa học: Cung cấp tài liệu tham khảo chi tiết về quy trình tổng hợp hữu cơ đa bước, kỹ thuật chuyển hóa nhóm chức và phương pháp an toàn trong đóng vòng dị vòng 1,3,4-oxadiazole.
  • Người làm nghiên cứu về phổ hữu cơ: Phần biện luận chi tiết các tín hiệu phổ cộng hưởng từ hạt nhân 2 chiều (HSQC, HMBC) để quy kết độ dịch chuyển hóa học của từng nguyên tử carbon và proton trên khung phân tử phức tạp là tài liệu tham khảo có tính sư phạm cao.
  • Các nhóm nghiên cứu phát triển dẫn xuất salicylic acid: Cung cấp thông số thực nghiệm, tỷ lệ mol, dung môi kết tinh và nhiệt độ nóng chảy của các hợp chất trung gian chứa iod.

Câu hỏi thường gặp

1. Tại sao phản ứng iod hóa methyl salicylate cần được duy trì ở $0^\circ\text{C}$ và dùng hệ tác nhân $\text{KI} + \text{NaClO}$?

Phản ứng thế ái điện tử trực tiếp bằng $\text{I}_2$ thường có hiệu suất thấp do iod hoạt tính kém và cân bằng dễ dịch chuyển theo chiều nghịch bởi $\text{HI}$. Sử dụng hệ $\text{KI} + \text{NaClO}$ cho phép tạo iod hoạt hóa tại chỗ. Nhiệt độ phản ứng được duy trì nghiêm ngặt ở $0^\circ\text{C}$ nhằm hai mục đích: ngăn ngừa sự phân hủy của $\text{NaClO}$ thành oxy nguyên tử và kiểm soát phản ứng dừng lại ở mức thế monoiodo tại vị trí C-5 (para so với nhóm $-\text{OH}$), tránh tạo sản phẩm phụ thế diiodo vào cả hai vị trí ortho và para.

2. Việc sử dụng Tetramethylthiuram disulfide (TMTD) để đóng vòng 1,3,4-oxadiazole có ưu điểm gì so với phương pháp cổ điển dùng $\text{CS}_2$?

Phương pháp truyền thống sử dụng carbon disulfide ($\text{CS}_2$) trong môi trường kiềm có nhược điểm lớn là $\text{CS}_2$ rất độc, dễ bay hơi, có nguy cơ cháy nổ cao, gây ô nhiễm môi trường và phản ứng phải trải qua hai giai đoạn riêng biệt. Việc thay thế bằng tác nhân TMTD cho phép phản ứng thiocarbamoyl hóa và đóng vòng diễn ra trực tiếp trong dung môi DMF ở $90 - 100^\circ\text{C}$, quy trình thực hiện an toàn hơn và sản phẩm đóng vòng dễ kết tinh thu nhận.

3. Dấu hiệu quang phổ IR nào chứng minh phản ứng tạo thành hợp chất 5-(2-hydroxy-5-iodophenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol (5) đã xảy ra hoàn toàn?

Trên phổ IR của sản phẩm (5), các dải hấp thụ đặc trưng của chất đầu hydrazide (4) gồm dao động $\text{C=O}$ ở $1626\text{ cm}^{-1}$ và dao động liên kết $\text{N-H}$ của nhóm $-\text{NHNH}_2$ ở $3405\text{ cm}^{-1}$ và $3322\text{ cm}^{-1}$ biến mất hoàn toàn. Thay vào đó, phổ xuất hiện vân hấp thụ mới đặc trưng cho dao động hóa trị của nhóm $-\text{SH}$ ở $2774\text{ cm}^{-1}$ cùng dao động $-\text{OH}$ ở $3441\text{ cm}^{-1}$, xác nhận khung dị vòng đã khép thành công.

4. Hai hợp chất amine dị vòng cuối cùng (6a và 6b) có đặc tính vật lý và hiệu suất tổng hợp như thế nào?

Cả hai hợp chất đều tồn tại ở dạng tinh thể hình kim màu trắng xám sau khi được kết tinh lại từ hệ dung môi $\text{DMF} - \text{H}_2\text{O}$. Hợp chất 6a ($N\text{-(2-methylphenyl)-5-(2-hydroxy-5-iodophenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-amine}$) đạt hiệu suất tổng hợp $60%$, trong khi hợp chất 6b ($N\text{-(4-methoxyphenyl)-5-(2-hydroxy-5-iodophenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-amine}$) đạt hiệu suất tổng hợp $67%$.

5. Vai trò của phổ 2D NMR (HSQC và HMBC) trong việc xác định cấu trúc hợp chất 6a là gì?

Phổ HSQC giúp xác định chính xác các cặp tương tác trực tiếp giữa từng proton và carbon liên kết thẳng với nó (như nhóm $-\text{CH}3$ ở $\delta\text{H} = 2{,}308\text{ ppm}$ liên kết với carbon $\delta_\text{C} = 17{,}9\text{ ppm}$). Phổ HMBC cung cấp thông tin về tương tác xa qua 2-3 liên kết, cho phép phân biệt và quy kết rõ ràng các proton trên nhân thơm $2\text{-methylphenyl}$ ($\text{H-6}'$ tương tác với $\text{C-2}'$, $\text{H-3}'$ tương tác với $\text{C-1}'$ và $\text{C-5}'$), từ đó khẳng định cấu trúc không gian chính xác của dẫn xuất amine dị vòng.

Kết luận

Khóa luận đã hoàn thành quy trình tổng hợp hóa học đa bước từ acid salicylic để điều chế thành công 2 dẫn xuất mới thuộc nhóm $N\text{-aryl-5-(2-hydroxy-5-iodophenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-amine}$ (6a, 6b) qua 4 chất trung gian với hiệu suất ổn định. Toàn bộ cấu trúc hóa học của các sản phẩm trung gian và sản phẩm đích đều được xác định sáng tỏ bằng hệ thống phương pháp phổ nghiệm hiện đại gồm IR, MS, $^{1}\text{H-NMR}$, $^{13}\text{C-NMR}$, HSQC và HMBC. Công trình đã đóng góp dẫn liệu thực nghiệm có giá trị cho hướng nghiên cứu chuyển hóa dẫn xuất acid salicylic gắn dị vòng 1,3,4-oxadiazole trong hóa học hữu cơ và hóa dược.