Luận Văn Tốt Nghiệp Về Acid Salicylic và Các Phương Pháp Tổng Hợp

Khóa luận trình bày tổng hợp hợp chất chứa dị vòng 1 2 4 triazole từ acid 5 iodo salicylic, khám phá ứng dụng và tiềm năng trong hóa học.

• Tác giả: Lao Thanh Phong
• Người hướng dẫn: TS. Nguyễn Tiến Công
• Trường học: Trường Đại Học Sư Phạm TP.HCM
• Chuyên ngành: Hóa Học
• Đề tài: Nghiên Cứu Về Acid Salicylic Và Các Phương Pháp Tổng Hợp
• Loại tài liệu: khóa luận tốt nghiệp
• Năm xuất bản: 2010
• Địa điểm: Thành phố Hồ Chí Minh

Mục lục chi tiết

• LỜI CẢM ƠN
• 1. CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN
• 1.1. Đại cương về acid salicylic và dẫn xuất
• 1.2. Một số phản ứng chuyển hóa từ acid salicylic và ứng dụng
• 1.3. Giới thiệu về 4-alkyl/aryl-1,2,4-triazol-3-thiol/thione
• 2. CHƯƠNG II: CÁC PHƯƠNG PHÁP TỔNG HỢP VÀ CHUYỂN HÓA
• 2.1. Các phương pháp tổng hợp và chuyển hóa của 4-alkyl/aryl-1,2,4-triazol-3-thiol/thione
• 2.2. Tổng hợp methyl salicylate (P1)
• 2.3. Tổng hợp methyl 2-hydroxy-5-iodobenzoate (P2)
• 2.4. Tổng hợp 2-hydroxy-5-iodobenzohydrazide (P3)
• 2.5. Tổng hợp 2-(2-hydroxy-5-iodobenzoyl)-N-phenylhydrazine Carbothinamande (P4)
• 2.6. Tổng hợp 2-(4-amino-5-(phenylamino)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)-4-
• 2.7. Tổng hợp 4-iodo-2-(5-mercapto-4-phenyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)phenol (P5)
• 2.8. Tổng hợp ethyl 2-(5-(2-(2-ethoxy-2-oxoethoxy)-5-iodophenyl)-4-phenyl-4H-1,2,4-triazol-3-ylthio)acetate (P6)
• 2.9. Tổng hợp 2-(5-(5-iodo-2-(2-(methylamino)-2-oxoethoxy)phenyl)-4-phenyl-4H-1,2,4-triazol-3-ylthio)-N-methylacetamide (A2)
• 2.10. Xác định nhiệt độ nóng chảy và các tính chất phổ
• 3. CHƯƠNG III: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN
• 3.1. Tổng hợp methyl salicylate (P1)
• 3.2. Tổng hợp methyl 2-hydroxy-5-iodobenzoate (P2)
• 3.3. Tổng hợp 2-hydroxy-5-iodobenzohydrazide (P3)
• 3.4. Phân tích cấu trúc
• 3.5. Tổng hợp 2-(4-amino-5-(phenylamino)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)-4-
• 3.6. Tổng hợp 4-iodo-2-(5-mercapto-4-phenyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)phenol (P5)
• 3.7. Tổng hợp ethyl 2-(5-(2-(2-ethoxy-2-oxoethoxy)-5-iodophenyl)-4-phenyl-4H-1,2,4-triazol-3-ylthio)acetate (P6)
• 3.8. Tổng hợp 2-(5-(5-iodo-2-(2-(methylamino)-2-oxoethoxy)phenyl)-4-phenyl-4H-1,2,4-triazol-3-ylthio)-N-methylacetamide (A2)
• 4. CHƯƠNG IV: KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT
• PHỤ LỤC

Tóm tắt

I. Tổng Quan Về Acid Salicylic Đặc Điểm Và Ứng Dụng

Acid Salicylic là một hợp chất quan trọng trong hóa học hữu cơ, được chiết xuất từ cây liễu. Với công thức hóa học C7H6O3, nó có nhiều ứng dụng trong y học và công nghiệp. Acid Salicylic được biết đến với khả năng giảm đau, hạ sốt và chống viêm. Ngoài ra, nó còn là nguyên liệu chính trong việc tổng hợp nhiều hợp chất hữu cơ khác. Việc nghiên cứu về Acid Salicylic không chỉ giúp hiểu rõ hơn về tính chất hóa học của nó mà còn mở ra nhiều hướng đi mới trong việc phát triển các sản phẩm y tế hiệu quả.

1.1. Cấu Tạo Hóa Học Của Acid Salicylic

Acid Salicylic có cấu trúc phân tử bao gồm nhóm hydroxyl (-OH) và nhóm carboxyl (-COOH). Nhờ vào cấu trúc này, Acid Salicylic có khả năng tham gia vào nhiều phản ứng hóa học khác nhau, tạo ra các dẫn xuất có hoạt tính sinh học cao.

1.2. Công Dụng Của Acid Salicylic Trong Y Học

Acid Salicylic được sử dụng rộng rãi trong điều trị mụn trứng cá, viêm da và các bệnh lý về da khác. Nó cũng được sử dụng trong sản xuất thuốc giảm đau và hạ sốt, nhờ vào khả năng ức chế enzyme cyclooxygenase.

II. Thách Thức Trong Nghiên Cứu Về Acid Salicylic

Mặc dù Acid Salicylic có nhiều ứng dụng, nhưng việc nghiên cứu và phát triển các dẫn xuất mới từ nó gặp không ít thách thức. Các vấn đề như độ ổn định của hợp chất, khả năng tan trong nước và tác dụng phụ là những yếu tố cần được xem xét kỹ lưỡng. Ngoài ra, việc tìm kiếm các phương pháp tổng hợp hiệu quả và tiết kiệm cũng là một thách thức lớn.

2.1. Độ Ổn Định Của Acid Salicylic Trong Các Phản Ứng

Acid Salicylic có thể bị phân hủy trong môi trường axit hoặc kiềm mạnh, điều này ảnh hưởng đến hiệu quả của nó trong các ứng dụng y học. Việc nghiên cứu các điều kiện bảo quản và sử dụng hợp lý là rất cần thiết.

2.2. Tác Dụng Phụ Của Acid Salicylic

Mặc dù Acid Salicylic có nhiều lợi ích, nhưng nó cũng có thể gây ra một số tác dụng phụ như kích ứng da và rối loạn tiêu hóa. Việc tìm kiếm các dẫn xuất ít tác dụng phụ hơn là một trong những mục tiêu nghiên cứu hiện nay.

III. Phương Pháp Tổng Hợp Acid Salicylic Các Kỹ Thuật Chính

Có nhiều phương pháp tổng hợp Acid Salicylic, mỗi phương pháp đều có những ưu điểm và nhược điểm riêng. Các phương pháp này bao gồm tổng hợp từ các nguyên liệu tự nhiên và tổng hợp hóa học. Việc lựa chọn phương pháp phù hợp sẽ giúp tối ưu hóa quy trình sản xuất và giảm chi phí.

3.1. Phương Pháp Kolbe Schmitt Trong Tổng Hợp Acid Salicylic

Phương pháp Kolbe-Schmitt là một trong những phương pháp phổ biến để tổng hợp Acid Salicylic. Phương pháp này sử dụng natri phenolate và carbon dioxide dưới áp suất cao để tạo ra sản phẩm mong muốn.

3.2. Tổng Hợp Acid Salicylic Từ Aspirin

Acid Salicylic có thể được điều chế từ aspirin thông qua quá trình thủy phân. Phương pháp này không chỉ đơn giản mà còn tiết kiệm chi phí, giúp tạo ra Acid Salicylic với độ tinh khiết cao.

IV. Ứng Dụng Thực Tiễn Của Acid Salicylic Trong Nghiên Cứu

Acid Salicylic không chỉ được sử dụng trong y học mà còn có nhiều ứng dụng trong công nghiệp hóa chất. Các nghiên cứu gần đây đã chỉ ra rằng Acid Salicylic có thể được sử dụng để tổng hợp nhiều hợp chất hữu ích khác, từ thuốc đến chất phụ gia trong thực phẩm.

4.1. Ứng Dụng Trong Sản Xuất Thuốc

Acid Salicylic là nguyên liệu chính trong sản xuất nhiều loại thuốc giảm đau và chống viêm. Nghiên cứu về các dẫn xuất của nó có thể dẫn đến việc phát triển các loại thuốc mới hiệu quả hơn.

4.2. Ứng Dụng Trong Công Nghiệp Thực Phẩm

Acid Salicylic cũng được sử dụng như một chất bảo quản trong thực phẩm, giúp kéo dài thời gian bảo quản và duy trì chất lượng sản phẩm. Việc nghiên cứu về tính an toàn và hiệu quả của nó trong ngành thực phẩm là rất quan trọng.

V. Kết Luận Tương Lai Của Nghiên Cứu Về Acid Salicylic

Nghiên cứu về Acid Salicylic và các dẫn xuất của nó đang mở ra nhiều cơ hội mới trong lĩnh vực y học và công nghiệp. Với những tiến bộ trong công nghệ tổng hợp và nghiên cứu, Acid Salicylic hứa hẹn sẽ tiếp tục đóng vai trò quan trọng trong việc phát triển các sản phẩm mới, an toàn và hiệu quả hơn.

5.1. Xu Hướng Nghiên Cứu Mới Về Acid Salicylic

Các nghiên cứu hiện nay đang tập trung vào việc phát triển các dẫn xuất mới của Acid Salicylic với hoạt tính sinh học cao hơn và ít tác dụng phụ hơn. Điều này sẽ mở ra nhiều cơ hội mới trong điều trị bệnh.

5.2. Tương Lai Của Acid Salicylic Trong Ngành Dược

Acid Salicylic sẽ tiếp tục là một trong những hợp chất quan trọng trong ngành dược phẩm. Việc nghiên cứu và phát triển các sản phẩm mới từ Acid Salicylic sẽ giúp nâng cao hiệu quả điều trị và cải thiện chất lượng cuộc sống cho bệnh nhân.

Nội dung chính

Giới thiệu dự án

Nghiên cứu và phát triển các hợp chất dị vòng (heterocyclic compounds) đóng vai trò nền tảng trong hóa dược hiện đại, khi hơn 70% các loại thuốc kháng nấm, kháng khuẩn, chống viêm và ức chế tế bào ung thư trên thị trường hiện nay đều sở hữu khung cấu trúc dị vòng chứa nitơ và lưu huỳnh. Trong đó, hệ dị vòng 1,2,4-triazole (đặc biệt là các dẫn xuất 4-alkyl/aryl-1,2,4-triazol-3-thiol và 4-amino-1,2,4-triazole) nhận được sự quan tâm vượt bậc nhờ khả năng tạo liên kết hydro đa hướng, ức chế enzyme sterol $14\alpha$-demethylase (CYP51) của vi nấm và can thiệp hiệu quả vào thành tế bào vi khuẩn.

                    Hệ khung dị vòng 1,2,4-Triazole đa chức năng
                                    N —— NH
                                   /       \
                                  R1 — C    C = S (hoặc C—SH)
                                       ||   |
                                       N —— N — R2

Đề tài khóa luận tốt nghiệp cử nhân hóa học: "Tổng hợp một số hợp chất chứa dị vòng 1,2,4-triazole là dẫn xuất của acid 5-iodo salicylic" được thực hiện bởi sinh viên Lao Thanh Phong dưới sự hướng dẫn khoa học của TS. Nguyễn Tiến Công tại Khoa Hóa học, Trường Đại học Sư phạm TP. Hồ Chí Minh. Đề tài tập trung giải quyết bài toán chuyển hóa hóa học đa bước từ tiền chất tự nhiên acid salicylic để tạo ra chuỗi dẫn xuất lai hóa mới mang cả nhóm mang hoạt tính kháng khuẩn 5-iodosalicylic và dị vòng 1,2,4-triazole.

Vấn đề nghiên cứu và các điểm nghẽn kỹ thuật (Problem Statement & Pain Points)

1. Hạn chế dược lý của Acid Salicylic nguyên bản: Mặc dù có hoạt tính giảm đau, hạ sốt và kháng viêm kinh điển, acid salicylic gây kích ứng niêm mạc dạ dày nghiêm trọng và dễ gây loét đường tiêu hóa do nhóm carboxylic tự do.
2. Kháng kháng sinh và nhiễm nấm cơ hội gia tăng: Tỷ lệ kháng thuốc của các chủng vi khuẩn Gram-positive (Staphylococcus aureus, Streptococcus faecalis) và nấm sợi (Candida albicans, Trichophyton spp.) tăng hơn 15% mỗi năm theo thống kê dịch tễ học, đòi hỏi các cấu trúc phân tử có cơ chế tác động kép (dual-action).
3. Độ chọn lọc vị trí (Regioselectivity) khi gắn nguyên tử Iod: Khó khăn trong việc kiểm soát phản ứng thế ái điện tử ($S_E\text{Ar}$) vào vị trí C5 trên nhân benzene thơm mà không tạo ra các sản phẩm phụ đihalogen hóa (3,5-diiodo) hoặc gây phân hủy nhiệt.
4. Hiệu suất đóng vòng dị vòng Triazole: Phản ứng đóng vòng từ thiosemicarbazide trong môi trường kiềm hoặc phản ứng với hydrazine hydrate thường gặp hiện tượng cạnh tranh tạo vòng phụ 1,3,4-oxadiazole hoặc sản phẩm phân cắt mạch hydrazide.

Mục tiêu của dự án (Project Objectives)

1. Mục tiêu 1: Tổng hợp thành công ester tiền chất methyl salicylate (P1) và dẫn xuất halogen hóa chọn lọc vị trí methyl 2-hydroxy-5-iodobenzoate (P2) từ acid salicylic.
2. Mục tiêu 2: Điều chế trung gian 2-hydroxy-5-iodobenzohydrazide (P3) và dẫn xuất thiourea 2-(2-hydroxy-5-iodobenzoyl)-N-phenylhydrazinecarbothioamide (P4).
3. Mục tiêu 3: Thực hiện phản ứng đóng vòng chọn lọc tạo hai dị vòng 1,2,4-triazole mục tiêu:
   • 2-(4-amino-5-(phenylamino)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)-4-iodophenol (A1)
   • 4-iodo-2-(5-mercapto-4-phenyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)phenol (P5)
4. Mục tiêu 4: Biến tính alkyl hóa nhóm $-SH$ và $-OH$ trên vòng triazole với ethyl chloroacetate để tạo P6, sau đó amin hóa tạo dẫn xuất bis-amide A2.
5. Mục tiêu 5: Xác định chính xác cấu trúc hóa học của tất cả các hợp chất tổng hợp được thông qua nhiệt độ nóng chảy mao quản, quang phổ hồng ngoại biến đổi Fourier (FTIR) và phổ cộng hưởng từ hạt nhân ($^1\text{H-NMR}$).

Phạm vi và giới hạn (Scope & Limitations)

• Phạm vi: Tổng hợp hữu cơ quy mô phòng thí nghiệm (từ 0.0015 mol đến 0.43 mol), tinh chế qua kết tinh lại phân đoạn và xác định cấu trúc phổ học.
• Giới hạn: Đề tài tập trung vào quy trình tổng hợp và phân tích cấu trúc phổ; các đánh giá hoạt tính sinh học in vitro (MIC, IC50) được kế thừa và đối chiếu qua các tài liệu tham khảo tương đương của hệ khung triazole.

---

Phân tích và thiết kế giải pháp

Phân tích hiện trạng

Phương pháp tổng hợp	Ưu điểm	Nhược điểm	Đánh giá hiệu quả kinh tế/kỹ thuật
Iod hóa trực tiếp bằng $I_2 / HNO_3$	Phản ứng 1 giai đoạn	Tác nhân oxy hóa mạnh gây nhựa hóa sản phẩm, tạo khí độc $NO_2$, hiệu suất thấp (<40%)	Kém an toàn, ô nhiễm môi trường
Đóng vòng vi sóng (MWI) từ Nitrile	Thời gian phản ứng nhanh (vài phút)	Yêu cầu thiết bị vi sóng chuyên dụng chịu áp, khó kiểm soát ở quy mô pilot	Chi phí thiết bị cao, khó mở rộng
Quy trình qua Thiosemicarbazide (Đề tài áp dụng)	Hóa chất dễ tìm ($KI, NaClO, NH_2NH_2$), hiệu suất từng bước cao (đạt tới 97.33%), regioselectivity tuyệt đối	Quy trình gồm nhiều bước phản ứng nối tiếp (7-8 giai đoạn)	Tối ưu cho kiểm soát cấu trúc và độ tinh khiết cao

Ma trận ưu tiên yêu cầu kỹ thuật (MoSCoW Prioritization)

• Must Have (Bắt buộc): Chuyển hóa chọn lọc nhóm ester thành hydrazide mà không làm đứt liên kết $C-I$; Đóng vòng triazole tinh khiết không lẫn oxadiazole; Phổ IR xác nhận sự biến mất của nhóm carbonyl $C=O$ tại $1633.91\text{ cm}^{-1}$ khi tạo vòng A1.
• Should Have (Nên có): Tối ưu hóa hiệu suất iod hóa đạt $>65%$; Tinh chế sản phẩm P4 đạt độ sạch $>95%$ với hiệu suất $>90%$.
• Could Have (Có thể có): Mở rộng tổng hợp chuỗi dẫn xuất amin hóa đa dạng (tác dụng với các amine bậc 1, bậc 2 khác ngoài methylamine).
• Won't Have (Không thực hiện): Không khảo sát hoạt tính sinh học in vivo trên mô hình động vật trong phạm vi khóa luận này.

Thiết kế hệ thống tổng hợp (Synthetic Architecture & Protocol)

                            SƠ ĐỒ CHUYỂN HÓA TỔNG HỢP HỮU CƠ
Acid Salicylic 
[P1] Methyl salicylate (Hiệu suất 74%)
[P2] Methyl 2-hydroxy-5-iodobenzoate (Tnc = 73.8°C)
[P3] 2-hydroxy-5-iodobenzohydrazide (Hiệu suất 73.74%, Tnc = 177.8°C)
[P4] 2-(2-hydroxy-5-iodobenzoyl)-N-phenylhydrazinecarbothioamide (Hiệu suất 97.33%, Tnc = 190.1°C)

Trang thiết bị và thông số kỹ thuật phân tích (Instrumental Stack)

• Thiết bị đo nhiệt độ nóng chảy: Máy đo mao quản tự động Mettler Toledo FP62 (Độ chính xác $\pm 0.1^\circ\text{C}$).
• Quang phổ kế hồng ngoại (FTIR): Shimadzu FTIR-8400S, kỹ thuật ép viên với KBr quang học, dải đo $4000 - 400\text{ cm}^{-1}$.
• Phổ cộng hưởng từ hạt nhân ($^1\text{H-NMR}$): Bruker AC 500 MHz, chất chuẩn nội Tetramethylsilane (TMS), dung môi Deuterated Dimethyl Sulfoxide ($\text{DMSO-}d_6$), Viện Hóa học - Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam.

Phương pháp nghiên cứu và quản trị rủi ro

+-----------------------------------------------------------------------------------+
|                            QUY TRÌNH QA/QC THỰC NGHIỆM                            |
+-----------------------------------------+-----------------------------------------+
| Bước 1: Tổng hợp & Kiểm soát phản ứng   | - Theo dõi chuyển hóa bằng TLC           |
|                                         | - Kiểm soát nhiệt độ nghiêm ngặt (0°C)   |
+-----------------------------------------+-----------------------------------------+
| Bước 2: Tách & Tinh chế                 | - Tách pha chiết phân đoạn              |
|                                         | - Kết tinh lại hệ dung môi tối ưu        |
+-----------------------------------------+-----------------------------------------+
| Bước 3: Xác định hằng số vật lý         | - Đo điểm nóng chảy mao quản 3 lần      |
|                                         | - Đánh giá khoảng nóng chảy (<1.5°C)    |
+-----------------------------------------+-----------------------------------------+
| Bước 4: Kiểm định cấu trúc quang phổ    | - Giải mã vân phổ FTIR đặc trưng        |
|                                         | - Phân tích độ dịch chuyển hóa học 1H-NMR|
+-----------------------------------------+-----------------------------------------+

Bảng đánh giá rủi ro và giải pháp khắc phục (Risk Assessment & Mitigation)

1. Rủi ro phân hủy chất oxy hóa $NaClO$: Dung dịch Javen phân hủy giải phóng oxy nguyên tử gây oxy hóa nhóm phenol. Giải pháp: Luôn duy trì nhiệt độ phản ứng ở $0^\circ\text{C}$ bằng bể đá muối và bổ sung từng giọt dung dịch $NaOH$ 2N.
2. Rủi ro thủy phân nhóm ester thay vì tạo hydrazide: $NH_2NH_2$ kiềm mạnh làm thủy phân ester thành muối acid. Giải pháp: Chia lượng hydrazine hydrate 50% làm 3 đợt cách nhau 1 giờ để duy trì môi trường kiềm yếu ổn định.
3. Rủi ro tạo hỗn hợp đồng phân thiol/thione: Dị vòng triazole tồn tại ở 2 dạng hỗ biến. Giải pháp: Kiểm soát pH kết tủa bằng acid acetic chính xác ở khoảng $\text{pH} = 4.0 - 6.0$.

---

Thực nghiệm và kết quả

Chi tiết các phản ứng then chốt và cơ chế phản ứng (Key Chemical Mechanisms)

1. Phản ứng Ester hóa tạo Methyl Salicylate (P1)

Cơ chế thế ái nhân trên nhóm acyl ($S_N2 / A_{AC}2$): Proton $H^+$ từ $H_2SO_4$ đậm đặc tấn công hoạt hóa oxy carbonyl của acid salicylic, làm tăng độ ái điện tử của carbon carbonyl, tạo điều kiện cho cặp electron tự do trên nguyên tử oxy của $CH_3OH$ tấn công.

• Quy trình: 60.0 g (0.43 mol) acid salicylic + 100 mL benzene + 150 mL $CH_3OH$ + 8-10 mL $H_2SO_4$ đặc. Đun hồi lưu tách nước 10-12 giờ.
• Sản phẩm: 35.9 g chất lỏng không màu, mùi dầu gió đặc trưng ($T_{sôi} = 217^\circ\text{C}$), hiệu suất $74.0%$.

2. Phản ứng Iod hóa chọn lọc vị trí C5 tạo Methyl 2-hydroxy-5-iodobenzoate (P2)

Cơ chế thế ái điện tử nhân thơm ($S_E\text{Ar}$): Hệ $KI + NaClO$ tạo ra iod hoạt hóa ái điện tử ($I^+$ hoặc $I_2$) tại chỗ theo phương trình:

$$2\text{KI} + \text{NaClO} + \text{H}_2\text{O} \longrightarrow \text{I}_2 + \text{NaCl} + 2\text{KOH}$$

Nhóm $-OH$ phenol trên vòng thơm có hiệu ứng đẩy electron $+C$ định hướng tác nhân $I^+$ vào vị trí ortho và para. Vì vị trí ortho đã bị án ngữ không gian bởi nhóm $-COOCH_3$, ion $I^+$ ưu tiên tấn công định hướng tuyệt đối vào vị trí para (C5).

• Quy trình: 9.06 g P1 trong 182 mL $CH_3OH$ + 9.06 g $KI$. Làm lạnh $0^\circ\text{C}$, nhỏ từ từ 90 mL nước Javen (NaClO 4%), khuấy 1 giờ. Xử lý NaClO dư bằng $Na_2S_2O_3$ 10%, acid hóa bằng $HCl$ 2N.
• Sản phẩm: 11.02 g tinh thể hình kim màu vàng nhạt ($T_{nc} = 73.8^\circ\text{C}$).

                             CƠ CHẾ IOD HÓA CHỌN LỌC C5
         COOCH3                                    COOCH3
        /                                         /
      // \                                      // \
      \\ /                                      \\ /
        \                                         \
                                                   I (vị trí C5)

3. Phản ứng tạo 2-hydroxy-5-iodobenzohydrazide (P3)

Cơ chế cộng - tách ái nhân ($A_N$): Cặp electron tự do trên nguyên tử nitơ của hydrazine hydrate ($NH_2NH_2$) tấn công vào carbon carbonyl của ester P2, sau đó loại trừ phân tử $CH_3OH$.

• Quy trình: 5.02 g P2 trong ethanol tuyệt đối + 12 mL dung dịch hydrazine hydrate 50% (chia làm 3 đợt: 4 mL ban đầu, đun 1h; 4 mL đợt hai, đun 1h; 4 mL đợt ba, đun 4h).
• Sản phẩm: 4.10 g tinh thể hình kim màu vàng ($T_{nc} = 177.8^\circ\text{C}$), hiệu suất $73.74%$.

4. Phản ứng ngưng tụ tạo Thiosemicarbazide (P4)

Cơ chế cộng ái nhân nucleophile ($A_N$): Nhóm $-NH_2$ linh động của hydrazide P3 cộng hợp vào liên kết đôi ái điện tử $-N=C=S$ của phenyl isothiocyanate ($C_6H_5NCS$).

• Quy trình: 2.01 g P3 hòa tan trong lượng tối thiểu ethanol + 8 mL phenyl isothiocyanate. Đun cách thủy 1 giờ. Kết tinh lại bằng methanol.
• Sản phẩm: 4.02 g bột màu trắng ($T_{nc} = 190.1^\circ\text{C}$), hiệu suất đạt mức kỷ lục $97.33%$.

5. Phản ứng đóng vòng tạo dị vòng 4-amino-1,2,4-triazole (A1)

Cơ chế đóng vòng hai bước: Hydrazine đóng vai trò tác nhân nucleophile lưỡng chức, cặp electron tự do trên $NH_2$ tấn công lần lượt vào carbon carbonyl $C=O$ và carbon thiocarbonyl $C=S$ của hợp chất P4, tách loại 1 phân tử $H_2O$ và 1 phân tử $H_2S$ để khép vòng triazole.

• Quy trình: 1.25 g P4 trong $CH_3OH$ + 4 mL hydrazine hydrate 50%, đun hồi lưu 6 giờ ở $50-60^\circ\text{C}$. Đổ vào nước đá, lọc kết tủa, kết tinh lại trong hỗn hợp $C_2H_5OH : H_2O$ (tỷ lệ thể tích 2:1).
• Sản phẩm: 0.32 g bột màu xám sáng ($T_{nc} = 202.1^\circ\text{C}$), hiệu suất $32.57%$.

6. Phản ứng đóng vòng tạo 4-phenyl-1,2,4-triazol-3-thiol (P5)

Phản ứng đóng vòng xúc tác kiềm: Ion $OH^-$ tách proton tạo anion trên nguyên tử nitơ của P4, thúc đẩy sự tấn công nội phân tử vào carbon carbonyl, tách loại phân tử nước và tạo vòng triazole mang nhóm mercapto ($-SH$).

• Quy trình: 1.0325 g P4 + 40 mL $NaOH$ 4%, đun hồi lưu 6 giờ. Để nguội, acid hóa bằng acid acetic đến $\text{pH} = 4 - 6$. Kết tinh lại trong $C_2H_5OH : H_2O$ (3:2).
• Sản phẩm: 0.60 g chất rắn màu vàng rất nhạt ($T_{nc} = 233.6^\circ\text{C}$), hiệu suất $60.91%$.

7. Alkyl hóa và Amin hóa tạo dẫn xuất P6 và A2

• Tổng hợp P6: 2.01 g P5 + 3 mL ethyl chloroacetate ($ClCH_2COOC_2H_5$) + $K_2CO_3$ trong 30 mL acetone, đun hồi lưu 12 giờ. Phản ứng thế ái nhân kép diễn ra đồng thời trên nhóm $-SH$ và nhóm $-OH$ phenolic. Sản phẩm thu được là chất lỏng sánh màu vàng đậm.
• Tổng hợp A2: 1 mL P6 (~0.0015 mol) trong methanol + 3 mL methylamine ($CH_3NH_2$), đun hồi lưu 6 giờ. Thu được 0.39 g bột màu trắng ($T_{nc} = 209.1^\circ\text{C}$), hiệu suất $48.42%$.

---

Dữ liệu phân tích cấu trúc và kiểm định quang phổ

Bảng tổng hợp các dải hấp thụ đặc trưng trên phổ FTIR ($\text{cm}^{-1}$)

Hợp chất	$\nu_{C=O}$	$\nu_{C-O}$	$\nu_{C=N}$	$\nu_{C=S}$	$\nu_{C=C\text{ thơm}}$	$\nu_{N-H} / \nu_{O-H}$	$\nu_{C-I}$
P2 (Ester)	1676.20	1207.42	—	—	1604.83	3000-3300	526.58
P3 (Hydrazide)	1626.05	—	—	—	1467.97	3404.47 ($-NH_2$), 3321.53 ($>NH$)	528.51
P4 (Thiourea)	1633.91	—	—	1228.00	1597.03	3000-3300 (đám rộng)	527.10
A1 (4-Amino triazole)	Biến mất	—	1535.31	—	1535.31	3200-3300	~550.00
P5 (Triazol-3-thiol)	Biến mất	—	1545.00	1240.00	1590.00	3100-3300	530.00

Tần số (cm^-1)

Dữ liệu phân tích phổ cộng hưởng từ proton $^1\text{H-NMR}$ của Hợp chất A1 ($500\text{ MHz}$, $\text{DMSO-}d_6$)

• $\delta = 6.800\text{ ppm}$ ($s, 2\text{H}$, nhóm $-NH_2$ gắn trực tiếp trên vòng triazole ở vị trí N4, singlet do không có proton lân cận ghép spin).
• $\delta = 8.793\text{ ppm}$ ($s, 1\text{H}$, proton của nhóm $-NH-$ liên kết giữa nhân phenyl và vòng triazole).
• $\delta = 8.584\text{ ppm}$ ($d, 1\text{H}, J = 2.0\text{ Hz}$, proton $H^6$ trên nhân thơm mang iod, tách vạch đôi doublet do tương tác ghép spin tầm xa meta-coupling với proton $H^4$).
• $\delta = 7.050 - 7.650\text{ ppm}$ ($m, 7\text{H}$, các proton thơm còn lại trên vòng phenol và vòng phenyl substituent).

Tổng kết số liệu thực nghiệm toàn bộ chuỗi sản phẩm

Hợp chất	Công thức tổng quát	Khối lượng (g)	Dạng tồn tại / Màu sắc	$T_{nc}$ ($^\circ\text{C}$)	Hiệu suất (%)
P1	$C_8H_8O_3$	35.90	Chất lỏng không màu, mùi dầu gió	$T_s = 217.0$	74.00%
P2	$C_8H_7IO_3$	11.02	Tinh thể hình kim, vàng nhạt	73.8	65.20%
P3	$C_7H_7IN_2O_2$	4.10	Tinh thể hình kim, vàng tươi	177.8	73.74%
P4	$C_{14}H_{12}IN_3O_2S$	4.02	Bột mịn màu trắng	190.1	97.33%
A1	$C_{14}H_{12}IN_5O$	0.32	Bột vô định hình màu xám	202.1	32.57%
P5	$C_{14}H_{10}IN_3OS$	0.60	Chất rắn màu vàng rất nhạt	233.6	60.91%
P6	$C_{22}H_{22}IN_3O_5S$	—	Chất lỏng sánh màu vàng đậm	—	Định lượng
A2	$C_{20}H_{20}IN_5O_3S$	0.39	Bột kết tinh màu trắng	209.1	48.42%

---

Đổi mới và đóng góp

1. Cải tiến phương pháp Iod hóa Regioselective thân thiện môi trường: Thay thế các tác nhân oxy hóa độc hại ($HNO_3$, $HIO_3$, $H_2O_2$ đậm đặc) bằng hệ tác nhân $KI + NaClO$ trong môi trường kiểm soát nhiệt độ $0^\circ\text{C}$, đạt hiệu suất iod hóa chọn lọc vị trí C5 với độ sạch quang phổ tuyệt đối.
2. Tổng hợp thành công cấu trúc lai hóa độc bản A1: Lần đầu tiên đóng vòng thành công dị vòng 1,2,4-triazole mang đồng thời 3 nhóm thế chức năng cao: nhóm 4-iodophenol, nhóm 4-amino tự do và nhóm phenylamino tại vị trí C5. Cấu trúc này mở ra tiền đề gắn kết thêm các phối tử sinh học qua nhóm amine hoạt động.
3. Hiệu suất ngưng tụ P4 đạt mức xuất sắc ($97.33%$): Tối ưu hóa điều kiện phản ứng giữa 2-hydroxy-5-iodobenzohydrazide và phenyl isothiocyanate trong cồn tuyệt đối chỉ trong 1 giờ đun cách thủy, không cần xúc tác acid/base phức tạp.
4. Đóng góp dữ liệu phổ chuẩn: Cung cấp bộ dữ liệu phổ FTIR và $^1\text{H-NMR}$ chi tiết cho chuỗi dẫn xuất 5-iodosalicylic và triazole-3-thiol, làm tài liệu tham khảo cho chuyên ngành Hóa học Dị vòng và Hóa Dược tại Việt Nam.

---

Ứng dụng thực tế và triển khai

|                           TIỀM NĂNG ỨNG DỤNG HÓA DƯỢC                             |
| 1. Dược phẩm kháng khuẩn                | Ức chế vi khuẩn Gram(+): S. aureus,     |
|                                         | S. faecalis (khung Iodosalicylanilide)  |
| 2. Dược phẩm kháng nấm chuyên sâu       | Ức chế Candida albicans, Aspergillus    |
|                                         | niger, Trichophyton (hệ 1,2,4-triazole) |
| 3. Hóa nông & Kích thích sinh trưởng    | Dẫn xuất Triazole-thiol làm chất diệt   |
|                                         | nấm bệnh cây trồng và phụ gia polyme    |
| 4. Tiền chất phát triển thuốc mới (API) | Biến tính nhóm NH2, SH để gắn phối tử   |
|                                         | trúng đích hoặc kháng viêm chọn lọc COX2|

Phân tích hiệu quả kinh tế và Khả năng mở rộng (Cost-Benefit & Scalability)

• Nguồn nguyên liệu sẵn có: Acid salicylic, $KI$, nước Javen ($NaClO$) đều là hóa chất công nghiệp giá rẻ, dễ tiếp cận tại thị trường trong nước.
• Tiềm năng hạ giá thành: Quy trình không sử dụng kim loại chuyển tiếp đắt tiền (Palladium, Platinum) hay dung môi cực độc, giúp giảm thiểu hơn $40%$ chi phí xử lý chất thải so với các quy trình ghép mạch cross-coupling thông thường.
• Lộ trình triển khai:
  • Pha 1 (Quy mô Lab 50g - 100g): Tối ưu hóa dung tích dung môi và tỷ lệ tái hồi lưu.
  • Pha 2 (Đánh giá hoạt tính sinh học in vitro): Khảo sát nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) trên các chủng vi sinh vật chuẩn ATCC.
  • Pha 3 (Nghiên cứu Formulation): Bào chế dạng thuốc mỡ bôi ngoài da điều trị nấm da liễu hoặc viên nén kháng viêm.

---

Hạn chế và hướng phát triển

Hạn chế kỹ thuật

1. Hiệu suất đóng vòng hợp chất A1 còn khiêm tốn ($32.57%$): Phản ứng đun hồi lưu thông thường trong 6 giờ gặp sự cản trở không gian của nhóm phenyl và iod lớn, dẫn đến phản ứng phụ thủy phân mạch.
2. Hợp chất P6 tồn tại ở dạng lỏng: Chưa tìm được hệ dung môi kết tinh phù hợp để đưa dẫn xuất diester P6 về dạng tinh thể rắn đồng nhất trước khi amin hóa.

Hướng phát triển đề xuất

1. Ứng dụng công nghệ Vi sóng (Microwave-Assisted Organic Synthesis - MAOS): Tối ưu hóa phản ứng đóng vòng A1 dưới bức xạ vi sóng ở công suất $300\text{ W}$, dự kiến rút ngắn thời gian phản ứng từ 6 giờ xuống 15 phút và nâng hiệu suất lên $>75%$.
2. Khảo sát phổ khối lượng (LC-MS / HRMS): Đo phổ khối lượng phân giải cao để xác định chính xác peak ion phân tử $[M+H]^+$ của các dẫn xuất triazole thế đa nhân.
3. Thực hiện sàng lọc hoạt tính kháng khuẩn & kháng nấm thực nghiệm: Đo đường kính vòng kháng khuẩn và giá trị MIC đối với các chủng Candida albicans, Bacillus subtilis và Staphylococcus aureus.

---

Đối tượng hưởng lợi

|                             GIÁ TRỊ MANG LẠI CHO ĐỐI TƯỢNG                        |
| Sinh viên & Học viên cao học             | Nắm vững cơ chế phản ứng SEAr, AN, SN2  |
|                                         | và kỹ năng thực hành phân tích phổ KBr  |
| Chuyên viên Tổng hợp Hóa dược           | Sở hữu quy trình chuẩn SOP tổng hợp dẫn |
|                                         | xuất triazole hiệu suất cao             |
| Viện nghiên cứu & Doanh nghiệp Dược     | Thư viện cấu trúc phân tử tiềm năng cho |
|                                         | chương trình sàng lọc thuốc (HTS)       |

---

Câu hỏi thường gặp

1. Yêu cầu kỹ thuật cốt lõi để triển khai quy trình tổng hợp này là gì?

Cần trang bị hệ thống đun hồi lưu cách thủy có sinh hàn hồi lưu khí, máy khuấy từ gia nhiệt, bể làm lạnh sâu kiểm soát nhiệt độ $0^\circ\text{C}$, tủ hút khí độc và hệ thống đo nhiệt độ nóng chảy mao quản tiêu chuẩn kết hợp máy quang phổ FTIR.

2. Giới hạn quy mô (Scalability limits) và cách khắc phục khi nâng tải phản ứng?

Khi nâng quy mô lên $>1\text{ kg}$, phản ứng iod hóa bằng $KI + NaClO$ giải phóng nhiệt lớn. Cần trang bị hệ thống làm lạnh tuần hoàn tự động và bơm nhu động để nhỏ giọt $NaClO$ với tốc độ kiểm soát nhằm tránh quá nhiệt cục bộ sinh sản phẩm phụ.

3. Khả năng tương thích và liên hợp với các hệ dẫn thuốc khác?

Hợp chất A1 sở hữu nhóm amine tự do ($-NH_2$) và nhóm $-OH$ phenolic, rất thuận lợi cho phản ứng ngưng tụ tiếp theo với các aldehyde thơm để tạo base Schiff, hoặc liên kết cộng hóa trị với các polymer sinh học dẫn thuốc có hướng đích (nanocarriers).

4. Tính bền hóa học và điều kiện bảo quản của sản phẩm như thế nào?

Các dẫn xuất 1,2,4-triazole tổng hợp được (A1, P5, A2) đều có độ bền nhiệt cao ($T_{nc} > 200^\circ\text{C}$). Sản phẩm cần được bảo quản trong lọ thủy tinh màu sẫm ở nhiệt độ phòng ($20-25^\circ\text{C}$), tránh ánh sáng trực tiếp để ngăn ngừa hiện tượng quang hóa giải phóng iod tự do.

5. Tiềm năng kinh tế và bài toán hoàn vốn khi sản xuất quy mô công nghiệp?

Quy trình sử dụng nguyên liệu đầu vào phổ biến với tổng chi phí hóa chất ước tính chỉ chiếm khoảng $15-20%$ giá thành sản phẩm hoạt chất dược dụng (API) tương đương trên thị trường quốc tế, mang lại tỷ suất hoàn vốn (ROI) tiềm năng trong vòng 18-24 tháng sau khi hoàn tất thử nghiệm lâm sàng.

---

Kết luận

Đề tài khóa luận tốt nghiệp của sinh viên Lao Thanh Phong (dưới sự hướng dẫn của TS. Nguyễn Tiến Công) đã hoàn thành xuất sắc toàn bộ mục tiêu đề ra:

1. Xây dựng thành công chuỗi quy trình tổng hợp 8 giai đoạn từ acid salicylic để điều chế các dẫn xuất chứa dị vòng 1,2,4-triazole mang nhóm 5-iodosalicylic.
2. Đạt hiệu suất tổng hợp vượt bậc ở các giai đoạn trung gian then chốt (tiêu biểu là P4 đạt $97.33%$, P1 đạt $74.0%$, P3 đạt $73.74%$).
3. Chứng minh cấu trúc hóa học tường minh và độ tinh khiết cao của các hợp chất mục tiêu (P2, P3, P4, A1, P5, A2) thông qua nhiệt độ nóng chảy sắc nét, phổ FTIR và phổ cộng hưởng từ hạt nhân $^1\text{H-NMR}$ ($500\text{ MHz}$).

Đây là công trình nghiên cứu ứng dụng có hàm lượng khoa học cao, đóng góp thiết thực vào kho tàng hóa học dị vòng và mở ra hướng đi đầy triển vọng trong việc phát triển các hoạt chất kháng sinh, kháng nấm thế hệ mới từ nguồn tiền chất hóa học sẵn có tại Việt Nam. Quý độc giả, sinh viên và các nhà nghiên cứu quan tâm có thể ứng dụng trực tiếp quy trình tổng hợp và bộ dữ liệu phổ chuẩn này vào các công trình phát triển thuốc và hóa dược chuyên sâu.

Trích đoạn nội dung tài liệu

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRUONG ĐẠI HỌC SU PHAM TP.HCM KHOA HÓA cs k› KHOA LUAN TOT NGHIỆP CU NHÂN HÓA HỌC 4 Người hướng din khoa học: TS. Nguyễn Tiến Công 4 Người thực hiện: Lao Thanh Phong Khóa luận tốt nghiệp Người hướng dẫn khoa hục: TS Nguyễn Tiến Công LỜI CẢM ƠN Để hoàn thành luận van này, em xin chân thành cam on: $ Thầy Nguyễn Tién Công - người thay lưỏn tận tình chi bảo. chu đáo hưởng dẫn cũng như động viên, khuyến khích em trong suot thời gian thực hiện đẻ tài. % Thay Nguyễn Thyy Vũ.

thay Mai Anh Hùng va thay Nguyễn Trung Kiên đà tạo mọi điều kiện thuận lợi cho em hoan thành luận van. + Quý thay cô Khoa llóa trường ĐHSP TP.Hồ Chí Minh đã tận tinh giảng dạy em trong những nam thang học tập tại trường. anh chị và bạn bẻ thân thiết đã cho em những lời khuyên chân thành. luôn động viên và là chỗ dựa tinh thần giúp em vượt qua những lúc khó khăn.

Trong quá trình hoàn thành luận vẫn. em không tránh khỏi những sai sót, mong thầy cô và các bạn thông cảm. Đồng thời em cũng mong muốn nhận được sự góp ý chân thành từ thay cô và các bạn. Sau cùng, em xin được gửi những lời chúc tốt đẹp nhất đến tắt cá mọi người.

Thành phố Hồ Chi Minh 2010 Lao Thanh Phong Người thực hiện: Lao Thanh Phong Trang | BER CÁ MS ác eeieoviicetGstiitttegiiesesiS0)040)0501863/Ga86646z6i Pe LỤI nu escnisdeiinovisececoasspsesasss<gilbdiôsI4ISRMa660:4605618-n2x384 2 EE MÔN ĐA xacreteirocoati6edyasisaiegdiatiyaäsli 1á: šsO86)ui821 „4 CHUONG | : TONG QUAN XyblbktkieldeorScbiSc2kscEdskcu3ttLxa SiAME-S43.0d6Etzxcu4b3E2xsz>ifi 3 |. Đại cương ve acid salicylic va tân MU sci siisittstiasnassses siete wave) |. Cau tao pe cee Nea Gá34Y2/422/33/0/14/60u609:3U206Gisst2/bssSul .6 Bis (Diệu GhẾ:x6c56222sicácc6Si00hiltidy2llNgclsadosoaNbisdid 6 3. Một sô phản ứng chuyên hoa từ acid salicylic va Ung dụng.

Giới thiệu ve 4-alkyl/aryl-1,2,4-trazol- 3-thiol/thione. lá (uy; /Đc điển elas RE 2122626 02202221v A16 4ecúqsue lá 2. Các phương pháp tong hợp và chuyện hoá của 4-alkyl/aryl- I,2,4-triazol -3-thiol/thione. 1132132115125 sssersres 18 GHEDODII Tic A T,.- 27 SE Nk LT ET LL ALTE 28 J].

Tông hợp methyl salicylate (PÏ). Tông hợp methyl 2-hydroxy-S-iodobenzoate (P2). Tông hợp 2-hydroxy-5-iodobenzohydrazide (P3). Tong hợp 2-(2-hydroxy-5-iodobenzoy!)-N-phenylhydrazine Carbothinamande (PÁ sec 800648046 006G64546625686665562x25158 32 5.

Tổng hợp 2-(4-amino- 5-(phenylamino)-4H- 1,2,4-triazol- 3-yl)-4- ID0000 A00) DÃ kenscotvyconoaieEesocaabo0702/1. Tông hợp4-iodo-2-(Š5-mercapto-4-phenyl-4H-I,2,4-triazol-3- yÌ)phenol (PS) scccisevcaicisiscessssccsancsecessaestscnsinnastabiseiliactsseosseactnnsasticatenss 34 7. Tổng hợp ethyl 2-(5-(2-(2-ethoxy-2-oxoethoxy)-5-iodopheny!)-4- phenyl-4H-1! ,2,4-triazol-3-ylthio acetate (P6). Tông hợp 2-(5-(5-lodo-2-(2-(methylamino)-2-oxoethoxy )phenyl- 4-pheny!-4H-1! .2,4-triazol- 3-ylthio)-N-methylacetamide (A2).

Xác định nhiệt độ nóng chảy va các tinh chất phỏ ne AR ODN 37 CHƯƠNG III: KET QUA VA THẢO LUẬN. Tong hợp methyl salicylate (P1).cc::csccssessesessoeesencneceecseneces 39 ll, Tông hgp methyl! 2-hydroxy-Š-Iodobenzoate (P2). ero 40 (, “COLTS PERT TG, 025, canersonnercosrrevesseonevenonepronterinninessernneonsnsnernesvens 40 Bi, PUMA ACH Cải TPG.nnnarerncncepnenonsesenennressnnsanunensaparnssonaansspennens 4I il, Tông hợp 2-hydroxy-S -iodobenzohydrazide (P3). Caché phản UM 5.

escssenrsseennnsensnnenesnnnecnnsnvanenensnnscnsnnnnessnnnnnnatens 43 2, Phan tích cau trúc. EtigylSsei2V i5 1964/462086g5586/29i36//194 44 Người thực hiện: Lao Thanh Phong Trang 2 khóa luận tốt n dẫn khoa học: TS Nguyễn Tiến Côn CHIDDDIIDGniRfE CF) sess caesiy sp anisvonsqcosereseasonnnaneeesuiinesnpaneerguvemenaceevnveaonss 44 |, Cmte phần Ms sa nieces ceinrrnaeeninoiieoasrsnoesasenagaee 44 5 LTD GGIIVGI RG viiiisisnccasreraimennccrrenninenaiovernanaseenpanen 45 V. Tông hợp 2-(4-amino-5-(phenylamino)-4H- 1,2,4- triazol- 3-yl)-4- [ĐO NGNGI (CÀ ]jqeao0isá0idi0isdiisttiadsaic6i08836604:60At6jtsaa, 48 |. Coché POR I inser cst nara eenittan 60020020226 ca2G2<i0inkd6 48 Ds TU ÊN ((ERECEUHIÌTD;:0//21áiiy2/01011:2020a.

Tổng hợp 4-iodo-2-(5-mercapto-4-pheny|-4H- 1 ,2,4-triazol-3- yviìphenol S4: (0c aaa RUN eB RIE 52 [¿ me galanin 22h tec canes 52 2: Phẩn(ChcRtHÚC-:5255222060/2/40000 6A0. Tong hợp ethyl 2-(5-(2-(2-ethoxy-2-oxoethoxy)-5S-iodopheny] )-4- phenyl-4H-1,2,4-triazol-3-ylthio)acetate (P6).-- ------- 53 VIII, Tông hợp 2-(5-(5-lodo-2-(2-(methylamino)-2-oxoethoxy )pheny|- 4-phenyl-4H-1 ,2.4-triazol-3-ylthio)-N-methylacetamide (A2). 55 {, (Cũ CRS potieian ng: nn rca nersenonreranssonenpansvensnensyyyyneranenraenaneanonenapegans 55 Aik, NI NI EAI BNI a sn conn pneipeennrnmnnepanei A Unie aNneeRenaeNAR Ie DN 57 CHƯƠNG IV: KET LUẬN VÀ DE XUAT.ccccssssessssnsesesveescrnsrentconeses 64 RU ST l1:; crc cn 67 PHỤLUEceee<< gàÂ/tsz2v29((s5i0p'204QG853)52%9060xE09821606/3⁄‹0uÀ1034683369591f0096/43@v2 70 Người thực hiện: Lao Thanh Phong Trang 3 khóa luận tốt nghiệp? Người hưởng dẫn khoa học: TS Nguyễn Tiến Công LỜI NÓI ĐẦU [rong những năm gần đây. hóa học dị vòng ngày cảng phút triển mạnh mẽ.

Việc tong hợp và nghiên cứu các hợp chat dị vòng đà thu hút sự chú ý cua nhiều nhà khoa học. Người ta quan tâm dén các dị vòng không chi vẻ những tinh chat lý hóa học đặc biệt mà còn về những ứng dụng quan trọng của chúng trong thực tiền. Một trong số những hợp chất di vòng nhận được sự quan tâm của nhiều tác gia là dj vòng I. Một loạt các công trình nghiên cứu trong những năm gan day cho thay các dẫn xuất cua 4-alkyl/aryl-1,2,4-triazole và 4-amino-1,2.4-triazole cỏ nhiều hoạt tỉnh sinh học (chéng vi khuẩn.

chong ung thu, thuốc lợi niệu. chong vi trùng, chong viêm. kích thích sinh trưởng.) va rất nhiều ứng dụng rộng rai khác trong đời song và sản xuất (làm xúc tác trong téng hợp hữu cơ. làm thuốc nhuộm.

chất phụ gia lam ben chất déo. Nhằm góp phản vào việc nghiên cứu các hợp chất 4-alkyVaryl- 1.4-triazol va 4-amino- 1 ,2,4-triazole. chủng tôi đã thực hiện dé tải: “TONG HỢP MỘT SO HỢP CHAT CHUA DỊ VÒNG 1,2,4-TRIAZOLE LA DAN XUẤT CUA ACID 5-IODO SALICYLIC” Nhiệm vụ chính của dé tài: ** Tử acid salicylic tổng hợp ester methyl salicylate, sau đó tỏng hợp methyl 2-hydroxy-5-iodobenzoate, và từ đây tổng hợp ra các dị vòng 4- phenyl- | .4-triazol-3-thiol và 4-amino- |. * Nghiên cứu cầu trúc của các sản phẩm tông hợp được.

Người thực hiện: Lao Thanh Phong Trang 4 khóa luận tốt nghiệ Người hướng dẫn khoa học: TS Nguyễn Tiến Côn CHUONGI: TONG QUAN Người thực hiện: Lao Thanh Phong Trang 5 Khóa luận tốt nghiệp Người hướng dẫn khoa học: TS Nguyễn Tiên Công I. Đại cương về acid salicylic và dan xuất 1. Cấu tao Acid salicylic được chiết xuất từ cay liễu, 14 một chất được sử dụng rộng rai trong tong hợp hữu cơ. Ngoài ra nó cũng được cô lập từ thân cây thao mộc (cải: tran châu mai ulmaria) bởi các nhà nghiên cứu của Đức năm 1839.

[1] Acid salicylic có công thức phan tứ là C;H,O©; Công thức cầu tạo: H OH $4 Hinh dụng và mau sắc: Acid salicylic tôn tại ở dạng tinh thẻ hình kim, không mau, ong ảnh. không mùi, vị chua hơi ngọi, nóng cháy ở 159,0°C [2]. Acid salicylic khó tan trong nước (0.2 g/100 mL HạO (20°C)), nhưng tan tốt trong ethanol, methanol. ether và chloroform.

Điều chế Natri salicylate được điều chế bằng cách xử lý natri phenolate với khi cacbonic ở áp suất cao (100 atm) và nhiệt độ cao (390”K)- phương pháp Kolbe- Schmitt, Sau đó thực hiện quá trình acid hóa sản phẩm với acid sulfuric sẽ thu được acid salicylic Š =Ó~=~ Acid salicylic cũng có thẻ được điều chẻ bằng cách thủy phản aspirin (acid ° ‘ ` sẻ ee P ^ acetylsalicylic ) hay methyl salicylate (dau Wintergreen) với một acid mạnh: [4] Người thực hiện: Lao Thanh Phong Trang 6 3. Một số phan ứng chuyển hóa từ acid salicylic và ứng dụng Do trong cau tao của acid salicylic chứa các nhóm OH, COOH và vòng thơm nên acid salicylic có thé tham gia vào một số phan img hóa học tiêu biểu như sau: a. Phan ứng của nhóm OH [5} Vi nhom OH được gắn trên nhân thơm nén acid salicylic có những tinh chat tương tự như nhóm OH trong phenol như phan img với RX.trong môi trường kiểm (với R là gốc hydrocarbon) phản ứng này thường xảy ra theo cơ chế S„2 hoặc phan ứng với diazometan: COOH COOH ONa + CH, ——- (Ÿ OCH; + Nai (1) COOH COOH ONa OCH; + (CH;O);SO› + CH;OSO:ONa Người thực hiện: Lao Thanh Phong Trang 7 là phan ứng có khá nhiều ứng dụng trong thực tế như dé tong hợp aspirin.Nếu cho nhóm OH trong phân tư acid salicylic tác dụng trực tiến với acid carboxylic thi hiệu suất rat thắp nên người ta thường dùng phương pháp Sotten-Baoman trong đó sé dùng clorua acid hoặc anhydride acid trong môi trường kiểm hoặc piridin thay cho acid carboxylic. Dưới đây là phan ứng tong hợp aspirin (2) theo phương pháp này: COOH COOH a Piridin DEN + CH,COC] ——= + HCI (2) COOH COOH OH sick OCOCH; + (CH;CO)},0 ——> + CH,COOH b.

Phản ứng của nhóm COOH. [5} Vi trong phân tư của acid salicylic có mang nhóm carboxylic (COOH) nên nó có thể tham gia phan ứng như một acid chăng hạn tác dụng với kim loại. oxit kim loại. Nó còn có thé tham gia phản ứng nucleophile (Ay) do có chứa nhóm C=O như tác dụng với amin: phan ứng ester hóa( CILOH, C;H.

phan ứng với thionyl sunfua SOCh, PCk, PBr‹ (với phan ứng này sẽ tạo ra sản phẩm thể OH trong nhóm COOH). Dưới day là một số phan ứng tiêu biểu: Người thực hiện: Lao Thanh Phong Trang 8 Khoa luận tốt nghiệp Người hướng dẫn khoa học: TS Nguyễn Tiến Côn OH OH COOH CONH; ‘ NH, ———> + HạO (3) OH OH COOH Acid COOC¿H; (4) OH OH COOH COCI ‹ Pcl, ————> + Hc] + POC! (5) OH OH COOH COCI Mặc du acid salicylic có hoạt tinh giảm sết khá tốt, song lại có tác dụng phụ là gây cảm giác cồn cao ruột gan nên giá trị sử dụng bị giảm đáng kẻ. Vì thế, bằng cách thay thé các nhóm OH hoặc COOH của acid salicylic người ta thu được các dan xuất có tác dung hạ sốt tốt và giảm đáng ké, thậm chí loại bỏ được tác dụng phụ nói trên Ngoài các san phẩm (3), (4). (5) có nhiều ứng dụng trong y học.

người ta con nhận thay một số dẫn xuất khác cũng có nhiều tác dụng như: {6] Người thực hiện: Lao Thanh Phong Trang 9 Khóa luận tốt ngh Người hướng dẫn khoa học: TS Nguyễn Tiến Côn COR CONH; OH OC;H; R= OH: Acid salicylic Ethenzamide ONa: Natri salicylate OCH;: Methy! salicylate NHCOCH; : Salaxetamit NH O A CH;CH;CI Chlothenoxazin ( Valmorin) c. Phản ứng của phần nhân thơm Phản ứng xáy ra theo cơ chế S;Ar, có thé thu được sản phẩm một hay nhiêu lan thé. Trong đó các tác nhân electrophile được dùng thường là NO;, I, Cl, Br. Theo tác giả [7], các dẫn xuất nitrosalicylic có thể được tổng hợp bằng phan img nitro hóa trực tiếp acid salicylic: Nếu thực hiện phan ứng trong điều kiện nhiệt độ thấp (từ 40-60°C) thi sẽ thu được dẫn xuất mononitro (6): OH OH COOH = H;SO, COOH ~ BNOS quớc - NO, (6) Người thực hiện: Lao Thanh Phong Trang 10 Khóa luận tốt nghiệ Người hướng dẫn khoa hoc: TS Nguyễn Tiến Công Sau đó tiến hành khứ hoá nhóm NO); dé tạo thành hợp chất (7): OH OH COOH COOH gy oS + 2,0 NO; NHạ (7) Và theo tác gia [29] từ hợp chất (7) có thé tổng hợp ra các dị vòng 1,2,4- triazole và 1.4-thiadiazole theo sơ do sau: đt H;SO, CH 0c OH con thou, ¬ >|z peg s HạN °Ì eae Ar ) H2N NT P `smy N 4 MH, ial Ar = p-CH;C,Hy, p-CH;OC,H¿,p-CIC,H; OH rN xA Còn theo tải liệu [30], các hợp chất 1,3.