Bối cảnh và vấn đề nghiên cứu
Trong lĩnh vực hóa học hữu cơ hiện đại, việc nghiên cứu và tổng hợp các hợp chất dị vòng đóng vai trò quan trọng nhờ vào tính chất lý hóa học đặc biệt cùng tiềm năng ứng dụng phong phú trong dược học và sản xuất công nghiệp. Trong số các khung dị vòng năm cạnh chứa nhiều dị tố nitơ, hệ vòng 1,2,4-triazole – đặc biệt là các dẫn xuất 4-alkyl/aryl-1,2,4-triazole và 4-amino-1,2,4-triazole – thu hút sự quan tâm lớn do thể hiện nhiều hoạt tính sinh học có giá trị như kháng khuẩn, kháng nấm, kháng ung thư, kháng viêm, lợi niệu, chống co giật và kích thích sinh trưởng. Bên cạnh ứng dụng y dược, các dẫn xuất này còn được sử dụng làm chất xúc tác trong tổng hợp hữu cơ, phẩm màu nhuộm và chất phụ gia làm bền vật liệu dẻo.
Khóa luận tốt nghiệp cử nhân hóa học của tác giả Lao Thanh Phong, dưới sự hướng dẫn khoa học của TS. Nguyễn Tiến Công tại Khoa Hóa, Trường Đại học Sư phạm Thành phố Hồ Chí Minh (2010), được thực hiện với đề tài: "Tổng hợp một số hợp chất chứa dị vòng 1,2,4-triazole là dẫn xuất của acid 5-iodo salicylic". Nghiên cứu định hướng phát triển chuỗi chuyển hóa hóa học đa bước đi từ nguyên liệu ban đầu là acid salicylic để gắn kết khung dị vòng triazole với nhân thơm chứa iod.
Nhiệm vụ nghiên cứu cụ thể của đề tài bao gồm hai nội dung chính:
- Từ acid salicylic tiến hành ester hóa tạo methyl salicylate, thực hiện phản ứng iod hóa tạo dẫn xuất methyl 2-hydroxy-5-iodobenzoate, từ đó chuyển hóa thành các hợp chất trung gian và đóng vòng tổng hợp các dẫn xuất dị vòng 4-phenyl-1,2,4-triazol-3-thiol và 4-amino-1,2,4-triazole mang cấu trúc của dẫn xuất acid 5-iodosalicylic.
- Nghiên cứu cấu trúc phân tử và tính chất hóa lý của các sản phẩm tổng hợp được thông qua đo nhiệt độ nóng chảy, phân tích phổ hồng ngoại (FTIR) và phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton ($^1\text{H-NMR}$).
Đối tượng và phạm vi nghiên cứu:
- Đối tượng nghiên cứu: Acid salicylic và các sản phẩm chuyển hóa trung gian gồm methyl salicylate (P1), methyl 2-hydroxy-5-iodobenzoate (P2), 2-hydroxy-5-iodobenzohydrazide (P3), 2-(2-hydroxy-5-iodobenzoyl)-N-phenylhydrazinecarbothioamide (P4), cùng các dị vòng và dẫn xuất chức năng hóa: 2-(4-amino-5-(phenylamino)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)-4-iodophenol (A1), 4-iodo-2-(5-mercapto-4-phenyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)phenol (P5), ethyl 2-(5-(2-(2-ethoxy-2-oxoethoxy)-5-iodophenyl)-4-phenyl-4H-1,2,4-triazol-3-ylthio)acetate (P6) và 2-(5-(5-iodo-2-(2-(methylamino)-2-oxoethoxy)phenyl)-4-phenyl-4H-1,2,4-triazol-3-ylthio)-N-methylacetamide (A2).
- Phạm vi không gian và thời gian: Thực nghiệm tổng hợp, tinh chế và đo phổ IR được tiến hành tại Phòng thí nghiệm Hóa hữu cơ, Khoa Hóa, Trường Đại học Sư phạm TP. Hồ Chí Minh. Phép đo phổ cộng hưởng từ hạt nhân $^1\text{H-NMR}$ được thực hiện tại Phòng Phổ cộng hưởng từ hạt nhân, Viện Hóa học thuộc Viện Khoa học và Công nghệ Việt Nam (Hà Nội). Khóa luận được hoàn thành vào năm 2010.
Cơ sở lý thuyết và phương pháp
Nghiên cứu được xây dựng trên nền tảng lý thuyết phản ứng hữu cơ của hợp chất hydroxy acid thơm và hóa học dị vòng chứa nitơ - lưu huỳnh:
- Khung lý thuyết: Lý thuyết về phản ứng thế electrophile trên nhân thơm ($S_E\text{Ar}$) của acid salicylic và dẫn xuất ester salicylic; cơ chế phản ứng cộng nucleophile vào nhóm carbonyl ($A_N$) và phản ứng tạo dẫn xuất hydrazide; phản ứng cộng ái nhân của hydrazide vào isothiocyanate để tạo thiosemicarbazide; cân bằng hỗ biến thiol-thione của dị vòng 1,2,4-triazole; phản ứng đóng vòng nội phân tử trong môi trường kiềm hoặc với hydrazine hydrate.
- Phương pháp tổng hợp và cô lập sản phẩm:
- Tổng hợp hữu cơ: Áp dụng các quy trình đun hồi lưu, khuấy từ điều nhiệt ở $0^\circ\text{C}$, đun cách thủy, chiết lỏng - lỏng phân đoạn và kết tủa phân đoạn.
- Phương pháp tinh chế: Tinh chế sản phẩm bằng phương pháp kết tinh lại trong các dung môi thích hợp như ethanol, methanol hoặc hệ hỗn hợp dung môi $\text{C}_2\text{H}_5\text{OH} : \text{H}_2\text{O}$ (tỷ lệ thể tích 2:1 hoặc 3:2).
- Phương pháp phân tích và xác định cấu trúc:
- Đo nhiệt độ nóng chảy: Xác định điểm nóng chảy của các hợp chất rắn trên máy đo nhiệt độ nóng chảy sử dụng mao quản Mettler Toledo FP62.
- Phổ hồng ngoại (FTIR): Đo trên máy FTIR 8400S của hãng Shimadzu theo kỹ thuật ép viên với KBr tại Khoa Hóa, Trường ĐH Sư phạm TP.HCM để xác định các nhóm chức dao động hóa trị ($\text{C}=\text{O}$, $\text{C}=\text{S}$, $\text{C}=\text{N}$, $\text{C}-\text{O}$, $\text{C}-\text{I}$, $\text{N}-\text{H}$, $\text{O}-\text{H}$).
- Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton ($^1\text{H-NMR}$): Ghi phổ trên máy Bruker AC 500 MHz, sử dụng dung môi DMSO-$d_6$ và chất chuẩn nội tetramethylsilane (TMS) tại Viện Hóa học, Viện Khoa học và Công nghệ Việt Nam.
- Nguồn dữ liệu: Dữ liệu thực nghiệm gốc do tác giả đo đạc trực tiếp trên mẫu hóa chất tổng hợp được, kết hợp đối chiếu với các công trình nghiên cứu tổng hợp dị vòng triazole và dữ liệu phổ trong tài liệu tham khảo chuyên ngành.
Nội dung chính theo từng chương
Chương I: Tổng quan
Chương I hệ thống hóa tài liệu về acid salicylic, các dẫn xuất và dị vòng 1,2,4-triazole:
- Đại cương về acid salicylic và dẫn xuất: Giới thiệu cấu tạo phân tử ($\text{C}_7\text{H}_6\text{O}_3$), tính chất vật lý (dạng tinh thể hình kim không màu, nhiệt độ nóng chảy $159,0^\circ\text{C}$, độ tan $0,2\text{ g}/100\text{ mL } \text{H}_2\text{O}$ ở $20^\circ\text{C}$). Tổng kết phương pháp điều chế công nghiệp (phương pháp Kolbe - Schmitt từ natri phenolate và $\text{CO}_2$ ở $100\text{ atm}$, $390\text{ K}$) và thủy phân aspirin. Trình bày các phản ứng chuyển hóa đặc trưng: phản ứng của nhóm $-\text{OH}$ phenol (tổng hợp ether, phản ứng Schotten - Baumann tạo aspirin), phản ứng của nhóm $-\text{COOH}$ (tạo amide, ester hóa, tạo acyl chloride bằng $\text{SOCl}_2, \text{PCl}_5$) và phản ứng thế electrophile trên nhân thơm ($S_E\text{Ar}$) như nitro hóa, halogen hóa (brom hóa, iod hóa bằng $\text{I}_2/\text{NaHCO}_3$). Khảo sát hoạt tính sinh học của các dẫn xuất như salicylanilide, iodosalicylanilide có tác dụng kháng khuẩn mạnh trên vi khuẩn Gram (+).
- Giới thiệu về 4-alkyl/aryl-1,2,4-triazol-3-thiol/thione: Phân tích đặc điểm cấu trúc phân tử, dạng tồn tại hỗ biến thiol và thione. Khảo sát các phương pháp tổng hợp dị vòng 1,2,4-triazole từ thiosemicarbazide thông qua phản ứng đóng vòng xúc tác kiềm ($\text{NaOH}$) hoặc hydrazine hydrate, các phản ứng thế trên nguyên tử lưu huỳnh ($S$-alkyl hóa) và tổng hợp dẫn xuất 4-amino-1,2,4-triazole.
Chương II: Thực nghiệm
Chương II mô tả chi tiết hóa chất, sơ đồ phản ứng, quy trình thao tác và thiết bị phân tích cho 8 hợp chất:
- Tổng hợp methyl salicylate (P1): Thực hiện phản ứng giữa 60 g acid salicylic với 150 mL $\text{CH}_3\text{OH}$, 100 mL benzene và 8–10 mL $\text{H}_2\text{SO}_4$ đậm đặc; đun hồi lưu 10–12 giờ; cất bớt benzene, xử lý với $\text{NaOH}$ 2N, trung hòa bằng $\text{HCl}$ và chiết bằng diethyl ether; thu được 35,9 g chất lỏng không màu, mùi dầu gió, hiệu suất 74%.
- Tổng hợp methyl 2-hydroxy-5-iodobenzoate (P2): Cho P1 phản ứng với KI và nước Javen ($\text{NaClO}$ 4%) trong dung môi methanol ở $0^\circ\text{C}$; loại $\text{NaClO}$ dư bằng $\text{Na}_2\text{S}_2\text{O}_3$ 10%; trung hòa bằng $\text{HCl}$ 2N; kết tinh lại trong $\text{C}_2\text{H}_5\text{OH}$; thu được 11,02 g chất rắn hình kim màu vàng nhạt, nhiệt độ nóng chảy $73^\circ\text{C}$.
- Tổng hợp 2-hydroxy-5-iodobenzohydrazide (P3): Hòa tan P2 trong ethanol tuyệt đối, bổ sung hydrazine hydrate 50% làm 3 đợt (mỗi đợt 4 mL) và đun hồi lưu tổng cộng 6 giờ; kết tinh lại trong $\text{C}_2\text{H}_5\text{OH}$; thu được 4,1 g chất rắn hình kim màu vàng, nhiệt độ nóng chảy $177,8^\circ\text{C}$, hiệu suất 73,74%.
- Tổng hợp 2-(2-hydroxy-5-iodobenzoyl)-N-phenylhydrazinecarbothioamide (P4): Cho P3 tác dụng với isothiocyanatobenzene ($\text{C}_6\text{H}_5\text{NCS}$) trong $\text{C}_2\text{H}_5\text{OH}$, đun cách thủy 1 giờ; lọc và kết tinh lại trong $\text{CH}_3\text{OH}$; thu được 4,02 g bột màu trắng, nhiệt độ nóng chảy $190,1^\circ\text{C}$, hiệu suất 97,33%.
- Tổng hợp 2-(4-amino-5-(phenylamino)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)-4-iodophenol (A1): Đun hồi lưu P4 với 4 mL hydrazine hydrate 50% trong methanol ở $50\text{--}60^\circ\text{C}$ trong 6 giờ; kết tinh lại trong hệ $\text{C}_2\text{H}_5\text{OH} : \text{H}_2\text{O}$ (2:1); thu được 0,32 g bột rắn, nhiệt độ nóng chảy $202,1^\circ\text{C}$, hiệu suất 32,57%.
- Tổng hợp 4-iodo-2-(5-mercapto-4-phenyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)phenol (P5): Đun hồi lưu P4 trong 40 mL $\text{NaOH}$ 4% trong 6 giờ; xử lý môi trường bằng acid acetic đến $\text{pH} = 4\text{--}6$; kết tinh lại trong hệ $\text{C}_2\text{H}_5\text{OH} : \text{H}_2\text{O}$ (3:2); thu được 0,6 g chất rắn màu vàng rất nhạt, nhiệt độ nóng chảy $233,6^\circ\text{C}$, hiệu suất 60%.
- Tổng hợp ethyl 2-(5-(2-(2-ethoxy-2-oxoethoxy)-5-iodophenyl)-4-phenyl-4H-1,2,4-triazol-3-ylthio)acetate (P6): Cho P5 phản ứng với ethyl chloroacetate ($\text{ClCH}_2\text{COOC}_2\text{H}_5$) và $\text{K}_2\text{CO}_3$ khan trong 30 mL acetone; đun hồi lưu 12 giờ; cô quay đuổi dung môi thu được chất lỏng màu vàng đậm.
- Tổng hợp 2-(5-(5-iodo-2-(2-(methylamino)-2-oxoethoxy)phenyl)-4-phenyl-4H-1,2,4-triazol-3-ylthio)-N-methylacetamide (A2): Cho P6 phản ứng với methylamine ($\text{CH}_3\text{NH}_2$) trong methanol; đun hồi lưu 6 giờ; kết tinh lại trong $\text{CH}_3\text{OH}$; thu được 0,39 g bột màu trắng, nhiệt độ nóng chảy $209,1^\circ\text{C}$, hiệu suất 48,42%.
Chương III: Kết quả và thảo luận
Chương III biện luận chi tiết cơ chế hóa học và phân tích dữ liệu phổ để xác nhận cấu trúc:
- Cơ chế phản ứng ester hóa (P1): Phản ứng ester hóa diễn ra thuận nghịch theo cơ chế thế acyl nucleophile với sự xúc tác của ion $\text{H}^+$ từ $\text{H}_2\text{SO}_4$ đậm đặc nhằm hoạt hóa nhóm carbonyl; việc sử dụng dư methanol và hệ dung môi benzene giúp tách nước để chuyển dịch cân bằng. Sản phẩm P1 có nhiệt độ sôi thực nghiệm $217^\circ\text{C}$.
- Cơ chế phản ứng thế iod ($S_E\text{Ar}$) (P2): $\text{NaClO}$ oxy hóa $\text{I}^-$ thành $\text{I}_2$ ngay trong môi trường phản ứng ($2\text{I}^- + \text{ClO}^- + \text{H}_2\text{O} \rightarrow \text{Cl}^- + \text{I}_2 + 2\text{OH}^-$). Phản ứng được kiểm soát ở $0^\circ\text{C}$ để tránh phân hủy $\text{NaClO}$ và ngăn chặn phản ứng thế phụ ở hai vị trí. Phổ IR của P2 ghi nhận dải hấp thụ $\text{C}=\text{O}$ ester sắc nhọn ở $1676,20\text{ cm}^{-1}$, $\text{C}-\text{O}$ ở $1207,42\text{ cm}^{-1}$, $\text{C}-\text{H}$ no ở $2854,26\text{ cm}^{-1}$, $\text{C}=\text{C}$ thơm ở $1604,83\text{ cm}^{-1}$ và liên kết $\text{C}-\text{I}$ ở $526,58\text{ cm}^{-1}$.
- Cơ chế hydrazin phân (P3): Phản ứng cộng nucleophile ($A_N$) của hydrazine vào nhóm carbonyl ester qua 2 giai đoạn (cộng nucleophile và tách nhóm $-\text{OCH}_3$). Cần duy trì môi trường kiềm yếu bằng cách chia nhỏ lượng hydrazine cho vào để tránh phản ứng thủy phân ester cạnh tranh. Phổ IR của P3 cho thấy đỉnh dao động $\text{C}=\text{O}$ hydrazide dịch chuyển về tần số thấp hơn ($1626,05\text{ cm}^{-1}$) so với ester ($1676,20\text{ cm}^{-1}$) do liên hợp mạnh giữa đôi electron trên nitơ với nhóm carbonyl; xuất hiện dải hấp thụ nhóm $-\text{NH}_2$ ở $3404,47\text{ cm}^{-1}$, nhóm $>\text{NH}$ ở $3321,53\text{ cm}^{-1}$ và liên kết $\text{C}-\text{I}$ ở $528,51\text{ cm}^{-1}$.
- Cơ chế cộng tạo thiosemicarbazide (P4): Cặp electron tự do linh động trên nhóm $-\text{NH}-\text{NH}_2$ của hydrazide tấn công nucleophile ($A_N$) vào liên kết $\text{N}=\text{C}=\text{S}$ của isothiocyanatobenzene. Phổ IR của P4 xuất hiện thêm vân dao động của liên kết $\text{C}=\text{S}$ ở $1228\text{ cm}^{-1}$, $\text{C}=\text{C}$ thơm ở $1597,03\text{ cm}^{-1}$ và đám vân $\text{O}-\text{H}$, $\text{N}-\text{H}$ trải dài từ $3000\text{--}3300\text{ cm}^{-1}$.
- Cơ chế đóng vòng tạo dị vòng 4-amino-1,2,4-triazole (A1): Hydrazine hydrate tấn công nucleophile vào nhóm $\text{C}=\text{O}$ và $\text{C}=\text{S}$ của P4 để khép vòng loại nước và $\text{H}_2\text{S}$. Phổ IR của A1 xác nhận sự biến mất hoàn toàn của dải hấp thụ $\text{C}=\text{O}$ ở $1633,91\text{ cm}^{-1}$; xuất hiện vân dao động $\text{C}=\text{C}$ thơm và $\text{C}=\text{N}$ ở $1535,31\text{ cm}^{-1}$, $\text{C}-\text{H}$ thơm ở $3051,42\text{ cm}^{-1}$ và $\text{C}-\text{I}$ gần $550\text{ cm}^{-1}$. Phổ $^1\text{H-NMR}$ (DMSO-$d_6$) của A1 hiển thị:
- Tín hiệu 2 proton của nhóm $-\text{NH}_2$ dạng mũi đơn (singlet, tích phân $2\text{H}$) ở vùng trường trung bình ($\delta \approx 6\text{ ppm}$).
- Tín hiệu 1 proton của nhóm $-\text{NH}-$ dạng mũi đơn (singlet, tích phân $1\text{H}$) ở vùng trường yếu $\delta = 8,793\text{ ppm}$.
- Tín hiệu 1 proton thơm dạng mũi đôi (doublet, tích phân $1\text{H}$) ở $\delta = 8,584\text{ ppm}$ với hằng số tách spin-spin ghép meta ($J \approx 2\text{ Hz}$).
Chương IV: Kết luận và đề xuất
Tác giả tổng kết toàn bộ quy trình tổng hợp gồm 8 hợp chất hữu cơ (P1 đến P6, A1, A2), khẳng định việc tổng hợp thành công các khung dị vòng 1,2,4-triazole mới gắn với khung salicylic mang iod và kiến nghị tiếp tục thử nghiệm hoạt tính sinh học.
Kết quả và đóng góp
Khóa luận đã hoàn thành tổng hợp và định danh cấu trúc của 8 hợp chất hữu cơ theo chuỗi chuyển hóa từ acid salicylic, trong đó xác định đầy đủ các thông số thực nghiệm về hiệu suất, trạng thái tồn tại, nhiệt độ nóng chảy và các dải phổ đặc trưng.
| Ký hiệu |
Tên hợp chất |
Trạng thái / Màu sắc |
Nhiệt độ nóng chảy ($^\circ\text{C}$) / Nhiệt độ sôi |
Hiệu suất (%) |
| P1 |
Methyl salicylate |
Chất lỏng, không màu, mùi dầu gió |
Ts: $217^\circ\text{C}$ |
74,00 |
| P2 |
Methyl 2-hydroxy-5-iodobenzoate |
Tinh thể hình kim, màu vàng nhạt |
Tnc: $73^\circ\text{C}$ |
Thực nghiệm |
| P3 |
2-hydroxy-5-iodobenzohydrazide |
Tinh thể hình kim, màu vàng |
Tnc: $177,8^\circ\text{C}$ |
73,74 |
| P4 |
2-(2-hydroxy-5-iodobenzoyl)-N-phenylhydrazinecarbothioamide |
Bột rắn, màu trắng |
Tnc: $190,1^\circ\text{C}$ |
97,33 |
| A1 |
2-(4-amino-5-(phenylamino)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)-4-iodophenol |
Bột rắn |
Tnc: $202,1^\circ\text{C}$ |
32,57 |
| P5 |
4-iodo-2-(5-mercapto-4-phenyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)phenol |
Chất rắn, màu vàng rất nhạt |
Tnc: $233,6^\circ\text{C}$ |
60,00 |
| P6 |
Ethyl 2-(5-(2-(2-ethoxy-2-oxoethoxy)-5-iodophenyl)-4-phenyl-4H-1,2,4-triazol-3-ylthio)acetate |
Chất lỏng, màu vàng đậm |
— |
Thực nghiệm |
| A2 |
2-(5-(5-iodo-2-(2-(methylamino)-2-oxoethoxy)phenyl)-4-phenyl-4H-1,2,4-triazol-3-ylthio)-N-methylacetamide |
Bột rắn, màu trắng |
Tnc: $209,1^\circ\text{C}$ |
48,42 |
Đóng góp khoa học của khóa luận:
- Thiết lập quy trình thực nghiệm tổng hợp đa bước ổn định để điều chế dẫn xuất dị vòng 1,2,4-triazole chứa nhóm thế phenylamino và dẫn xuất mercapto/thioether gắn với nhân thơm mang nguyên tử iod của acid salicylic.
- Tối ưu hóa điều kiện phản ứng: sử dụng hệ $\text{KI} + \text{NaClO}$ ở $0^\circ\text{C}$ để iod hóa chọn lọc vị trí 5 trên nhân methyl salicylate; điều tiết nồng độ hydrazine hydrate phân đoạn nhằm kiểm soát môi trường phản ứng hydrazin phân; thực hiện phản ứng đóng vòng hiệu quả trong dung dịch kiềm $\text{NaOH}$ 4% và môi trường hydrazine.
- Cung cấp bộ dữ liệu phổ hồng ngoại (IR) và phổ cộng hưởng từ hạt nhân ($^1\text{H-NMR}$) chi tiết phục vụ việc minh chứng cấu trúc cho các chất trung gian và sản phẩm dị vòng mới.
Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp
- Hạn chế: Trong khuôn khổ một khóa luận cử nhân, nghiên cứu chủ yếu tập trung vào quy trình tổng hợp hóa học và xác định cấu trúc lý hóa; hiệu suất phản ứng đóng vòng tạo A1 còn ở mức trung bình (32,57%); khóa luận chưa thực hiện đầy đủ phép đo phổ khối lượng (MS) và phổ cộng hưởng từ hạt nhân carbon ($^{13}\text{C-NMR}$) cho toàn bộ dãy chất do điều kiện thiết bị thực nghiệm tại thời điểm thực hiện.
- Hướng nghiên cứu tiếp:
- Tiếp tục tối ưu hóa điều kiện phản ứng (nhiệt độ, dung môi, chất xúc tác) để nâng cao hiệu suất tổng hợp hợp chất A1 và các dẫn xuất amide A2.
- Mở rộng khảo sát hoạt tính sinh học in-vitro của các hợp chất A1, P5, A2 đối với các chủng vi khuẩn Gram dương, vi khuẩn Gram âm và các chủng nấm sợi, nấm men.
Giá trị tham khảo
Khóa luận là tài liệu tham khảo hữu ích cho sinh viên, học viên cao học và nghiên cứu viên thuộc chuyên ngành Hóa học Hữu cơ, Hóa Dược và Công nghệ Hóa học:
- Cung cấp quy trình thực nghiệm chi tiết về các phản ứng chuyển hóa nhóm chức hữu cơ kinh điển: ester hóa Fischer, phản ứng iod hóa electrophile chọn lọc bằng thuốc thử tạo iod in-situ, tổng hợp hydrazide và thiosemicarbazide.
- Cung cấp phương pháp luận thực nghiệm trong việc đóng vòng dị vòng 1,2,4-triazole chứa lưu huỳnh và nitơ.
- Phần biện luận cơ chế phản ứng và phân tích các vân hấp thụ đặc trưng trên phổ FTIR ($\text{C}=\text{O}$, $\text{C}=\text{S}$, $\text{C}=\text{N}$, $\text{N}-\text{H}$, $\text{C}-\text{I}$) kết hợp quy kết tín hiệu trên phổ $^1\text{H-NMR}$ là tư liệu thực tế phục vụ học tập và nghiên cứu cấu trúc phân tử hợp chất hữu cơ.
Câu hỏi thường gặp
1. Tại sao phản ứng iod hóa methyl salicylate (P2) lại sử dụng hệ tác nhân KI kết hợp NaClO thay vì dùng trực tiếp đơn chất iod ($I_2$)?
Nếu sử dụng trực tiếp $\text{I}_2$ để iod hóa nhân thơm, hiệu suất phản ứng rất thấp do iod hoạt động hóa học kém và phản ứng có tính thuận nghịch sinh ra $\text{HI}$. Việc sử dụng hệ $\text{KI}$ kết hợp với dung dịch $\text{NaClO}$ trong môi trường kiềm loãng ở $0^\circ\text{C}$ cho phép oxy hóa $\text{I}^-$ tạo ra $\text{I}_2$ mới sinh có hoạt tính cao, nâng cao hiệu suất phản ứng và hạn chế tạo ra sản phẩm thế iod ở nhiều vị trí trên nhân thơm.
2. Vai trò của việc chia nhỏ lượng hydrazine hydrate (3 đợt) khi điều chế 2-hydroxy-5-iodobenzohydrazide (P3) là gì?
Phản ứng hydrazin phân este xảy ra thuận lợi nhất trong môi trường kiềm yếu. Nếu môi trường có tính acid, hydrazine sẽ bị proton hóa làm mất tính nucleophile; ngược lại nếu cho toàn bộ lượng lớn hydrazine vào cùng một lúc khiến môi trường quá kiềm, este sẽ bị thủy phân cạnh tranh làm hao hụt nguyên liệu. Chia hydrazine làm 3 đợt giúp kiểm soát môi trường kiềm vừa phải, đảm bảo chuyển hóa tối đa ester thành hydrazide (hiệu suất đạt 73,74%).
3. Dấu hiệu phổ IR nào chứng minh phản ứng đóng vòng từ thiosemicarbazide (P4) tạo thành 4-amino-1,2,4-triazole (A1) đã diễn ra thành công?
Trên phổ IR của hợp chất đóng vòng A1, vân hấp thụ đặc trưng của liên kết $\text{C}=\text{O}$ (vốn xuất hiện ở $1633,91\text{ cm}^{-1}$ trên phổ của P4) đã biến mất hoàn toàn. Đồng thời xuất hiện dải hấp thụ của liên kết $\text{C}=\text{N}$ và $\text{C}=\text{C}$ thơm ở $1535,31\text{ cm}^{-1}$, xác nhận nhóm carbonyl đã tham gia vào quá trình khép vòng dị vòng triazole.
4. Cấu trúc của hợp chất A1 được biểu hiện như thế nào trên phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton ($^1\text{H-NMR}$)?
Trên phổ $^1\text{H-NMR}$ đo trong dung môi DMSO-$d_6$ của A1, tín hiệu của 2 proton nhóm $-\text{NH}_2$ xuất hiện dạng mũi đơn (singlet) ở vùng trường trung bình ($\delta \approx 6\text{ ppm}$). Proton của nhóm $-\text{NH}-$ gắn nhân phenyl cho mũi đơn ở vùng trường yếu $\delta = 8,793\text{ ppm}$. Proton thơm trên nhân phenol xuất hiện mũi đôi (doublet) ở $\delta = 8,584\text{ ppm}$ do tương tác ghép spin meta ($J \approx 2\text{ Hz}$).
Kết luận
Khóa luận tốt nghiệp của tác giả Lao Thanh Phong đã hoàn thành đầy đủ các mục tiêu đề ra trong việc tổng hợp chuỗi 8 hợp chất hữu cơ mang khung dị vòng 1,2,4-triazole từ tiền chất acid salicylic. Bằng việc phối hợp các phương pháp tổng hợp hữu cơ đa bước và phân tích phổ hồng ngoại, phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton, nghiên cứu đã chứng minh rõ ràng cấu trúc của các dẫn xuất mới chứa đồng thời dị vòng triazole và nguyên tử iod. Công trình đóng góp quy trình thực nghiệm có độ tin cậy cao, tạo tiền đề cho các hướng nghiên cứu tiếp theo về sàng lọc hoạt tính sinh học của dẫn xuất 1,2,4-triazole trong hóa dược.
