Luận Văn Thạc Sĩ: Tổng Hợp và Đánh Giá Hoạt Tính Sinh Học Của Các Dẫn Xuất Hemiasterlin

• Chuyên ngành: Hóa học hữu cơ
• Đề tài: Nghiên cứu tổng hợp và hoạt tính sinh học của dẫn xuất hemiasterlin
• Loại tài liệu: luận văn thạc sĩ

• MỞ ĐẦU
• 1. CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN
• 1.1. HEMIASTERLIN
• 1.1.1. Phân lập hemiasterlin
• 1.1.2. Hoạt tính sinh học của hemiasterlin
• 1.1.3. Tổng hợp toàn phần hemiasterlin theo Andersen
• 1.1.3.1. Cấu trúc các block của hemiasterlin
• 1.1.3.2. Tổng hợp mạch nhánh của hemiasterlin
• 1.1.4. Tổng hợp dẫn xuất hemiasterlin HTI-286
• 1.1.5. Các phương pháp tổng hợp hemiasterlin nhờ thay đổi cấu trúc của block 1
• 1.1.5.1. Phương pháp tổng hợp của Andersen
• 1.1.5.2. Phương pháp tổng hợp của Ayako Yamashita
• 1.1.5.2.1. Tổng hợp block 1 qua con đường tổng hợp azlacton
• 1.1.5.2.2. Tổng hợp block 1 qua con đường epoxit

I. Nghiên cứu tổng hợp

Nghiên cứu tổng hợp các hợp chất có nguồn gốc từ sinh vật biển, đặc biệt là dẫn xuất hemiasterlin, đã thu hút sự quan tâm của nhiều nhà khoa học. Hemiasterlin, một tripeptit có hoạt tính chống ung thư mạnh, được phân lập từ loài hải miên Hemiasterella minor. Do hàm lượng tự nhiên thấp và khó khăn trong thu thập mẫu, việc tổng hợp toàn phần và bán tổng hợp hemiasterlin trở nên cần thiết. Các nghiên cứu đã tập trung vào việc thay đổi cấu trúc của hemiasterlin để tạo ra các dẫn xuất mới có hoạt tính sinh học cao hơn.

1.1. Phương pháp tổng hợp

Các phương pháp tổng hợp hemiasterlin bao gồm việc chia phân tử thành ba block (block 1, block 2, block 3) và tổng hợp từng block riêng lẻ. Block 1 là phần khó tổng hợp nhất do yêu cầu kiểm soát cấu hình không gian của nhóm NH-metyl. Các phương pháp tổng hợp hiện đại như sử dụng tác nhân Evan và phản ứng Wittig đã được áp dụng để tối ưu hóa quy trình.

1.2. Tối ưu hóa quy trình

Việc tối ưu hóa quy trình tổng hợp hemiasterlin đã giúp cải thiện hiệu suất và giảm số bước phản ứng. Các nghiên cứu gần đây đã tập trung vào việc thay thế các nhóm thế trên block 1 để tạo ra các dẫn xuất lược giản nhưng vẫn duy trì hoạt tính sinh học cao.

II. Hoạt tính sinh học

Hoạt tính sinh học của hemiasterlin và các dẫn xuất của nó đã được nghiên cứu rộng rãi. Hemiasterlin có khả năng ức chế sự phân bào bằng cách ngăn chặn quá trình polyme hóa tubulin, tương tự như các thuốc chống ung thư paclitaxel và vinblastin. Các dẫn xuất hemiasterlin mới được tổng hợp đã cho thấy hoạt tính mạnh hơn cả hemiasterlin nguyên bản.

2.1. Tác dụng dược lý

Các tác dụng dược lý của hemiasterlin bao gồm khả năng gây độc tế bào ung thư ở nồng độ nanomolar. Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng hemiasterlin và các dẫn xuất của nó có hiệu quả cao trong việc ức chế sự phát triển của các dòng tế bào ung thư như P388 leukaemia, MCF7, và U373.

2.2. Ứng dụng y học

Ứng dụng y học của hemiasterlin và các dẫn xuất của nó đang được nghiên cứu trong các thử nghiệm lâm sàng. Các hợp chất này có tiềm năng trở thành các chất chống ung thư mới, đặc biệt là trong điều trị các loại ung thư kháng thuốc.

III. Đánh giá hiệu quả

Các nghiên cứu đã đánh giá hiệu quả của hemiasterlin và các dẫn xuất của nó thông qua các thử nghiệm sinh học và phân tích cấu trúc. Các hợp chất này đã được kiểm tra về khả năng ức chế sự phân bào và ức chế polyme hóa tubulin. Kết quả cho thấy nhiều dẫn xuất có hoạt tính mạnh hơn hemiasterlin nguyên bản.

3.1. Thử nghiệm sinh học

Các thử nghiệm sinh học đã được thực hiện để xác định hoạt tính gây độc tế bào của hemiasterlin và các dẫn xuất của nó. Các hợp chất này đã được thử nghiệm trên nhiều dòng tế bào ung thư khác nhau, cho thấy hiệu quả cao trong việc ức chế sự phát triển của tế bào ung thư.

3.2. Phân tích cấu trúc

Phân tích cấu trúc của hemiasterlin và các dẫn xuất của nó đã được thực hiện bằng các phương pháp hiện đại như phổ khối lượng và phổ cộng hưởng từ hạt nhân. Các nghiên cứu này đã giúp xác định cấu trúc không gian của các hợp chất và mối quan hệ giữa cấu trúc và hoạt tính sinh học.