NGHIÊN CỨU ÁP DỤNG PHẢN ỨNG PETRENKO-KRITSCHENKO TỔNG HỢP CÁC DẪN XUẤT CROWN ETHER MỚI CÓ KHẢ NĂNG THỂ HIỆN HOẠT TÍNH GÂY ĐỘC TẾ BÀO TRÊN DÒNG TẾ BÀO UNG THƯ

• Tác giả: Nguyễn Mạnh Linh
• Người hướng dẫn: PGS. Lê Tuấn Anh
• Trường học: Đại học Khoa học Tự nhiên - ĐHQGHN
• Chuyên ngành: Hóa hữu cơ
• Đề tài: Nghiên Cứu Áp Dụng Phan Ung Petrenko-Kritschenko Tong Hợp Các Dẫn Xuất Crown Ether Mới Có Khả Năng The Hiện Hoạt Tính Gay Độc Te Bao Tren Dong Te Bao Ung Thu
• Loại tài liệu: Luận án tiến sĩ
• Năm xuất bản: 2022
• Địa điểm: Hà Nội

• LỜI CAM ĐOAN
• LỜI CẢM ƠN
• 1. CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN
• 1.1. Hợp chất crown ether
• 1.2. Hợp chất azacrown ether
• 1.3. Các hợp chất polyether mạch thang – podand
• 1.4. Hợp chất azapodand. Hợp chất thiapodand. Hợp chất azacrown chứa dị vòng pyrrole (pyrrole azacrown)
• 1.5. Hợp chất azacrown ether với dị vòng sáu cạnh chứa nitơ
• 1.6. Phản ứng ngưng tụ đa tác nhân Petrenko-Kritschenko
• 2. CHƯƠNG 2: THỰC NGHIỆM
• 2.1. Tổng hợp các dẫn xuất podand - tiền chất cho các phản ứng ngưng tụ
• 2.2. Tổng hợp podand 1,5-bis(2-formylphenoxy)-3-oxapentane (3a). Tổng hợp podand 1,5-bis(1-naphthaloxy)-3-oxapentane (3b). Tổng hợp podand 1,8-bis(1-naphthaloxy)-3,6-dioxaoctane (3e). Tổng hợp tiền chất N,N-bis(2-tosyloxyethyl)-N-tosylamine (6). Tổng hợp podand N,N-bis(2-formylphenoxyethyl)-N-tosylamine (7a). Tổng hợp podand N,N-bis(1-naphthaloxyethyl)-N-tosylamine (7b). Tổng hợp dẫn xuất 1,5-bis(2-formylphenthio)-3-oxapentane (10a). Tổng hợp dẫn xuất 1,8-bis(2-formylphenthio)-3,5-dioxapentane (10b). Tổng hợp 2,6-bis(tosyloxymethyl)pyridine (12). Tổng hợp podand 2,6-bis[(2-formylphenyl)oxymethyl]pyridine (13). Chuyển hóa các dẫn xuất podand trên cơ sở phản ứng ngưng tụ croton
• 2.3. Tổng hợp 1,5-bis-[2-(2-phenylcarbonylvinyl)benzenoxy]-3-oxapentane (15a). Tổng hợp 1,5-bis-{2-[2-(2-chlorobenzen)carbonylvinyl]benzenoxy}-3-oxapentane (15b). Tổng hợp 1,5-bis-[2-(2-phenylcarbonylvinyl)benzenthio]-3-oxapentane (16a). Tổng hợp 1,5-bis-{2-[2-(2-chlorobenzen)carbonylvinyl]benzenthio}-3-oxapentane (16b)
• 2.4. Tổng hợp các heterocrown ether mới trên cơ sở phản ứng đa tác nhân Petrenko-Kritschenko. Azacrown ether từ podand 1,5-bis(1-naphthaloxy)-3-oxapentane (3b). Azacrown ether từ podand 1,5-bis(1-naphthaloxy)-3-oxapentane (7a,7b). Azacrown ether từ 1,5-bis(2-formylphensulfanyl)-3-oxapentane (10a). Azacrown ether từ 2,6-bis[(2-formylphenyl)oxymethyl]pyridine (13). Tổng hợp azacrown ether mới chứa dị vòng y-aminopiperidine trên cơ sở ngưng tụ bất thường trong điều kiện phản ứng đa tác nhân Petrenko-Kritschenko
• 2.5. Tổng hợp ethyl 34-amino-12,15,18,21-tetraoxa-36-azahexacyclo-... Tổng hợp benzyl 23-amino-8,14-dithio-11-oxa-25-azatetracyclo-... Tổng hợp 31-oxo-12,15,18-trioxa-32,33-diazahexacyclo-... Khảo sát hoạt tính sinh học các hợp chất tổng hợp được
• 3. CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN
• 3.1. Tổng hợp các dẫn xuất podand chứa hai nhóm aldehyde
• 3.2. Tổng hợp podand 1,5-bis(2-formylphenoxy)-3-oxapentane (3a), podand 1,5-bis(1-naphthaloxy)-3-oxapentane (3b) và podand 1,8-bis(1-naphthaloxy)-3,6-dioxaoctane (3e)
• 3.3. Tổng hợp podand N,N-bis(2-formylphenoxyethyl)-N-tosylamine (7a) và podand N,N-bis(1-naphthaloxyethyl)-N-tosylamine (7b). Tổng hợp podand 1,5-bis(2-formylphenthio)-3-oxapentane (10). Tổng hợp podand 2,6-bis[(2-formylphenyl)oxymethyl]pyridine (13). Phản ứng ngưng tụ croton từ các hợp chất podand (3,10) - tổng hợp dẫn xuất chứa nhóm E-chalcone
• 3.4. Tổng hợp các heterocrown ether trên cơ sở phản ứng ngưng tụ đa tác nhân Petrenko-Kritschenko
• 3.5. Tổng hợp bis-(naphthalen-1-yl)aza-14-crown-4 ether chứa dị vòng 7-piperidone
• 3.6. Tổng hợp bis(aren)-1,7-diaza-14-crown-4 ether chứa dị vòng piperidone
• 3.7. Tổng hợp dithiaaza-14-crown-4 ether chứa dị vòng piperidone. Tổng hợp diaza-4,11-crown-4 ether chứa đồng thời dị vòng y-piperidone và dị vòng pyridine (22a-f)
• 3.8. Tổng hợp bis(naphtho)azacrown ether với dị vòng perhydro-1,3-diazin-4-one (26)
• 3.9. Tổng hợp bis(areno)azacrown ether chứa dị vòng y-aminopiperidine
• KẾT LUẬN
• DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ
• TÀI LIỆU THAM KHẢO
• PHỤ LỤC

I. Tổng Quan Về Crown Ether Tiềm Năng Ứng Dụng Mới

Hợp chất Crown Ether là những dẫn xuất vòng polyether được tạo thành từ 1,2-ethylenglycol, có ứng dụng rộng rãi trong nhiều lĩnh vực. Các lĩnh vực đó bao gồm hóa học phối trí, hóa kỹ thuật, công nghệ vật liệu, kỹ thuật điện tử và tổng hợp hóa học. Chúng đóng vai trò là phối tử, chất xúc tác chuyển pha, và vật liệu cảm biến điện từ. Khi một hoặc một vài nguyên tử oxy trong vòng Crown Ether được thay thế bằng các dị tố khác như nitơ (N), lưu huỳnh (S), selen (Se), ta thu được các hợp chất heterocrown ether. Những hợp chất này thu hút sự quan tâm của các nhà nghiên cứu trong hóa học, kỹ thuật, dược học và mỹ phẩm nhờ vào tính chất hóa học đặc biệt của nhóm dị tố.

1.1. Ưu Điểm Của Dẫn Xuất Crown Ether So Với Hợp Chất Khác

Các hợp chất heterocrown ether có khả năng tạo phức tốt, tính bền vững và độ chọn lọc cao với nhiều ion kim loại, NH4+, các cation ammonium hữu cơ,. Sự có mặt của các dị vòng chứa dị tố nitơ (hoặc lưu huỳnh) đã góp phần nâng cao khả năng ứng dụng của heterocrown ether trong công nghệ vật liệu mới, ví dụ như vật liệu huỳnh quang, vật liệu cảm biến quang học. Chúng còn được sử dụng với vai trò chất xúc tác các quá trình oxy hóa khử. Các hợp chất tích hợp đồng thời vòng crown ether và các dị vòng chứa nitơ đã được nghiên cứu và bước đầu thể hiện các hoạt tính sinh học hữu ích.

1.2. Dị Vòng Piperidine 4 one Cấu Trúc Quan Trọng Trong Hóa Dược

Dị vòng piperidine-4-one là một trong những cấu trúc quan trọng của các hợp chất tự nhiên và hoạt chất tổng hợp với nhiều ứng dụng thực tiễn. Nó được sử dụng làm thuốc trong điều trị các bệnh liên quan tới tim mạch, thần kinh, có tác dụng giảm đau, chống ung thư. Vai trò khác của dị vòng piperidine-4-one là thuốc bảo vệ thực vật trong nông nghiệp. Tuy nhiên chưa có nhiều nghiên cứu tích hợp vòng crown ether với dị vòng piperidine-4-one và khảo sát đánh giá hoạt tính sinh học của hệ phức hợp y-piperidonoazacrown ether.

II. Thách Thức Trong Nghiên Cứu Hoạt Tính Gây Độc Tế Bào Ung Thư

Trong bối cảnh ung thư vẫn là một trong những thách thức lớn nhất đối với sức khỏe toàn cầu, việc tìm kiếm các phương pháp điều trị mới và hiệu quả trở nên vô cùng quan trọng. Các hợp chất dẫn xuất Crown Ether đã thu hút sự chú ý lớn trong lĩnh vực này nhờ tiềm năng gây độc tế bào ung thư. Tuy nhiên, quá trình nghiên cứu và phát triển các hợp chất này đối mặt với nhiều khó khăn.

2.1. Giới Hạn Về Độ Chọn Lọc và Độc Tính Của Các Dẫn Xuất

Một trong những thách thức lớn nhất là đảm bảo độ chọn lọc của các dẫn xuất Crown Ether đối với tế bào ung thư, trong khi giảm thiểu tác động tiêu cực đến các tế bào khỏe mạnh. Nhiều hợp chất có tiềm năng gây độc tế bào, nhưng lại không đủ chọn lọc, dẫn đến tác dụng phụ nghiêm trọng và hạn chế khả năng ứng dụng trong điều trị lâm sàng.

2.2. Khó Khăn Trong Tổng Hợp Và Tối Ưu Hóa Cấu Trúc Hóa Học

Quá trình tổng hợp các dẫn xuất Crown Ether phức tạp và đòi hỏi nhiều bước, dẫn đến hiệu suất thấp và chi phí cao. Việc tối ưu hóa cấu trúc hóa học để tăng cường hoạt tính gây độc tế bào và cải thiện độ chọn lọc là một thách thức lớn, đòi hỏi sự hiểu biết sâu sắc về mối quan hệ cấu trúc-hoạt tính (SAR).

2.3. Thiếu Hiểu Biết Về Cơ Chế Tác Dụng Ở Cấp Độ Phân Tử

Mặc dù có nhiều nghiên cứu đã chứng minh tiềm năng của dẫn xuất Crown Ether trong việc tiêu diệt tế bào ung thư, nhưng cơ chế tác dụng chính xác ở cấp độ phân tử vẫn chưa được hiểu rõ. Việc thiếu thông tin này gây khó khăn cho việc phát triển các liệu pháp điều trị dựa trên các hợp chất này.

III. Phương Pháp Tổng Hợp Dẫn Xuất Crown Ether Mới Đa Tác Nhân

Với sự phát triển của hóa học tổ hợp, tổng hợp hóa dược đã có những thành công trong việc phát triển các phương pháp mới. Những phương pháp này góp phần cung cấp số lượng lớn các thư viện chất phục vụ nghiên cứu khảo sát, đánh giá và phát triển các loại thuốc hóa dược mới. Trong các phương pháp tổng hợp mới, phương pháp tổng hợp đa tác nhân nổi trội với các ưu điểm. Luận án tập trung nghiên cứu áp dụng những ưu điểm của phản ứng đa tác nhân nhằm tổng hợp các dẫn xuất mới, đồng thời khảo sát và đánh giá hoạt tính sinh học hữu ích của các sản phẩm này.

3.1. Ưu Điểm Của Phản Ứng Đa Tác Nhân Petrenko Kritschenko

Phản ứng đa tác nhân có ưu điểm giảm thời gian tiến hành phản ứng, tiết kiệm năng lượng, vật tư tiêu hao như hóa chất, dung môi, phản ứng xảy ra đơn giản. Nó xảy ra trong một bước (một hệ phản ứng), đặc biệt không cần phân lập các sản phẩm trung gian và sản phẩm mong muốn thu được hiệu suất cao. Sản phẩm chính của luận án - các dẫn xuất piperidonoazacrown ether - là hợp chất crown ether có chứa dị vòng piperidine-4-one.

3.2. Tổng Hợp Piperidonoazacrown Ether Hợp Chất Tiềm Năng

Hợp chất piperidonoazacrown ether có chứa đồng thời dị vòng nitơ, không chỉ là đối tượng nghiên cứu của hóa học phức chất (khả năng tạo phức, độ bền và độ chọn lọc với các ion kim loại,.) mà còn là đối tượng nghiên cứu của tổng hợp hóa dược, dược học với khả năng thể hiện tính chất hóa học....

IV. Đánh Giá Hoạt Tính Gây Độc Tế Bào Ung Thư In Vitro In Vivo

Việc đánh giá hoạt tính gây độc tế bào ung thư của các dẫn xuất Crown Ether mới là bước quan trọng để xác định tiềm năng ứng dụng của chúng trong điều trị ung thư. Các thử nghiệm in vitro và in vivo được sử dụng để đánh giá hiệu quả và độ an toàn của các hợp chất này.

4.1. Thử Nghiệm In Vitro Trên Các Dòng Tế Bào Ung Thư

Các thử nghiệm in vitro được thực hiện trên các dòng tế bào ung thư khác nhau (ví dụ: HeLa, MCF-7, A549) để đánh giá hoạt tính gây độc tế bào của các dẫn xuất Crown Ether. Các phương pháp như MTT assay, SRB assay được sử dụng để đo lường khả năng ức chế sự phát triển và tiêu diệt tế bào ung thư của các hợp chất này.

4.2. Đánh Giá Độc Tính In Vivo Trên Mô Hình Động Vật

Các nghiên cứu in vivo được tiến hành trên mô hình động vật (ví dụ: chuột) để đánh giá độc tính và hiệu quả chống ung thư của các dẫn xuất Crown Ether trong môi trường sinh học phức tạp. Các chỉ số như sự thay đổi kích thước khối u, tuổi thọ của động vật và các dấu hiệu độc tính được theo dõi và đánh giá.

4.3. Xác Định IC50 Chỉ Số Quan Trọng Đánh Giá Hiệu Quả

Chỉ số IC50 (nồng độ ức chế 50%) là một trong những chỉ số quan trọng để đánh giá hiệu quả của các dẫn xuất Crown Ether trong việc gây độc tế bào ung thư. IC50 thể hiện nồng độ của hợp chất cần thiết để ức chế 50% sự phát triển của tế bào ung thư trong điều kiện thí nghiệm.

V. Nghiên Cứu Tương Quan Cấu Trúc Hoạt Tính SAR Chi Tiết

Nghiên cứu về tương quan cấu trúc-hoạt tính (SAR) là một phần quan trọng trong quá trình phát triển các dẫn xuất Crown Ether có hoạt tính gây độc tế bào ung thư mạnh mẽ hơn. Mục tiêu là tìm ra những thay đổi cấu trúc nào có thể cải thiện hiệu quả và độ chọn lọc của các hợp chất này.

5.1. Ảnh Hưởng Của Các Nhóm Thế Đến Hoạt Tính Gây Độc Tế Bào

Các nhóm thế khác nhau trên vòng Crown Ether có thể ảnh hưởng đến hoạt tính gây độc tế bào của hợp chất. Nghiên cứu SAR giúp xác định những nhóm thế nào có thể tăng cường khả năng tiêu diệt tế bào ung thư và những nhóm thế nào có thể làm giảm độc tính đối với tế bào khỏe mạnh.

5.2. Tối Ưu Hóa Cấu Trúc Để Cải Thiện Độ Chọn Lọc

Một trong những mục tiêu quan trọng của nghiên cứu SAR là tối ưu hóa cấu trúc của các dẫn xuất Crown Ether để cải thiện độ chọn lọc của chúng đối với tế bào ung thư. Điều này có thể đạt được bằng cách thay đổi kích thước vòng, thêm các nhóm chức đặc biệt hoặc thay đổi cấu hình không gian của phân tử.

5.3. Ứng Dụng Mô Hình Hóa Học Tính Toán Trong Nghiên Cứu SAR

Mô hình hóa học tính toán có thể được sử dụng để dự đoán hoạt tính gây độc tế bào của các dẫn xuất Crown Ether dựa trên cấu trúc hóa học của chúng. Điều này giúp các nhà nghiên cứu tiết kiệm thời gian và chi phí bằng cách tập trung vào các hợp chất có tiềm năng cao nhất.

VI. Tiềm Năng Hướng Phát Triển Của Dẫn Xuất Crown Ether Mới

Nghiên cứu về dẫn xuất Crown Ether và hoạt tính gây độc tế bào ung thư đang mở ra những hướng đi mới đầy hứa hẹn trong việc phát triển các liệu pháp điều trị ung thư hiệu quả và ít tác dụng phụ hơn. Tuy nhiên, vẫn còn nhiều thách thức cần vượt qua để hiện thực hóa tiềm năng này.

6.1. Phát Triển Các Phương Pháp Điều Trị Ung Thư Targeted

Các dẫn xuất Crown Ether có tiềm năng trở thành những tác nhân điều trị ung thư targeted, nhắm mục tiêu đặc hiệu vào các tế bào ung thư mà không gây hại cho các tế bào khỏe mạnh. Điều này có thể đạt được bằng cách gắn các dẫn xuất Crown Ether với các kháng thể hoặc các phân tử khác có khả năng nhận diện các tế bào ung thư.

6.2. Kết Hợp Với Các Phương Pháp Điều Trị Khác

Các dẫn xuất Crown Ether có thể được sử dụng kết hợp với các phương pháp điều trị ung thư khác, như hóa trị, xạ trị hoặc liệu pháp miễn dịch, để tăng cường hiệu quả điều trị và giảm thiểu tác dụng phụ. Các nghiên cứu cần được tiến hành để xác định các phác đồ điều trị kết hợp tối ưu.

6.3. Cá Nhân Hóa Điều Trị Ung Thư

Trong tương lai, các dẫn xuất Crown Ether có thể được sử dụng để cá nhân hóa điều trị ung thư, bằng cách lựa chọn các hợp chất phù hợp nhất cho từng bệnh nhân dựa trên đặc điểm di truyền và phân tử của khối u. Điều này hứa hẹn sẽ mang lại hiệu quả điều trị cao hơn và ít tác dụng phụ hơn.