Tổng quan nghiên cứu

Ibuprofen là một thuốc kháng viêm không steroid (NSAID) được sử dụng rộng rãi trong điều trị các triệu chứng viêm khớp, đau nhức và sốt. Theo ước tính, nhu cầu sử dụng Ibuprofen trên toàn cầu ngày càng tăng do tính hiệu quả và phổ biến của thuốc. Tuy nhiên, tại Việt Nam, các nghiên cứu về quy trình tổng hợp Ibuprofen còn hạn chế, đặc biệt là trong điều kiện nguyên liệu và thiết bị trong nước. Luận văn này tập trung nghiên cứu tổng hợp hoạt chất Ibuprofen theo hai quy trình khác nhau, nhằm mục tiêu phát triển quy trình tổng hợp phù hợp với điều kiện Việt Nam, đồng thời xây dựng quy trình thẩm định phương pháp định tính và định lượng Ibuprofen trong các chế phẩm thuốc trên thị trường.

Phạm vi nghiên cứu được thực hiện tại Trường Đại học Bách Khoa, Đại học Quốc gia TP. Hồ Chí Minh trong năm 2014, với việc sử dụng nguyên liệu isobutyl benzene làm tiền chất. Nghiên cứu không chỉ tập trung vào tổng hợp và tinh chế Ibuprofen mà còn khảo sát các điều kiện sắc ký lỏng hiệu năng cao (HPLC) để thẩm định phương pháp phân tích. Việc phát triển chuẩn đối chiếu Ibuprofen tổng hợp trong nước có ý nghĩa quan trọng trong công tác kiểm nghiệm thuốc, góp phần nâng cao chất lượng và độ tin cậy của các sản phẩm dược phẩm chứa Ibuprofen.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Khung lý thuyết áp dụng

Luận văn dựa trên các lý thuyết và mô hình nghiên cứu sau:

  • Cơ chế tác dụng của Ibuprofen: Ibuprofen hoạt động bằng cách ức chế enzym cyclooxygenase (COX), làm giảm tổng hợp prostaglandin – các chất trung gian gây viêm và đau. (IC50 COX-1 = 2,2 µM)
  • Phương pháp tổng hợp hóa học: Áp dụng các phản ứng Friedel-Crafts, Dazen, khử, oxy hóa và phản ứng Grignard để tổng hợp Ibuprofen từ tiền chất isobutyl benzene.
  • Phương pháp phân tích hóa học: Sử dụng sắc ký lỏng hiệu năng cao (HPLC) với cột C18, pha động acetonitril – acid phosphoric 0,1 % (40:60), phát hiện ở bước sóng 220 nm để định tính và định lượng Ibuprofen.
  • Khái niệm chuẩn đối chiếu: Chuẩn đối chiếu là mẫu Ibuprofen tổng hợp có độ tinh khiết cao (khoảng 95-98%) dùng làm chuẩn trong kiểm nghiệm thuốc.

Phương pháp nghiên cứu

  • Nguồn dữ liệu: Nguyên liệu hóa chất phân tích có nguồn gốc từ các nhà cung cấp uy tín như Acros, Merck; mẫu thuốc chứa Ibuprofen trên thị trường được thu thập để khảo sát.
  • Phương pháp tổng hợp: Thực hiện hai quy trình tổng hợp Ibuprofen gồm 4-5 bước, sử dụng các phản ứng hóa học đặc trưng như Friedel-Crafts, Dazen, khử bằng NaBH4, phản ứng Grignard và oxy hóa.
  • Phân tích cấu trúc và độ tinh khiết: Sử dụng phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR 1H), phổ khối (MS), phổ hồng ngoại (IR), sắc ký lớp mỏng (TLC) và sắc ký lỏng hiệu năng cao (HPLC).
  • Phương pháp phân tích định tính, định lượng: Xây dựng và thẩm định phương pháp HPLC theo Dược điển Việt Nam IV, khảo sát các điều kiện sắc ký như thành phần pha tĩnh, pha động, tỷ lệ pha động, tốc độ dòng và nhiệt độ buồng cột.
  • Cỡ mẫu và timeline: Nghiên cứu được thực hiện trong năm 2014, với nhiều lần lặp lại thí nghiệm để đảm bảo độ chính xác và độ lặp lại của phương pháp (RSD ≤ 2,0%).

Kết quả nghiên cứu và thảo luận

Những phát hiện chính

  1. Tổng hợp Ibuprofen theo hai quy trình:

    • Quy trình 1 gồm 4 bước, bắt đầu từ isobutyl benzene đến p-isobutylacetophenone, sau đó qua các phản ứng Dazen, thủy phân và oxy hóa để thu được Ibuprofen với hiệu suất cuối khoảng 42,5%.
    • Quy trình 2 gồm 5 bước, sử dụng phản ứng khử, thế clo, tạo hợp chất Grignard và carboxyl hóa, cho hiệu suất tổng hợp Ibuprofen cao hơn, khoảng 68,5%.
      Cả hai quy trình đều thu được Ibuprofen tinh khiết với độ tinh khiết trên 95% (Ibuprofen đạt 98,0% theo HPLC).

  2. Xác định cấu trúc và độ tinh khiết:

    • Sản phẩm Ibuprofen có điểm chảy 75,2 °C, phổ MS, NMR và IR phù hợp với cấu trúc chuẩn.
    • Độ tinh khiết Ibuprofen đạt 95,2% theo HPLC, với độ lặp lại của phương pháp phân tích là 1,85% và tỷ lệ thu hồi 98,89%.

  3. Khảo sát điều kiện sắc ký HPLC:

    • Cột C18 cho hiệu năng tách tốt hơn cột C8 và cột Phenyl, với số đĩa lý thuyết đạt 36.503.
    • Pha động acetonitril – acid phosphoric 0,1 % (40:60) cho peak sắc nét, đối xứng (hệ số kéo đuôi 0,9).
    • Tốc độ dòng 1,0 mL/phút và nhiệt độ buồng cột 30 °C là điều kiện tối ưu, cân bằng giữa thời gian phân tích và áp suất cột.

  4. Thẩm định phương pháp phân tích:

    • Phương pháp có tính đặc hiệu cao, không phát hiện peak Ibuprofen trong mẫu placebo.
    • Khoảng tuyến tính từ 60% đến 140% nồng độ định lượng, với hệ số tương quan gần 1.
    • Độ lặp lại và độ chính xác trung gian đều đạt yêu cầu với RSD ≤ 2,0%.
    • Giới hạn phát hiện (LOD) và giới hạn định lượng (LOQ) được xác định phù hợp với yêu cầu kiểm nghiệm.

Thảo luận kết quả

Hiệu suất tổng hợp Ibuprofen trong quy trình 2 cao hơn đáng kể so với quy trình 1, do quy trình 2 thực hiện ở nhiệt độ phòng và ít bước phức tạp hơn, phù hợp với điều kiện phòng thí nghiệm Việt Nam. Tuy nhiên, quy trình 1 có ưu điểm là không cần thiết bị chịu áp lực cao như quy trình 2. Kết quả phân tích cấu trúc và độ tinh khiết cho thấy sản phẩm thu được đạt tiêu chuẩn làm chuẩn đối chiếu trong kiểm nghiệm thuốc.

Phương pháp HPLC được xây dựng và thẩm định cho thấy độ chính xác và độ lặp lại cao, phù hợp để áp dụng trong kiểm nghiệm định tính và định lượng Ibuprofen trong các chế phẩm thuốc. So sánh với các nghiên cứu quốc tế, phương pháp sắc ký lỏng sử dụng cột C18 và pha động acid phosphoric là lựa chọn phổ biến, đảm bảo độ nhạy và độ phân giải tốt.

Dữ liệu có thể được trình bày qua các biểu đồ sắc ký HPLC minh họa peak Ibuprofen chuẩn và mẫu thử, bảng thống kê các thông số sắc ký và kết quả thẩm định phương pháp, giúp trực quan hóa hiệu quả và độ tin cậy của quy trình nghiên cứu.

Đề xuất và khuyến nghị

  1. Ứng dụng quy trình tổng hợp Ibuprofen quy trình 2 trong sản xuất: Khuyến nghị các doanh nghiệp dược phẩm trong nước áp dụng quy trình tổng hợp có hiệu suất cao, tiết kiệm nguyên liệu và thời gian, trong vòng 1-2 năm tới nhằm nâng cao năng lực sản xuất nội địa.

  2. Xây dựng chuẩn đối chiếu Ibuprofen tổng hợp trong nước: Cơ quan kiểm nghiệm thuốc nên phối hợp với các viện nghiên cứu để sản xuất chuẩn đối chiếu Ibuprofen đạt độ tinh khiết trên 98%, phục vụ công tác kiểm nghiệm và giám sát chất lượng thuốc.

  3. Triển khai phương pháp HPLC thẩm định trong kiểm nghiệm thuốc: Đào tạo và chuyển giao kỹ thuật phân tích HPLC với điều kiện sắc ký đã khảo sát cho các phòng kiểm nghiệm thuốc trên toàn quốc, đảm bảo độ chính xác và đồng nhất kết quả.

  4. Nghiên cứu phát triển quy trình tổng hợp xanh và bền vững: Khuyến khích nghiên cứu tiếp tục tối ưu hóa quy trình tổng hợp Ibuprofen theo hướng giảm thiểu chất thải và sử dụng hóa chất thân thiện môi trường, phù hợp với xu hướng hóa học xanh trong 3-5 năm tới.

Đối tượng nên tham khảo luận văn

  1. Các nhà nghiên cứu và sinh viên ngành Công nghệ Hóa học, Dược học: Nghiên cứu cung cấp kiến thức chi tiết về quy trình tổng hợp Ibuprofen và phương pháp phân tích hiện đại, hỗ trợ phát triển đề tài nghiên cứu liên quan.

  2. Doanh nghiệp sản xuất dược phẩm trong nước: Tham khảo để áp dụng quy trình tổng hợp hiệu quả, tiết kiệm chi phí và nâng cao chất lượng sản phẩm Ibuprofen.

  3. Phòng kiểm nghiệm thuốc và cơ quan quản lý chất lượng dược phẩm: Sử dụng chuẩn đối chiếu và phương pháp thẩm định để kiểm tra chất lượng thuốc chứa Ibuprofen, đảm bảo an toàn và hiệu quả cho người sử dụng.

  4. Các tổ chức đào tạo và giảng dạy chuyên ngành Công nghệ Hóa học, Dược học: Là tài liệu tham khảo giảng dạy về tổng hợp dược phẩm và kỹ thuật phân tích sắc ký lỏng hiệu năng cao.

Câu hỏi thường gặp

  1. Tại sao cần tổng hợp Ibuprofen trong nước khi đã có sẵn trên thị trường?
    Việc tổng hợp Ibuprofen trong nước giúp chủ động nguồn nguyên liệu chuẩn đối chiếu, giảm phụ thuộc nhập khẩu, đồng thời phát triển công nghệ sản xuất phù hợp với điều kiện Việt Nam, nâng cao chất lượng kiểm nghiệm thuốc.

  2. Hai quy trình tổng hợp Ibuprofen khác nhau như thế nào về hiệu suất và điều kiện thực hiện?
    Quy trình 1 có 4 bước với hiệu suất khoảng 42,5%, thực hiện ở nhiều nhiệt độ khác nhau; quy trình 2 gồm 5 bước, thực hiện chủ yếu ở nhiệt độ phòng, hiệu suất cao hơn khoảng 68,5%, nhưng đòi hỏi thiết bị sục khí CO2.

  3. Phương pháp HPLC được thẩm định có ưu điểm gì?
    Phương pháp HPLC sử dụng cột C18, pha động acetonitril – acid phosphoric 0,1% cho peak sắc nét, độ lặp lại RSD 1,85%, tỷ lệ thu hồi 98,89%, đảm bảo độ chính xác và đặc hiệu cao trong định lượng Ibuprofen.

  4. Độ tinh khiết của Ibuprofen tổng hợp đạt bao nhiêu để làm chuẩn đối chiếu?
    Ibuprofen tổng hợp trong nghiên cứu đạt độ tinh khiết khoảng 98% theo HPLC, phù hợp làm chuẩn đối chiếu trong kiểm nghiệm thuốc.

  5. Có thể áp dụng quy trình tổng hợp này cho sản xuất công nghiệp không?
    Quy trình 2 với hiệu suất cao và điều kiện phản ứng nhẹ có tiềm năng áp dụng trong sản xuất công nghiệp, tuy nhiên cần đầu tư thiết bị chịu áp lực và kiểm soát quy trình nghiêm ngặt để đảm bảo chất lượng.

Kết luận

  • Đã tổng hợp thành công Ibuprofen theo hai quy trình với độ tinh khiết đạt trên 95%, trong đó quy trình 2 có hiệu suất cao hơn (68,5%).
  • Xây dựng và thẩm định phương pháp HPLC định tính, định lượng Ibuprofen với độ chính xác và độ lặp lại cao, phù hợp kiểm nghiệm thuốc.
  • Phương pháp phân tích sử dụng cột C18, pha động acetonitril – acid phosphoric 0,1% (40:60), tốc độ dòng 1,0 mL/phút, nhiệt độ buồng cột 30 °C là tối ưu.
  • Kết quả nghiên cứu góp phần phát triển chuẩn đối chiếu Ibuprofen trong nước, nâng cao chất lượng kiểm nghiệm và sản xuất dược phẩm.
  • Đề xuất triển khai ứng dụng quy trình tổng hợp và phương pháp phân tích trong sản xuất và kiểm nghiệm thuốc trong vòng 1-2 năm tới, đồng thời nghiên cứu tiếp tục hướng tới quy trình tổng hợp xanh, bền vững.

Quý độc giả và các đơn vị liên quan được khuyến khích áp dụng kết quả nghiên cứu để nâng cao hiệu quả công tác kiểm nghiệm và sản xuất thuốc chứa Ibuprofen.