Luận Văn Thạc Sĩ: Tổng Hợp Ibuprofen Ứng Dụng Làm Chuẩn Đối Chiếu Trong Kiểm Nghiệm Thuốc

Luận văn thạc sĩ công nghệ hóa học nghiên cứu tổng hợp ibuprofen, ứng dụng làm chuẩn đối chiếu trong kiểm nghiệm thuốc, đảm bảo chất lượng dược phẩm.

• Tác giả: Nguyễn Vân Anh
• Người hướng dẫn: TS. Huỳnh Khánh Duy
• Trường học: Đại học Bách Khoa, Đại học Quốc gia Thành phố Hồ Chí Minh
• Chuyên ngành: Công nghệ hóa học
• Đề tài: Nghiên cứu tổng hợp hoạt chất Ibuprofen định hướng ứng dụng làm chuẩn đối chiếu trong kiểm nghiệm thuốc
• Loại tài liệu: luận văn thạc sĩ
• Năm xuất bản: 2014
• Địa điểm: Thành phố Hồ Chí Minh

Mục lục chi tiết

• LỜI CẢM ƠN
• TÓM TẮT NỘI DUNG LUẬN VĂN
• DANH MỤC BẢNG BIỂU
• DANH MỤC HÌNH VẼ
• DANH MỤC VIẾT TẮT
• MỤC LỤC
• LỜI MỞ ĐẦU
• 1. CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN
• 1.1. Sơ lược về Ibuprofen
• 1.2. Tác dụng sinh học
• 1.3. Một số thuốc chứa Ibuprofen có mặt trên thị trường
• 1.4. Tiền chất của Ibuprofen
• 1.5. Những nghiên cứu về Ibuprofen và dẫn xuất Ibuprofen
• 1.5.1. Các công trình nghiên cứu tổng hợp Ibuprofen
• 1.5.2. Các công trình nghiên cứu tổng hợp dẫn xuất của Ibuprofen
• 1.5.3. Kết luận
• 2. CHƯƠNG 2: THỰC NGHIỆM
• 2.1. Mục tiêu
• 3. CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ - BÀN LUẬN
• 4. CHƯƠNG 4: KẾT LUẬN – KIẾN NGHỊ
• TÀI LIỆU THAM KHẢO
• PHỤ LỤC

Tóm tắt

I. Tổng quan về Ibuprofen và ứng dụng trong kiểm nghiệm thuốc

Ibuprofen là một hoạt chất kháng viêm, giảm đau được sử dụng rộng rãi trong y học. Nghiên cứu này tập trung vào việc tổng hợp Ibuprofen để làm chuẩn đối chiếu trong kiểm nghiệm thuốc. Ibuprofen có cấu trúc hóa học đặc trưng với công thức phân tử C13H18O2 và khối lượng phân tử 206,29. Hoạt chất này tan tốt trong các dung môi hữu cơ như ethanol, chloroform, nhưng không tan trong nước. Kiểm nghiệm thuốc đòi hỏi độ chính xác cao, do đó việc tổng hợp Ibuprofen làm chuẩn đối chiếu là cần thiết để đảm bảo chất lượng dược phẩm.

1.1. Tác dụng sinh học và cơ chế hoạt động

Ibuprofen ức chế enzyme cyclooxygenase (COX), ngăn chặn tổng hợp prostaglandin, từ đó giảm viêm và đau. Hoạt chất này cũng có tác dụng chống kết tập tiểu cầu, mặc dù yếu hơn so với aspirin. Hiệu quả điều trị của Ibuprofen đã được chứng minh qua nhiều thử nghiệm lâm sàng, nhưng cũng tiềm ẩn nguy cơ gây tác dụng phụ như viêm loét dạ dày. Việc nghiên cứu tổng hợp Ibuprofen giúp tối ưu hóa quy trình sản xuất, giảm thiểu tác dụng phụ và nâng cao chất lượng dược phẩm.

1.2. Các dạng bào chế và ứng dụng thực tiễn

Ibuprofen được bào chế dưới nhiều dạng như viên nén, viên nang, và hỗn dịch uống. Các dạng bào chế này được sử dụng rộng rãi trong điều trị viêm khớp, đau nhức, và sốt. Kiểm nghiệm thuốc đóng vai trò quan trọng trong việc đảm bảo an toàn thuốc và hiệu quả điều trị. Việc tổng hợp Ibuprofen làm chuẩn đối chiếu giúp xác định chính xác hàm lượng hoạt chất trong các chế phẩm, đảm bảo chất lượng dược phẩm trên thị trường.

II. Phương pháp tổng hợp Ibuprofen

Nghiên cứu này đề xuất hai quy trình tổng hợp Ibuprofen từ nguyên liệu ban đầu là isobutyl benzene. Quy trình 1 dựa trên phương pháp của Boots, bao gồm 4 bước chính: phản ứng Friedel-Crafts, phản ứng Dazen, thủy phân, và oxy hóa. Quy trình 2 được tối ưu hóa với 4 bước, bao gồm phản ứng thế SN1, tạo hợp chất cơ kim, và tổng hợp Ibuprofen. Cả hai quy trình đều được đánh giá về hiệu suất và độ tinh khiết của sản phẩm cuối cùng.

2.1. Quy trình tổng hợp theo phương pháp Boots

Quy trình 1 bắt đầu với phản ứng Friedel-Crafts giữa isobutyl benzene và acetic anhydride, tạo ra p-isobutyl acetophenone. Tiếp theo, phản ứng Dazen với ethyl chloroacetat tạo ra hợp chất trung gian, sau đó thủy phân và oxy hóa để thu được Ibuprofen. Quy trình này đã được rút gọn từ 6 bước xuống còn 4 bước, giúp tăng hiệu suất và giảm thiểu chất thải.

2.2. Quy trình tổng hợp tối ưu hóa

Quy trình 2 sử dụng phản ứng thế SN1 để tạo hợp chất trung gian, sau đó tạo hợp chất cơ kim và tổng hợp Ibuprofen. Quy trình này được đánh giá cao về tính hiệu quả và khả năng áp dụng trong điều kiện sản xuất tại Việt Nam. Các sản phẩm trung gian được kiểm tra bằng phương pháp NMR và MS để đảm bảo độ tinh khiết.

III. Ứng dụng Ibuprofen làm chuẩn đối chiếu trong kiểm nghiệm thuốc

Sau khi tổng hợp, Ibuprofen được tinh chế và sử dụng làm chuẩn đối chiếu trong kiểm nghiệm thuốc. Phương pháp HPLC được áp dụng để định tính và định lượng Ibuprofen trong các chế phẩm dược phẩm. Kết quả cho thấy độ lặp lại của phương pháp là 1,85%, và độ thu hồi đạt 98,89%. Điều này khẳng định tính chính xác và độ tin cậy của phương pháp kiểm nghiệm.

3.1. Phương pháp HPLC trong kiểm nghiệm

Phương pháp HPLC được sử dụng để phân tích Ibuprofen trong các mẫu thuốc. Các thông số như thành phần pha tĩnh, tỷ lệ pha động, và nhiệt độ buồng cột được tối ưu hóa để đạt độ chính xác cao. Kết quả phân tích cho thấy sự tương quan giữa nồng độ và diện tích đỉnh của Ibuprofen, đảm bảo độ tin cậy của phương pháp.

3.2. Thẩm định phương pháp kiểm nghiệm

Phương pháp kiểm nghiệm được thẩm định về độ lặp lại, độ đúng, và độ tương thích hệ thống. Kết quả thẩm định cho thấy phương pháp đáp ứng các tiêu chuẩn quốc tế, đảm bảo an toàn thuốc và hiệu quả điều trị. Việc sử dụng Ibuprofen làm chuẩn đối chiếu giúp nâng cao chất lượng kiểm nghiệm dược phẩm tại Việt Nam.

Nội dung chính

Tổng quan nghiên cứu

Ibuprofen là một thuốc kháng viêm không steroid (NSAID) được sử dụng rộng rãi trong điều trị các triệu chứng viêm khớp, đau nhức và sốt. Theo ước tính, nhu cầu sử dụng Ibuprofen trên toàn cầu ngày càng tăng do tính hiệu quả và phổ biến của thuốc. Tuy nhiên, tại Việt Nam, các nghiên cứu về quy trình tổng hợp Ibuprofen còn hạn chế, đặc biệt là trong điều kiện nguyên liệu và thiết bị trong nước. Luận văn này tập trung nghiên cứu tổng hợp hoạt chất Ibuprofen theo hai quy trình khác nhau, nhằm mục tiêu phát triển quy trình tổng hợp phù hợp với điều kiện Việt Nam, đồng thời xây dựng quy trình thẩm định phương pháp định tính và định lượng Ibuprofen trong các chế phẩm thuốc trên thị trường.

Phạm vi nghiên cứu được thực hiện tại Trường Đại học Bách Khoa, Đại học Quốc gia TP. Hồ Chí Minh trong năm 2014, với việc sử dụng nguyên liệu isobutyl benzene làm tiền chất. Nghiên cứu không chỉ tập trung vào tổng hợp và tinh chế Ibuprofen mà còn khảo sát các điều kiện sắc ký lỏng hiệu năng cao (HPLC) để thẩm định phương pháp phân tích. Việc phát triển chuẩn đối chiếu Ibuprofen tổng hợp trong nước có ý nghĩa quan trọng trong công tác kiểm nghiệm thuốc, góp phần nâng cao chất lượng và độ tin cậy của các sản phẩm dược phẩm chứa Ibuprofen.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Khung lý thuyết áp dụng

Luận văn dựa trên các lý thuyết và mô hình nghiên cứu sau:

• Cơ chế tác dụng của Ibuprofen: Ibuprofen hoạt động bằng cách ức chế enzym cyclooxygenase (COX), làm giảm tổng hợp prostaglandin – các chất trung gian gây viêm và đau. (IC50 COX-1 = 2,2 µM)
• Phương pháp tổng hợp hóa học: Áp dụng các phản ứng Friedel-Crafts, Dazen, khử, oxy hóa và phản ứng Grignard để tổng hợp Ibuprofen từ tiền chất isobutyl benzene.
• Phương pháp phân tích hóa học: Sử dụng sắc ký lỏng hiệu năng cao (HPLC) với cột C18, pha động acetonitril – acid phosphoric 0,1 % (40:60), phát hiện ở bước sóng 220 nm để định tính và định lượng Ibuprofen.
• Khái niệm chuẩn đối chiếu: Chuẩn đối chiếu là mẫu Ibuprofen tổng hợp có độ tinh khiết cao (khoảng 95-98%) dùng làm chuẩn trong kiểm nghiệm thuốc.

Phương pháp nghiên cứu

• Nguồn dữ liệu: Nguyên liệu hóa chất phân tích có nguồn gốc từ các nhà cung cấp uy tín như Acros, Merck; mẫu thuốc chứa Ibuprofen trên thị trường được thu thập để khảo sát.
• Phương pháp tổng hợp: Thực hiện hai quy trình tổng hợp Ibuprofen gồm 4-5 bước, sử dụng các phản ứng hóa học đặc trưng như Friedel-Crafts, Dazen, khử bằng NaBH4, phản ứng Grignard và oxy hóa.
• Phân tích cấu trúc và độ tinh khiết: Sử dụng phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR 1H), phổ khối (MS), phổ hồng ngoại (IR), sắc ký lớp mỏng (TLC) và sắc ký lỏng hiệu năng cao (HPLC).
• Phương pháp phân tích định tính, định lượng: Xây dựng và thẩm định phương pháp HPLC theo Dược điển Việt Nam IV, khảo sát các điều kiện sắc ký như thành phần pha tĩnh, pha động, tỷ lệ pha động, tốc độ dòng và nhiệt độ buồng cột.
• Cỡ mẫu và timeline: Nghiên cứu được thực hiện trong năm 2014, với nhiều lần lặp lại thí nghiệm để đảm bảo độ chính xác và độ lặp lại của phương pháp (RSD ≤ 2,0%).

Kết quả nghiên cứu và thảo luận

Những phát hiện chính

1. Tổng hợp Ibuprofen theo hai quy trình:

   • Quy trình 1 gồm 4 bước, bắt đầu từ isobutyl benzene đến p-isobutylacetophenone, sau đó qua các phản ứng Dazen, thủy phân và oxy hóa để thu được Ibuprofen với hiệu suất cuối khoảng 42,5%.
   • Quy trình 2 gồm 5 bước, sử dụng phản ứng khử, thế clo, tạo hợp chất Grignard và carboxyl hóa, cho hiệu suất tổng hợp Ibuprofen cao hơn, khoảng 68,5%.
     Cả hai quy trình đều thu được Ibuprofen tinh khiết với độ tinh khiết trên 95% (Ibuprofen đạt 98,0% theo HPLC).

2. Xác định cấu trúc và độ tinh khiết:

   • Sản phẩm Ibuprofen có điểm chảy 75,2 °C, phổ MS, NMR và IR phù hợp với cấu trúc chuẩn.
   • Độ tinh khiết Ibuprofen đạt 95,2% theo HPLC, với độ lặp lại của phương pháp phân tích là 1,85% và tỷ lệ thu hồi 98,89%.

3. Khảo sát điều kiện sắc ký HPLC:

   • Cột C18 cho hiệu năng tách tốt hơn cột C8 và cột Phenyl, với số đĩa lý thuyết đạt 36.503.
   • Pha động acetonitril – acid phosphoric 0,1 % (40:60) cho peak sắc nét, đối xứng (hệ số kéo đuôi 0,9).
   • Tốc độ dòng 1,0 mL/phút và nhiệt độ buồng cột 30 °C là điều kiện tối ưu, cân bằng giữa thời gian phân tích và áp suất cột.

4. Thẩm định phương pháp phân tích:

   • Phương pháp có tính đặc hiệu cao, không phát hiện peak Ibuprofen trong mẫu placebo.
   • Khoảng tuyến tính từ 60% đến 140% nồng độ định lượng, với hệ số tương quan gần 1.
   • Độ lặp lại và độ chính xác trung gian đều đạt yêu cầu với RSD ≤ 2,0%.
   • Giới hạn phát hiện (LOD) và giới hạn định lượng (LOQ) được xác định phù hợp với yêu cầu kiểm nghiệm.

Thảo luận kết quả

Hiệu suất tổng hợp Ibuprofen trong quy trình 2 cao hơn đáng kể so với quy trình 1, do quy trình 2 thực hiện ở nhiệt độ phòng và ít bước phức tạp hơn, phù hợp với điều kiện phòng thí nghiệm Việt Nam. Tuy nhiên, quy trình 1 có ưu điểm là không cần thiết bị chịu áp lực cao như quy trình 2. Kết quả phân tích cấu trúc và độ tinh khiết cho thấy sản phẩm thu được đạt tiêu chuẩn làm chuẩn đối chiếu trong kiểm nghiệm thuốc.

Phương pháp HPLC được xây dựng và thẩm định cho thấy độ chính xác và độ lặp lại cao, phù hợp để áp dụng trong kiểm nghiệm định tính và định lượng Ibuprofen trong các chế phẩm thuốc. So sánh với các nghiên cứu quốc tế, phương pháp sắc ký lỏng sử dụng cột C18 và pha động acid phosphoric là lựa chọn phổ biến, đảm bảo độ nhạy và độ phân giải tốt.

Dữ liệu có thể được trình bày qua các biểu đồ sắc ký HPLC minh họa peak Ibuprofen chuẩn và mẫu thử, bảng thống kê các thông số sắc ký và kết quả thẩm định phương pháp, giúp trực quan hóa hiệu quả và độ tin cậy của quy trình nghiên cứu.

Đề xuất và khuyến nghị

1. Ứng dụng quy trình tổng hợp Ibuprofen quy trình 2 trong sản xuất: Khuyến nghị các doanh nghiệp dược phẩm trong nước áp dụng quy trình tổng hợp có hiệu suất cao, tiết kiệm nguyên liệu và thời gian, trong vòng 1-2 năm tới nhằm nâng cao năng lực sản xuất nội địa.

2. Xây dựng chuẩn đối chiếu Ibuprofen tổng hợp trong nước: Cơ quan kiểm nghiệm thuốc nên phối hợp với các viện nghiên cứu để sản xuất chuẩn đối chiếu Ibuprofen đạt độ tinh khiết trên 98%, phục vụ công tác kiểm nghiệm và giám sát chất lượng thuốc.

3. Triển khai phương pháp HPLC thẩm định trong kiểm nghiệm thuốc: Đào tạo và chuyển giao kỹ thuật phân tích HPLC với điều kiện sắc ký đã khảo sát cho các phòng kiểm nghiệm thuốc trên toàn quốc, đảm bảo độ chính xác và đồng nhất kết quả.

4. Nghiên cứu phát triển quy trình tổng hợp xanh và bền vững: Khuyến khích nghiên cứu tiếp tục tối ưu hóa quy trình tổng hợp Ibuprofen theo hướng giảm thiểu chất thải và sử dụng hóa chất thân thiện môi trường, phù hợp với xu hướng hóa học xanh trong 3-5 năm tới.

Đối tượng nên tham khảo luận văn

1. Các nhà nghiên cứu và sinh viên ngành Công nghệ Hóa học, Dược học: Nghiên cứu cung cấp kiến thức chi tiết về quy trình tổng hợp Ibuprofen và phương pháp phân tích hiện đại, hỗ trợ phát triển đề tài nghiên cứu liên quan.

2. Doanh nghiệp sản xuất dược phẩm trong nước: Tham khảo để áp dụng quy trình tổng hợp hiệu quả, tiết kiệm chi phí và nâng cao chất lượng sản phẩm Ibuprofen.

3. Phòng kiểm nghiệm thuốc và cơ quan quản lý chất lượng dược phẩm: Sử dụng chuẩn đối chiếu và phương pháp thẩm định để kiểm tra chất lượng thuốc chứa Ibuprofen, đảm bảo an toàn và hiệu quả cho người sử dụng.

4. Các tổ chức đào tạo và giảng dạy chuyên ngành Công nghệ Hóa học, Dược học: Là tài liệu tham khảo giảng dạy về tổng hợp dược phẩm và kỹ thuật phân tích sắc ký lỏng hiệu năng cao.

Câu hỏi thường gặp

1. Tại sao cần tổng hợp Ibuprofen trong nước khi đã có sẵn trên thị trường?
   Việc tổng hợp Ibuprofen trong nước giúp chủ động nguồn nguyên liệu chuẩn đối chiếu, giảm phụ thuộc nhập khẩu, đồng thời phát triển công nghệ sản xuất phù hợp với điều kiện Việt Nam, nâng cao chất lượng kiểm nghiệm thuốc.

2. Hai quy trình tổng hợp Ibuprofen khác nhau như thế nào về hiệu suất và điều kiện thực hiện?
   Quy trình 1 có 4 bước với hiệu suất khoảng 42,5%, thực hiện ở nhiều nhiệt độ khác nhau; quy trình 2 gồm 5 bước, thực hiện chủ yếu ở nhiệt độ phòng, hiệu suất cao hơn khoảng 68,5%, nhưng đòi hỏi thiết bị sục khí CO2.

3. Phương pháp HPLC được thẩm định có ưu điểm gì?
   Phương pháp HPLC sử dụng cột C18, pha động acetonitril – acid phosphoric 0,1% cho peak sắc nét, độ lặp lại RSD 1,85%, tỷ lệ thu hồi 98,89%, đảm bảo độ chính xác và đặc hiệu cao trong định lượng Ibuprofen.

4. Độ tinh khiết của Ibuprofen tổng hợp đạt bao nhiêu để làm chuẩn đối chiếu?
   Ibuprofen tổng hợp trong nghiên cứu đạt độ tinh khiết khoảng 98% theo HPLC, phù hợp làm chuẩn đối chiếu trong kiểm nghiệm thuốc.

5. Có thể áp dụng quy trình tổng hợp này cho sản xuất công nghiệp không?
   Quy trình 2 với hiệu suất cao và điều kiện phản ứng nhẹ có tiềm năng áp dụng trong sản xuất công nghiệp, tuy nhiên cần đầu tư thiết bị chịu áp lực và kiểm soát quy trình nghiêm ngặt để đảm bảo chất lượng.

Kết luận

• Đã tổng hợp thành công Ibuprofen theo hai quy trình với độ tinh khiết đạt trên 95%, trong đó quy trình 2 có hiệu suất cao hơn (68,5%).
• Xây dựng và thẩm định phương pháp HPLC định tính, định lượng Ibuprofen với độ chính xác và độ lặp lại cao, phù hợp kiểm nghiệm thuốc.
• Phương pháp phân tích sử dụng cột C18, pha động acetonitril – acid phosphoric 0,1% (40:60), tốc độ dòng 1,0 mL/phút, nhiệt độ buồng cột 30 °C là tối ưu.
• Kết quả nghiên cứu góp phần phát triển chuẩn đối chiếu Ibuprofen trong nước, nâng cao chất lượng kiểm nghiệm và sản xuất dược phẩm.
• Đề xuất triển khai ứng dụng quy trình tổng hợp và phương pháp phân tích trong sản xuất và kiểm nghiệm thuốc trong vòng 1-2 năm tới, đồng thời nghiên cứu tiếp tục hướng tới quy trình tổng hợp xanh, bền vững.

Quý độc giả và các đơn vị liên quan được khuyến khích áp dụng kết quả nghiên cứu để nâng cao hiệu quả công tác kiểm nghiệm và sản xuất thuốc chứa Ibuprofen.

Trích đoạn nội dung tài liệu

ĐẠI HỌC QUÓC GIA THÀNH PHÓ HÒ CHÍ MINH TRƯỜNG ĐẠI HỌC BÁCH KHOA NGUYEN VAN ANH NGHIEN CUU TONG HOP HOAT CHAT IBUPROFEN DINH HUONG UNG DUNG LAM CHUAN DOI CHIEU TRONG KIEM NGHIEM THUOC Chuyên ngành: Công nghệ hóa học Mã số: 60.75 LUẬN VĂN THẠC SĨ TP. HO CHÍ MINH - tháng 12 năm 2014 ĐẠI HỌC QUÓC GIA THÀNH PHÓ HÒ CHÍ MINH TRƯỜNG ĐẠI HỌC BÁCH KHOA NGUYEN VAN ANH NGHIEN CUU TONG HOP HOAT CHAT IBUPROFEN DINH HUONG UNG DUNG LAM CHUAN DOI CHIEU TRONG KIEM NGHIEM THUOC CHUYEN NGANH: CONG NGHE HOA HOC MA SO CHUYEN NGANH: 60.75 LUẬN VĂN THẠC SĨ CÁN BO HUONG DAN KHOA HOC: TS. HUYNH KHANH DUY TS. TONG THANH DANH TP.

HO CHI MINH - tháng 12 năm 2014 CÔNG TRÌNH ĐƯỢC HOÀN THÀNH TẠI TRUONG DAI HOC BACH KHOA - ĐHQG - TP. HCM Cán bộ hướng dẫn khoa học:.---¿- ¿5c scs+cs+zzrszcee (Ghi rõ họ, tên, học hàm, học vị và chữ ký) Cán bộ châm nhận Xét Ì: .-- 5 +5 5+ + *+++t++e+seeeeeexe (Ghi rõ họ, tên, học hàm, học vị và chữ ký) Cán bộ châm nhận Xét 2: .- --- + + 1+ + £+*kE+eeeeeereeeee (Ghi rõ họ, tên, học hàm, học vị và chữ ký) Luận văn thạc sĩ được bảo vệ tại Trường Đại học Bách Khoa, ĐHQG TP. Thành phần Hội đồng đánh giá luận văn Thạc sĩ gồm: (Ghi rõ họ, tên, học hàm, học vị của Hội đồng chấm bảo vệ luận văn thạc sĩ) Xác nhận của Chủ tịch Hội đồng đánh giá LV và Trưởng khoa quản lý chuyên ngành sau khi luận văn đã được sửa chữa (nếu có). CHỦ TỊCH HỘI ĐÒNG TRƯỞNG KHOA.

ĐẠI HỌC QUỐC GIA TP.HCM CỘNG HÒA XÃ HỘI CHỦ NGHĨA VIỆT NAM TRƯỜNG ĐẠI HỌC BÁCH KHOA Độc lập - Tự do - Hạnh phúc NHIỆM VỤ LUẬN VĂN THẠC SĨ Họ tên học viên: NGUYÊN VAN ANH. Ngày, tháng, năm sinh: 29/03/1987 .Hồ Chí Minh Chuyên ngành: Công nghệ hóa học. TÊN ĐÈ TÀI: “NGHIÊN CỨU TỎNG HỢP HOẠT CHÁT IBUPROFEN ĐỊNH HƯỚNG ỨNG DUNG LAM CHUAN DOI CHIEU TRONG KIEM NGHIỆM THUỐC'. NHTEM VU VA NOT DUNG: .csscsssssssssssssssessssesssscsssscsssscsssessssccassccssscssseessscessecssnes Tổng hợp Ibuprofen theo hai quy trình khác nhau Tinh chế Ibuprofen Khảo sát quy trình định tính, định lượng Ibuprofen Xây dựng quy trình thấm định phương pháp định tính, định lượng Ibuprofen trong chế phẩm trên thị trường với chuẩn Ibuprofen đã tổng hợp.

NGÀY GIAO NHIỆM VỤ : 20/01/2014 IV. NGÀY HOÀN THÀNH NHIỆM VỤ: 31/12/2014. CÁN BỘ HƯỚNG DẪN:. Huỳnh Khánh Duy TS.

Tống Thanh Danh.---2¿- 2: 5+t2V++2EE+2EE+tEEEEEEEEEEEEEEEEEE2EE2711 2711271 22 crrree Tp. CÁN BỘ HƯỚNG DẪN CHỦ NHIỆM BỘ MÔN ĐÀO TẠO (Họ tên và chữ ký) (Họ tên và chữ ký) TRƯỞNG KHOA. (Họ tên và chữ ký) LỜI CẢM ƠN Trong quá trình thực hiện luận văn này, tôi đã nhận được sự giúp đỡ vô cùng quý báu của quý thầy cô trường Đại học Bách khoa Tp.HCM, anh chị,em khoa Đông Dược-Dược Liệu - Viện Kiểm nghiệm thuốc Tp HCM, gia đình và bạn bè đã động viên, giúp đỡ trong suốt quá trình thực hiện luận văn. Tôi xin tỏ lòng biết ơn chân thành đến: - TS.

Huỳnh Khánh Duy, TS. Tống Thanh Danh đã tận tình hướng dẫn và giúp đỡ tôi rất nhiều trong quá trình nghiên cứu và thực hiện đề tài. - Quý thầy cô trường Đại học Bách khoa Tp.HCM đã tận tình giảng dạy và giúp đỡ tôi trong quá trình học tập và thực hiện đề tài. - Phòng Đào tạo Sau đại học — Đại học Khoa Học Bách khoa Tp.HCM đã tạo điều kiện tốt cho tôi trong suốt khóa học và thời gian thuc hiện dé tai.

- Cac anh chị, các bạn khoa Đông dược - Dược liệu — Vién Kiểm nghiệm thuốc Tp.HCM đã giúp đỡ tôi rất nhiều trong quá trình thực hiện đề tài. - Ban lãnh đạo Viện Kiểm nghiệm thuốc Tp.HCM đã tạo điều kiện cho tôi thực hiện luận văn này. - Gia đình và bạn bè đã luôn động viên và tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu. Xin chân thành cảm ơn.

ii ABSTRACT This thesis deals with the synthesis of ibuprofen and the validation of an analytical method for determination of this compound in drugs. The two path ways for reaching Ibuprofen from starting material isobutyl benzene has been evaluated. The products of each step of the synthesis chain were indentified by the assistance of NMR spectrum and mass spectra. The purity of Ibuprofen was determined by HPLC.

This compound was used as a reference standard for qualitative and quantitative determination of Ibuprofen in reprensentative sample. Ibuprofen was prepared as white solid. The anlytical procedure showed a repeatability of 1,85%, a recovery of 98,89 %. iii TOM TAT NOI DUNG LUAN VAN Từ nguyên liệu ban dau 1a isobutyl benzen téng hợp ra tiền chất p- isobutylacetophenone, từ đó tổng hợp Ibuprofen theo hai hướng khác nhau.

Cả hai quy trình đều bao gồm 5 bước, các sản phẩm được phân tích tích cấu trúc bằng phương pháp phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR. 'H),và khối phé (MS). Ibuprofen sau khi xác định độ tỉnh khiết, được ứng dụng làm chuẩn đối chiếu cho quy trình thẩm định phương pháp định tính, định lượng Ibuprofen trong chế phẩm đại diện trên thị trường. 1V DANH MUC BANG BIEU 1: Kết quả khảo sát Ibuprofen theo thành phần pha tĩnh.

34 2: Kết quả khảo sát Ibuprofen theo tỷ lệ pha động .-- 36 3: Kết quả khảo sát Ibuprofen tốc độ dòng pha động .-- 36 4: Kết quả khảo sát Ibuprofen theo nhiệt độ buồng cột.- 37 5: Thời gian lưu của mẫu chuẩn và mẫu thử.:----- 38 6: Diện tích của mẫu chuẩn và mẫu thử.-- 2-2 z+c+zx+xz+rxz 39 7: Tương quan nồng độ và diện tích đỉnh của Ibuprofen.- 41 8: Tinh tương thích hệ thống với Ibuprofen chuẩn .--- 43 9: Kết quả độ lặp lại của phương pháp định lượng Ibuprofen. 44 10: Kết qua độ lặp lại của phương pháp định lượng Ibuprofen. 44 11: Kết quả độ lặp lại của phương pháp định lượng Ibuprofen. 45 12: Kết quả khảo sát độ đúng của phương pháp định lượng Ibuprofen46 DANH MỤC HINH VE Hình I.

1: Các dạng chế phâm Ibuprofen có trên thị trường. 2: Quy trình tổng hợp Ibuprofen của Boots. 3: Quy trình tổng hợp Ibuprofen của Hoechst. 4: Quy trình tổng hợp Ibuprofen của BHC.

5: Quy trình tổng hợp Ibuprofen của Abbas Ahmadi cùng các cộng sự tại Hình 1. 6: Quy trình phóng thích dẫn xuất Ibuprofen trong cơ thê của Khaled R. Abdellatif cùng các cộng sự tại Canada. --- + cv 9 ng ng ren 7 Hình 1.

7: Quy trình tổng hợp dẫn xuất Ibuprofen của M. Khan cùng các cộng sự tại Ấn ĐỘ. ch TT E111 1111111111111 1111111111 111111111E11E11 1111111111 crke 7 Hình 1. 10: Quy trình tổng hợp dẫn xuất Ibuprofen của Boaz Mizrahi và Abraham J.

Domb trên tạp chí AAPS PharmScTTech.-- ‹ ¿+ + xà kg ni, 9 Hình 2.1: Retrosynthesis tong hop Ibuprofen theo quy trình 1 .2: Retrosynthesis tổng hợp Ibuprofen theo quy trình 2. 1: Sắc ký đồ khảo sát Ibuprofen theo thành phần pha tĩnh. 2: Sắc ký đồ khảo sát Ibuprofen theo thành phan pha động. 3: Sắc ký đồ của Placebo.

4: Độ tỉnh khiết của mẫu chuẩn và mẫu thử .-----¿- 2 s2 sz+se+cs2 40 Hình 3. 5: Sắc ký đồ của mẫu chuẩn và mẫu thử.----¿-+cx++cx++cx+ 40 Hình 3. 6: Hình biểu diễn sự tương quan giữa nồng độ và diện tích. 41 DDVN HPLC IR HL LOD LOQ TB MS NMR RSD TLC tt vi DANH MUC VIET TAT Doublet (mũi đôi) Dược điển Việt Nam High perfomance liquid chromatography (Sac ky long hiéu nang cao) Infrared spectroscopy Hang s6 ghép Ham luong Limit of detection (Gidi han phat hién) Limit of quantitation (Gidi han dinh lugng) Khối lượng phân tử Trung bình Mass spectrometry (Khối phổ) Nuclear magnetic resonance (Cộng hưởng từ hạt nhân) Độ lệch chuẩn tương đối.

Singlet (mũi đơn) Thin layer chromatography (sắc ký bản mỏng) Triplet (mũi ba) Thể tích Vii MUC LUC LOI CAM ON ove ssscssssssessssssssssssssesssssssssssssssucssssssecssssssssssesssesssessscssesesesesesesecsseess i ABSTRACT oocceccssscsssesssssssesssusssesssssssssssssssssssusssssssusssusssssssusssusssessssssssssssessseesesesess ii TOM TAT NỘI DUNG LUẬN VĂN.---2- 22 2 ©k+2EE+EEeEEEEEEEEEerkrrreerkee iii DANH MỤC BẢNG BIBU wu.eesceccsssssssssesssessesstsssessessssssessesssssessessvsssessesssessesses iv DANH MỤC HÌNH VẼ. Vv DANH MỤC VIẾT TẮTT. ¿- ©- £++E+EE£EEE+EE£EEEEEEEEEEEEEEEEEEEEEEEEEEEEEErkrrkrrrker vi MUC LUC oeeccesccsssesssessssssesssssssssssssssssssssssesssssssssssesssscssssssssssecssecsuecssesssecssessseesse vii LOI MO DAU oecesecsssesssesssesssesssesssesssecssesssscsucssesssssssesssesssesssesssesssssssessuecanecseeesess ix CHUONG I: TONG QUAN. Sơ lược về Ibuprofent.cccccscssssssssssesssessssessssesssecssseesssecsssessssecsseeessecesseeess 1 AM Y 1n go go.

Một số thuốc chứa Ibuprofen có mặt trên thị trường. _ Tiền chất của Ibuprofen. Những nghiên cứu về Ibuprofen và dẫn xuất Ibuprofen. LH TH HE T1 1 111101111111 1tr 9 CHƯƠNG 2: THỰC NGHIỆM.

Hóa chất và dụng cụ, thiết bị thí nghiệm. LH HH TH HH nh HH 11 2. Xác định AU tre oe ceccescesssessessesssessessessvessessesssessesssssessesssssessessvcssessessvesseeses 14 viii 2. Phuong phap kiém tra 6 tinh Khiét.

Phương pháp phân tích cấu trúc. Thâm định phương pháp định tính, định lượng Ibuprofen trong các chế phâm có trên thị trường bằng phương pháp HPLC .---- 16 CHƯƠNG 3: KÉT QUÁ - BÀN LUẬN. Quy trình tổng hợp và xác định đặc trưng cấu trúc. Bàn luận hai quy trình tổng hợp.

Khảo sát quy trình định tính, định lượng Ibuprofen. Khảo sát thành phần pha tĩnh sắc ký. Khảo sát thành phần pha động. Khảo sát tỷ lệ pha động.

Khảo sát tốc độ dòng.---- +2 2+3 Ev 3x v2 xxx crxerrrec 36 3. Khảo sát nhiệt độ buồng cột.4 Thẩm định phương pháp định lượng Ibuprofen trong chế phẩm có trên thị trường bằng phuoong phap HPLC. Định tính, định lượng Ibuprofen. Thâm định phương pháp.------- + 22225 x+z+2x#+xezxexzxerxers 40 CHƯƠNG 4: KÉT LUẬN — KIÉỀN NGHỊ.

47 TAI LIEU THAM KHẢO.- 2-2 S E+EE£EEEEEEEEEEEEEEEEEEEEEEEEEEEEEErkrrkrrrker 48 PHỤ LỤC ix LOI MO DAU Ibuprofen là một thuốc kháng viêm, giảm đau được sử dụng phổ biến từ nhiều năm nay. Vì thế, các nhà hóa học trên thế giới đã và đang tiếp tục nghiên cứu các phương pháp tổng hợp Ibuprofen mới với mục đích nâng cao hiệu suất, rút ngắn giai đoạn.Tuy nhiên ở Việt Nam chưa thấy có nhiều nghiên cứu về quy trình tổng hợp Ibuprofen, nên chúng tôi quyết định thực hiện đề tài: “Nghiên cứu tổng hợp hoạt chất Ibuprofen định hướng ứng dụng làm chuẩn đối chiếu trong kiểm nghiệm thuốc” với các mục tiêu sau: - Khảo sát quy trình tổng hợp Ibuprofen theo điều kiện ở Việt Nam. - Tinh chế Ibuprofen dùng làm chuẩn đối chiếu. - Xây dựng quy trình thâm định phương pháp định tính, định lượng Ibuprofen trong chế phẩm có trên thị trường.

CHUONG I: TONG QUAN 1. So luge vé Ibuprofen Ibuprofen, giống như các dẫn xuất 2-arylpropionate khác (bao gồm ketoprofen, flurbiprofen, naproxen,.), chứa một trung tâm lập thể trong vi tri a cua propionate. Trên thực tế (9)-(+)- 1buprofen (dexibuprofen) là hình thức hoạt động ca trong ống nghiệm (in vitro) va thuc nghiém (in vivo). Tuy nhiên nghiên cttu in vivo đã phát hiện sự tồn tai cua mét isomerase (2-arylpropionyl-CoA epimerase) chuyén hóa (R)-ibuprofen thành (5)-enantiomer hoạt động.

Do chi phí và hiệu quả không cao của việc tạo ra một enantiomer tỉnh khiết, hầu hết các công thức Ibuprofen hiện nay trên thị trường là các hỗn hợp racemic.