MỞ ĐẦU 1. Lí do chọn đề tài Cùng với sự tiến bộ của khoa học kỹ thuật nói chung và hoá học nói riêng, hoá học về tổng hợp các hợp chất hữu cơ cũng ngày càng phát triển nhằm tạo ra các hợp chất mới phục vụ đời sống con ngƣời. Trong lĩnh vực y học, các hợp chất này góp phần vào việc chữa trị các căn bệnh hiểm nghèo, nâng cao sức khoẻ con ngƣời. Hợp chất chứa hai dị tử nitơ và lƣu huỳnh nhƣ benzo[d]thiazole và các dẫn xuất acetohydrazide chứa benzo[d]thiazole trở thành vấn đề quan tâm lớn đối với các nhà nghiên cứu hoá học bởi chúng có nhiều ứng dụng trong các ngành sản xuất nhƣ: hoá dƣợc, phẩm nhuộm…ngoài ra nó còn đƣợc ứng dụng trong y học do các hợp chất này có hoạt tính sinh học cao.
Các hợp chất hydrazone chứa dị vòng benzo[d]thiazole cũng đƣợc biết đến với hoạt tính sinh học phong phú nhƣ: chống co giật; giảm đau, chống viêm và chống tập kết tiểu cầu; chống sốt rét… Với mong muốn tổng hợp đƣợc những hợp chất hydrazone mới có chứa dị vòng benzo[d]thiazole mang những hoạt tính sinh học quý báu, đồng thời nghiên cứu một cách có hệ thống cấu trúc của chúng thông qua các dữ liệu phổ, cũng nhƣ làm cơ sở để nghiên cứu chế tạo các loại dƣợc phẩm đáp ứng nhu cầu của đời sống, đề tài: “Nghiên cứu tổng hợp, cấu trúc của một số hydrazone chƣa dị vòng benzo[d]thiazole từ vanillin” đã đƣợc lựa chọn để thực hiện. Mục đích nghiên cứu - Nghiên cứu tổng hợp một số dẫn xuất chứa dị vòng hai dị tử - Xác định cấu trúc của các hợp chất tổng hợp đƣợc bằng các phƣơng pháp phổ hiện đại nhƣ: IR, 1HNMR, 13C NMR, MS, HSQC, HMBC - Khảo sát khả năng phát huỳnh quang trong một số dung môi 3. Đối tƣợng nghiên cứu - Vanillin và dẫn xuất chứa dị vòng benzo[d]thiazole 4. Phƣơng pháp tiến hành nghiên cứu 1 - Các phƣơng pháp tổng hợp hữu cơ truyền thống có kết hợp sử dụng lò vi sóng đa năng - Các phƣơng pháp phổ để nghiên cứu cấu trúc + Phổ hồng ngoại (IR) + Phổ cộng hƣởng từ một chiều (1H NMR, 13C NMR) + Phổ hai chiều (HSQC, HMBC) + Phổ khối lƣợng + Phổ UV-Vis + Phổ huỳnh quang 2 Chƣơng 1: TỔNG QUAN 1.
Tổng quan về vanillin 1. Cấu tạo Vanillin (còn đƣợc gọi là vani) là hợp chất thiên nhiên, có mùi thơm hấp dẫn đƣợc tách ra từ hạt vanila (quả vani), là quả của hạt phong lan vanilla planifolia. Đây là loại hạt phong lan duy nhất trong 35.000 loài phong lan cho quả có thể ăn đƣợc [7]. Công thức phân tử: C8H8O3 Công thức cấu tạo: OH OCH3 CHO Vanillin (4-hydroxy-3-methoxybenzaldehyde) Vanillin là chất kết tinh với tinh thể hình kim màu trắng hay hơi ngà, tan tốt trong cồn nhƣng trong nƣớc chỉ tan đƣợc 1%.
Khả năng hòa tan trong nƣớc của vanillin là 125 cho môi trƣờng axit yếu, 20 trong ethylen glicol và 2 lần trong ethanol 95%, không tan trong clorofom. Nóng chảy ở 81,5oC và sôi ở 285oC. Vanillin dễ dàng tác dụng với kiềm tạo thành phenolat, tác dụng với hydroxylamin. Khi cất vanillin dễ bị nhựa hóa nên thƣờng cất dƣới áp suất thấp.
Ứng dụng của vanillin Vanillin đƣợc sử dụng khá rộng rãi trong nhiều lĩnh vực khác nhau nhƣ: công nghiệp thực phẩm, mỹ phẩm, đồng thời làm chất trung gian trong tổng hợp hữu cơ. Thông dụng nhất là trong lĩnh vực sản xuất nƣớc giải khát, rƣợu mùi và trong lĩnh vực bánh kẹo. Vanillin đƣợc dùng nhƣ một chất trung gian trong sản xuất dƣợc phẩm. Trong một số trƣờng hợp còn đƣợc dùng làm chất phụ gia trong công nghiệp mạ.
Ở một số nƣớc châu Âu và Mỹ, vanillin còn đƣợc sử dụng nhƣ gia vị để chế biến các món ăn từ thịt, cá. Đôi khi, vanillin còn đƣợc sử dụng nhƣ chất khử mùi trong xe ôtô, nhà ở. 3 Vanilla không chỉ đƣợc sử dụng nhƣ là hƣơng liệu trong thực phẩm và đồ uống mà còn đƣợc sử dụng trong lĩnh vực nƣớc hoa. Nó cũng đƣợc dùng trong nhiều lĩnh vực công nghiệp nhƣ tạo hƣơng liệu cho các loại dƣợc phẩm và thuốc và tạo mùi hƣơng để lấn áp các mùi nồng của các vỏ bánh xe cao su, sơn và các sản phẩm tẩy rửa [8].
Trong công nghiệp dƣợc phẩm, cũng giống nhƣ đa số poliphenol, vanillin có những hoạt tính nhƣ chống oxi hóa, có khả năng diệt tế bào ung thƣ. Nhiều công trình nghiên cứu cho thấy vanillin có khả năng bảo vệ tế bào gốc keratinocyte chống lại bức xạ tia cực tím B, bảo vệ đƣợc da. Các nghiên cứu thí nghiệm (in vitro) ghi nhận dùng vanillin nồng độ thấp không gây độc hại cho tế bào, có khả năng kháng các gốc tự do gây tác hại cho tế bào thần kinh nhƣ trong các trƣờng hợp bệnh Alzheimer’s, Parkinson…[7]. Điều chế vanillin Trong tự nhiên vanillin đƣợc sản xuất từ quả vani, quả vani đƣợc chế biến thủ công bằng cách nhúng vào nƣớc nóng để ngƣng quá trình quang hợp, sau đó làm khô và ủ.
Quá trình này nhằm duy trì sự thủy phân nhờ enzim, giải phóng vanillin, quả teo lại chỉ còn 1/5 trọng lƣợng so với ban đầu và có màu nâu (chứa 2% vanillin). Sau đó chiết bằng cồn 500 để thu lấy vanillin. Quả tƣơi không có mùi của vani vì vanillin bị cố định bởi liên kết glucozit: [7]. OH OCH3 HO O HO OH H O Năm 1876, Karl Riemer, tổng hợp vanillin từ guaiacol [30].
CHO KOH, CHCl3 OCH3 OCH3 OH OH Vào cuối thế kỷ XIX, ngƣời ta đã tổng hợp đƣợc vanillin từ eugenol (là thành phần chính của tinh dầu đinh hƣơng và hƣơng nhu) theo sơ đồ sau: 4 OH OH OCOCH3 OCH3 1. KOH 40%, t0 OCH3 OCH3 CH3COCl 2. H3O + -HCl CH2-CH=CH2 CH=CH-CH3 CH=CH-CH3 [O] CHO CHO H2O,t0 OCH3 OCH3 OH OCOCH3 Tuy nhiên phƣơng pháp này rất khó tinh chế đƣợc sản phẩm nên ngày nay gần nhƣ không sử dụng phƣơng pháp này. Vanillin có thể đƣợc sản xuất từ lignin, là thành phần trong chất thải từ công nghiệp bột gỗ.
Giai đoạn sunphit hóa trong kỹ nghệ làm giấy từ gỗ hoặc rơm, đã sinh ra chất thải có chứa hỗn hợp các nguyên liệu có ích. Các đƣờng có trong đó thì có thể lên men để sản xuất ra cồn, và dung dịch còn lại có thể sau đó đƣợc sử dụng để sản xuất vanillin. Mặc dù sử dụng chất thải, công nghệ sản xuất này rất ƣu việt bởi vì mỗi kg vanillin đƣợc sinh ra từ hơn 150 kg chất thải đã bị bỏ đi. HO3S HO CHO CHO CHO NaOH [O] OCH3 OCH3 OCH3 OH OH OH Hiện nay 85% vanillin đƣợc tổng hợp từ nguồn gốc dầu mỏ, xuất phát từ phenol qua hợp chất trung gian là guaiacol: OH OH HO O O O CHO CHO H2O2 Me2SO4 COOH [O] KOH H CO -CO2 HO H3CO 3 H3CO OCH3 OH OH OH OH OH OH (guaiacol) Một phƣơng pháp mới để tổng hợp vanillin là lên men vi sinh từ axit ferulic (chiết suất từ bột củ cải đƣờng, cám gạo, cám ngô) theo sơ đồ: 5 COOH COOH CHO OCH3 OCH3 OCH3 OH OH OH 1.
Tổng quan về benzo[d]thiazole 1. Cấu tạo Benzo[d]thiazole là hợp chất dị vòng ngƣng tụ gồm dị vòng 5 cạnh 1,3- azole đƣợc kết hợp với vòng benzen thuộc họ benzo-1,3-azole. Trong phân tử của dị vòng 5 cạnh có một nguyên tử N và một nguyên tử S [5]. Tính chất Benzo[d]thiazole tên IUPAC là 1,3-benzothiazole là chất lỏng không màu, hơi nhớt, nhiệt độ nóng chảy là 2oC, nhiệt độ sôi 227 – 228oC, khối lƣợng riêng là 1,223 g/ml.
Benzo[d]thiazole không đƣợc sử dụng trong gia đình mà chỉ đƣợc sử dụng trong công nghiệp và trong nghiên cứu. Điều chế Có rất nhiều phƣơng pháp tổng hợp dị vòng benzo[d]thiazole với điều kiện và thời gian phản ứng khác nhau đã đƣợc phát triển trong những năm gần đây do hoạt tính sinh học đa dạng của nó. Ở đây chúng tôi trình bày một số phƣơng pháp tổng hợp sau: Tổng hợp 2-arylbenzothiazoles bằng phản ứng giữa 2-aminothiophenol và aldehyde thơm trong điều kiện phản ứng là không khí/DMSO, không chất xúc tác với cách làm đơn giản, tạo các sản phẩm theo mong muốn với hiệu suất cao [29]. SH O 60oC, 6h S + Ar H Ar DMSO NH2 N 6 Phản ứng ngƣng tụ o-aminothiophenol và aldehyde sử dụng samarium làm chất xúc tác axit.
Phƣơng pháp này đơn giản, hiệu quả và thân thiện với môi trƣờng do có thể tái sử dụng chất xúc tác samary triflate nhiều lần [24].H2O S R' + R' R Y: NH, S YH2 R R MeCN Y R': Me, Et, Pr, Ph 80oC, 16h Phản ứng thế vào vị trí o của anilin với nhóm chức este ở vị trí o tạo ra các dẫn xuất của benzoxazole, benzothiazole và benzomidazole một cách rất hiệu quả [15]. SH R'O OR' 1eq.OEt2 S Y: NH, S,O R' + R' R" R': alkyl MeO R" DMC.2-4h Y R":alkyl YH2 Tuy nhiên những phƣơng pháp này có thời gian phản ứng dài, sử dụng chất xúc tác dƣ thừa gây lãng phí và ảnh hƣởng đến môi trƣờng, điều kiện phản ứng ở nhiệt độ cao, năng suất thấp… Do đó một phƣơng pháp mới hiệu quả, đơn giản, tiết kiệm hóa chất, thời gian phản ứng ngắn và đáp ứng nhu cầu hoá học xanh đã đƣợc áp dụng. Đó là sử dụng lò vi sóng trong tổng hợp hữu cơ. Ví dụ nhƣ: Thuốc thử Lawesson là tác nhân phân giải hiệu quả trong quá trình tổng hợp bằng lò vi sóng, giữa axit carboxylic và o-amino (thio) phenol không sử dụng dung môi [18].
7 S S OMe P P OMe YH S S S + R-COOH R Y: S, O MW (300 W), 1900 C, 0,5- 4 min N NH2 1. Hoạt tính sinh học của dị vòng benzo[d]thiazole Một số lƣợng lớn các hợp chất chứa dị vòng benzo[d]thiazole đã đƣợc tổng hợp và nghiên cứu bởi nhiều tác giả cho thấy chúng có rất nhiều hoạt tính sinh học nhƣ: tác dụng chống co giật, chống trầm cảm, giảm đau, chống viêm chống kết tập tiểu cầu, chống sốt rét, kháng khuẩn… Hoạt tính chống ung thƣ Các este và ete quinol (1) có nguồn gốc từ quá trình oxy hóa của 2-(4- hydroxylphenyl) benzothiazole và quinine monoketals (2) từ quá trình oxy hóa của 2-(3-hydroxyphenyl benzothiazole) đã đƣợc cải thiện đáng kể và khả năng chống ung thƣ trong ống nghiệm chống lại các cặp tế bào khối u vú và ruột kết [16].