Nghiên cứu xây dựng tiêu chuẩn chất lượng vi rút Beijing-1 để sản xuất vắc xin viêm não Nhật Bản ...

Nghiên cứu xây dựng tiêu chuẩn chất lượng vi rút Beijing 1 cho sản xuất vắc xin viêm não Nhật Bản bất hoạt trên tế bào Vero tại Việt Nam.

• Tác giả: Nguyễn Thị Lý
• Người hướng dẫn: GS. Huỳnh Thị Phương Liên
• Trường học: Học viện Khoa học và Công nghệ
• Chuyên ngành: Vi sinh vật học
• Đề tài: Nghiên cứu xây dựng tiêu chuẩn chất lượng vi rút Beijing-1 để ứng dụng sản xuất vắc xin viêm não Nhật Bản bất hoạt trên tế bào Vero tại Việt Nam
• Loại tài liệu: Luận án tiến sĩ
• Năm xuất bản: 2022
• Địa điểm: Hà Nội

Mục lục chi tiết

• LỜI CẢM ƠN
• LỜI CAM ĐOAN
• 1. CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN NGHIÊN CỨU
• 1.1. Vi rút Viêm não Nhật Bản
• 1.2. Đặc điểm cấu trúc. Kháng nguyên và các yếu tố độc lực của vi rút
• 1.3. Sự nhân lên của vi rút trên tế bào
• 1.4. Dịch tễ học phân tử của vi rút Viêm não Nhật Bản
• 1.5. Vắc xin Viêm não Nhật Bản
• 1.6. Lịch sử phát triển vắc xin VNNB
• 1.7. Sự phát triển của vắc xin Viêm não Nhật Bản trên tế bào
• 1.8. Các biến thể di truyền và kháng nguyên trong vi rút VNNB và việc tiêm phòng
• 1.9. Đánh giá chất lượng an toàn và tính sinh miễn dịch của vắc xin
• 1.10. Chủng vi rút sản xuất vắc xin Viêm não Nhật Bản
• 1.10.1. Chủng vi rút Nakayama-NIH
• 1.10.2. Chủng vi rút Beijing-1
• 1.11. Dòng tế bào nuôi cấy (nhân) vi rút
• 1.12. Các khuyến cáo của TCYTTG cho sản xuất và kiểm định chủng sản xuất vắc xin VNNB bất hoạt
• 1.13. Yêu cầu chung trong sản xuất vắc xin VNNB bất hoạt
• 1.14. Yêu cầu đối với nguồn nguyên liệu đầu vào
• 1.15. Tóm tắt quy trình thiết lập ngân hàng chủng (Beijing-1) để sản xuất vắc xin viêm não Nhật Bản bất hoạt trên tế bào Vero tại Việt Nam
• 2. CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG, VẬT LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
• 2.1. Đối tượng nghiên cứu
• 2.2. Vật liệu nghiên cứu
• 2.3. Sinh phẩm, hóa chất, thiết bị
• 2.4. Động vật thí nghiệm
• 2.5. Thiết kế nghiên cứu
• 2.6. Biến số và nội dung nghiên cứu
• 2.7. Phương pháp nghiên cứu (chi tiết xem phụ lục 5)
• 2.8. Kiểm định vi rút ngoại lai
• 2.9. Kiểm định vô khuẩn
• 2.10. Đánh giá ổn định di truyền
• 2.11. Hiệu giá vi rút. Thử nghiệm công hiệu của vắc xin
• 2.12. An toàn chung
• 2.13. An toàn đặc hiệu. Chất gây sốt
• 2.14. Hàm lượng Thimerosal
• 2.15. Hàm lượng Formaldehyde
• 2.16. Hàm lượng DNA tồn dư
• 2.17. Hàm lượng protein tổng số. Xử lý và phân tích số liệu
• 3. CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN
• 3.1. Kết quả nghiên cứu
• 3.2. Tính ổn định về hiệu giá và di truyền của chủng Beijing-1
• 3.3. Tính an toàn và sinh miễn dịch bảo vệ của chủng trên các lô vắc xin thành phẩm sản xuất từ chủng BV-WSV-0310 ở quy mô phòng thí nghiệm
• 3.4. Xây dựng tiêu chuẩn chất lượng của chủng sử dụng để sản xuất vắc xin VNNB bất hoạt trên tế bào Vero tại Việt Nam
• 3.5. Tính ổn định về hiệu giá, di truyền của chủng vi rút Viêm não Nhật Bản sau sản xuất và điều kiện bảo quản
• 3.6. Sự tương đồng kháng nguyên của chủng sản xuất vắc xin VNNB so với các chủng Viêm não Nhật bản lưu hành tại Việt Nam
• 3.7. Tính an toàn và tính sinh miễn dịch của JECEVAX sản xuất từ chủng BV-WSV-0310 ở quy mô phòng thí nghiệm
• 3.8. Xây dựng tiêu chuẩn chất lượng của chủng để sản xuất vắc xin VNNB bất hoạt trên tế bào Vero (JECEVAX)
• KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ
• DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CỦA TÁC GIẢ
• TÀI LIỆU THAM KHẢO
• PHỤ LỤC

Tóm tắt

I. Tổng quan về nghiên cứu tiêu chuẩn chất lượng vi rút Beijing 1

Nghiên cứu tiêu chuẩn chất lượng vi rút Beijing-1 là một bước quan trọng trong việc sản xuất vắc xin viêm não Nhật Bản tại Việt Nam. Vi rút này thuộc nhóm Flavivirus và có vai trò quan trọng trong việc phát triển vắc xin hiệu quả. Việc xây dựng tiêu chuẩn chất lượng không chỉ đảm bảo tính an toàn mà còn nâng cao hiệu quả bảo vệ cho cộng đồng.

1.1. Đặc điểm cấu trúc của vi rút viêm não Nhật Bản

Vi rút viêm não Nhật Bản có cấu trúc RNA đơn phân cực dương, với đường kính khoảng 40-50 nm. Cấu trúc này bao gồm glycoprotein E và protein màng, tạo nên tính ổn định cho vi rút trong môi trường.

1.2. Tầm quan trọng của vắc xin viêm não Nhật Bản

Vắc xin viêm não Nhật Bản đóng vai trò quan trọng trong việc phòng ngừa bệnh, giảm tỷ lệ mắc và tử vong. Việc phát triển vắc xin từ chủng Beijing-1 giúp nâng cao hiệu quả phòng bệnh cho người dân.

II. Thách thức trong việc sản xuất vắc xin viêm não Nhật Bản

Việc sản xuất vắc xin viêm não Nhật Bản gặp nhiều thách thức, từ việc kiểm soát chất lượng vi rút đến việc đảm bảo tính an toàn cho người sử dụng. Các tiêu chuẩn hiện tại của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) chưa đủ để đáp ứng yêu cầu sản xuất vắc xin tại Việt Nam.

2.1. Vấn đề kiểm soát chất lượng vi rút

Kiểm soát chất lượng vi rút là yếu tố quyết định đến hiệu quả của vắc xin. Việc thiếu tiêu chuẩn cụ thể cho chủng Beijing-1 gây khó khăn trong quá trình sản xuất.

2.2. An toàn và hiệu quả của vắc xin

Đảm bảo an toàn và hiệu quả của vắc xin là một thách thức lớn. Các nghiên cứu cần chứng minh tính sinh miễn dịch và an toàn cho người sử dụng trước khi đưa vào tiêm chủng đại trà.

III. Phương pháp nghiên cứu tiêu chuẩn chất lượng vi rút Beijing 1

Nghiên cứu tiêu chuẩn chất lượng vi rút Beijing-1 được thực hiện thông qua các phương pháp khoa học hiện đại. Các chỉ tiêu chất lượng được xây dựng dựa trên các tiêu chuẩn quốc tế và thực tiễn sản xuất tại Việt Nam.

3.1. Nghiên cứu tính ổn định của vi rút

Nghiên cứu tính ổn định của vi rút bao gồm việc đánh giá hiệu giá và di truyền của chủng vi rút trong các điều kiện bảo quản khác nhau. Điều này giúp xác định thời gian bảo quản tối ưu cho vi rút.

3.2. Đánh giá tính sinh miễn dịch của vắc xin

Đánh giá tính sinh miễn dịch của vắc xin được thực hiện thông qua các thử nghiệm trên động vật thí nghiệm. Kết quả sẽ cung cấp thông tin quan trọng về hiệu quả bảo vệ của vắc xin.

IV. Kết quả nghiên cứu và ứng dụng thực tiễn

Kết quả nghiên cứu cho thấy vi rút Beijing-1 có tính ổn định cao và khả năng sinh miễn dịch tốt. Các tiêu chuẩn chất lượng được xây dựng sẽ giúp nâng cao hiệu quả sản xuất vắc xin viêm não Nhật Bản tại Việt Nam.

4.1. Tính ổn định của chủng vi rút

Chủng vi rút Beijing-1 duy trì hiệu giá ổn định trong thời gian dài, cho thấy khả năng bảo quản tốt trong các điều kiện khác nhau.

4.2. Ứng dụng tiêu chuẩn chất lượng vào sản xuất

Các tiêu chuẩn chất lượng được áp dụng trong sản xuất vắc xin sẽ giúp đảm bảo tính an toàn và hiệu quả cho người sử dụng, góp phần vào công tác phòng chống dịch bệnh.

V. Kết luận và triển vọng tương lai của nghiên cứu

Nghiên cứu tiêu chuẩn chất lượng vi rút Beijing-1 mở ra hướng đi mới cho việc sản xuất vắc xin viêm não Nhật Bản tại Việt Nam. Việc áp dụng các tiêu chuẩn này sẽ giúp nâng cao chất lượng vắc xin và bảo vệ sức khỏe cộng đồng.

5.1. Tầm quan trọng của nghiên cứu trong y tế

Nghiên cứu này không chỉ có ý nghĩa trong việc sản xuất vắc xin mà còn góp phần vào việc nâng cao nhận thức về phòng bệnh viêm não Nhật Bản trong cộng đồng.

5.2. Hướng phát triển trong tương lai

Trong tương lai, cần tiếp tục nghiên cứu và hoàn thiện các tiêu chuẩn chất lượng để đáp ứng nhu cầu sản xuất vắc xin an toàn và hiệu quả hơn.

Trích đoạn nội dung tài liệu

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO VIỆN HÀN LÂM KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ VIỆT NAM HỌC VIỆN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ ----------------------------- NGUYỄN THỊ LÝ NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG TIÊU CHUẨN CHẤT LƯỢNG VI RÚT BEIJING-1 ĐỂ ỨNG DỤNG SẢN XUẤT VẮC XIN VIÊM NÃO NHẬT BẢN BẤT HOẠT TRÊN TẾ BÀO VERO TẠI VIỆT NAM LUẬN ÁN TIẾN SĨ SINH HỌC Hà Nội, 2022 LUAN VAN CHAT LUONG download : add [e-mail] BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO VIỆN HÀN LÂM KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ VIỆT NAM HỌC VIỆN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ ----------------------------- NGUYỄN THỊ LÝ NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG TIÊU CHUẨN CHẤT LƯỢNG VI RÚT BEIJING-1 ĐỂ ỨNG DỤNG SẢN XUẤT VẮC XIN VIÊM NÃO NHẬT BẢN BẤT HOẠT TRÊN TẾ BÀO VERO TẠI VIỆT NAM Chuyên ngành: Vi sinh vật học Mã số: 9 42 01 07 LUẬN ÁN TIẾN SĨ SINH HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: 1. Huỳnh Thị Phương Liên 2. Đinh Duy Kháng Hà Nội, 2022 LUAN VAN CHAT LUONG download : add [e-mail] LỜI CẢM ƠN Với tất cả sự kính trọng, lòng biết ơn sâu sắc, tôi xin gửi lời cảm ơn tới: Tôi xin trân trọng cảm ơn tới Ban lãnh đạo Viện Công nghệ sinh học và Học viện Khoa học và Công nghệ, Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam đã hỗ trợ tôi rất nhiều trong suốt quá trình làm nghiên cứu sinh tại Viện. Tôi xin trân trọng cảm ơn tới các thầy cô, anh chị Cơ sở đào tạo là Viện Công nghệ sinh học và Học viện Khoa học và Công nghệ, Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam đã nhiệt tình giảng dạy, hướng dẫn và giúp đỡ tôi rất nhiều trong suốt quá trình làm nghiên cứu sinh tại Viện. Tôi xin trân trọng cảm ơn Ban Lãnh đạo Viện Kiểm định Quốc gia Vắc xin và Sinh phẩm Y tế, TS. Đoàn Hữu Thiển đã tạo điều kiện cho tôi thực hiện nghiên cứu và tham gia khóa đào tạo này; Tôi xin tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới GS. Huỳnh Thị Phương Liên, PGS. Đinh Duy Kháng, những người thầy đã tận tình hướng dẫn tôi trong suốt quá trình học tập, nghiên cứu và viết luận án; Tôi xin chân thành cảm ơn đồng nghiệp tại Khoa Kiểm định vắc xin Vi rút, Viện Kiểm định Quốc gia Vắc xin và Sinh phẩm Y tế đã tạo điều kiện hỗ trợ và giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập; Đặc biệt, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn tới gia đình tôi, nơi đã cho tôi thêm sức mạnh vượt qua những khó khăn trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu. Nghiên cứu sinh Nguyễn Thị Lý i LUAN VAN CHAT LUONG download : add [e-mail] LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu do chính tôi thực hiện. Các số liệu, kết quả nghiên cứu trong luận án là trung thực. Các số liệu này chưa được ai công bố trong bất kỳ công trình nghiên cứu khoa học nào khác Nghiên cứu sinh Nguyễn Thị Lý ii LUAN VAN CHAT LUONG download : add [e-mail] MỤC LỤC LỜI CẢM ƠN . i LỜI CAM ĐOAN . ii MỤC LỤC . iii DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT . vi DANH MỤC CÁC BẢNG . viii DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ .1 CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN NGHIÊN CỨU . Vi rút Viêm não Nhật Bản . Đặc điểm cấu trúc. Kháng nguyên và các yếu tố độc lực của vi rút . Sự nhân lên của vi rút trên tế bào . Dịch tễ học phân tử của vi rút Viêm não Nhật Bản . Vắc xin Viêm não Nhật Bản . Lịch sử phát triển vắc xin VNNB . Sự phát triển của vắc xin Viêm não Nhật Bản trên tế bào . Các biến thể di truyền và kháng nguyên trong vi rút VNNB và việc tiêm phòng[34] . Đánh giá chất lượng an toàn và tính sinh miễn dịch của vắc xin. Chủng vi rút sản xuất vắc xin Viên não Nhật Bản . Chủng vi rút Nakayama-NIH . Chủng vi rút Beijing-1 . Dòng tế bào nuôi cấy (nhân) vi rút . Các khuyến cáo của TCYTTG cho sản xuất và kiểm định chủng sản xuất vắc xin VNNB bất hoạt[22]. Yêu cầu chung trong sản xuất vắc xin VNNB bất hoạt . Yêu cầu đối với nguồn nguyên liệu đầu vào: . Tóm tắt quy trình thiết lập ngân hàng chủng (Beijing-1) để sản xuất vắc xin viêm não Nhật Bản bất hoạt trên tế bào Vero tại Việt Nam .31 iii LUAN VAN CHAT LUONG download : add [e-mail] CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG, VẬT LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU . Đối tượng nghiên cứu . Vật liệu nghiên cứu . Sinh phẩm, hóa chất, thiết bị . Động vật thí nghiệm . Thiết kế nghiên cứu . Biến số và nội dung nghiên cứu . Phương pháp nghiên cứu (chi tiết xem phụ lục 5) . Kiểm định vi rút ngoại lai . Kiểm định vô khuẩn . Đánh giá ổn định di truyền . Hiệu giá vi rút. Thử nghiệm công hiệu của vắc xin . An toàn chung . An toàn đặc hiệu. Chất gây sốt . Hàm lượng Thimerosal . Hàm lượng Formaldehyde . Hàm lượng DNA tồn dư . Hàm lượng protein tổng số. Xử lý và phân tích số liệu .53 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN . Kết quả nghiên cứu . Tính ổn định về hiệu giá và di truyền của chủng Beijing-1 . Tính an toàn và sinh miễn dịch bảo vệ của chủng trên các lô vắc xin thành phẩm sản xuất từ chủng BV-WSV-0310 ở quy mô phòng thí nghiệm . Xây dựng tiêu chuẩn chất lượng của chủng sử dụng để sản xuất vắc xin VNNB bất hoạt trên tế bào Vero tại Việt Nam .74 iv LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail. Tính ổn định về hiệu giá, di truyền của chủng vi rút Viêm não Nhật Bản sau sản xuất và điều kiện bảo quản . Sự tương đồng kháng nguyên của chủng sản xuất vắc xin VNNB so với các chủng Viêm não Nhật bản lưu hành tại Việt Nam . Tính an toàn và tính sinh miễn dịch của JECEVAX sản xuất từ chủng BV- WSV-0310 ở quy mô phòng thí nghiệm . Xây dựng tiêu chuẩn chất lượng của chủng để sản xuất vắc xin VNNB bất hoạt trên tế bào Vero (JECEVAX) .93 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ .103 DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CỦA TÁC GIẢ .105 TÀI LIỆU THAM KHẢO .106 PHỤ LỤC v LUAN VAN CHAT LUONG download : add [e-mail] DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT AE Adverse events (biến cố bất lợi) BYT Bộ Y tế BHK-21 Baby Hamster Kidney – 21 (Tế bào thận chuột Hamter sơ sinh) BR209 Beijing reference (Vắc xin mẫu chuẩn Beijing-1) CF Complement Fixation (Cố định bổ thể) CPE Cytopathic effect (hiệu quả gây độc/hủy hoại trên tế bào) CV Challenge virus (vi rút thử thách) E Envelope protein (Protein vỏ) FTM Fluid Thioglycollate Medium (môi trường nuôi cấy vi khuẩn) HA Haemagglutinin Assay (thử nghiệm ngưng kết hồng cầu) HI Haemagglutinin inhibition (ức chế ngưng kết hồng cầu) HT Huyết thanh HLKN Hàm lượng kháng nguyên HGKTTH Hiệu giá kháng thể trung hòa IC51 Vắc xin VNNB trên tế bào vero của Intercell – Áo JEVAX Vắc xin VNNB bất hoạt sản xuất từ não chuột tại Việt Nam JECEVAX Vắc xin VNNB bất hoạt sản xuất trên tế bào vero tại Việt Nam JE-MB Vắc xin VNNB sản xuất trên não chuột của Nhật Bản KT Kháng thể MRC5 Tế bào phôi phổi bào thai người NICVB Viện Kiểm định Quốc gia vắc xin và sinh phẩm Y tế (National Institute for Control of Vaccines and Biologicals). NS Non structural Protein (Protein không cấu trúc) NSX Nhà sản xuất vi LUAN VAN CHAT LUONG download : add [e-mail] NT Neutralization test (thử nghiệm trung hòa) PHK Primary Hamster kidney (thận chuột Hamster tiên phát) PreM Premium membrane (Protein tiền màng) PRNT50 Plaque reduction neutralization test (Trung hòa giảm 50% đám hoại tử) TCCS Tiêu chuẩn cơ sở TCYTTG/WHO Word Health Organization (Tổ chức Y tế thế giới) THGĐHT Trung hòa giảm đám hoại tử TNLS Thử nghiệm lâm sàng TNMD Thử nghiệm miễn dịch VNNB Viêm não Nhật Bản VABIOTECH Công ty TNHH MTV vắc xin và sinh phẩm số 1 VERO Verda Reno (Tế bào thường trực thận khỉ xanh châu Phi) VX Vắc xin vii LUAN VAN CHAT LUONG download : add [e-mail] DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1. Các loại vắc xin VNNB và công nghệ sản xuất hiện nay. Tỷ lệ mắc VNNB ở bệnh nhân VNVR năm 1991-2019 . Cỡ mẫu sử dụng trong nghiên cứu . Sinh phẩm sử dụng trong nghiên cứu . Môi trường, hóa chất sử dụng trong nghiên cứu . Trang thiết bị, vật tư tiêu hao sử dụng trong nghiên cứu . Trang thiết bị, vật tư tiêu hao sử dụng trong nghiên cứu . Chỉ tiêu nghiên cứu trên lô chủng gốc BV-MSV-0210 và lô chủng sản xuất BV-WSV-0310 . Chỉ tiêu nghiên cứu trên vắc xin JECEVAX . Thông tin về trình tự vùng gen E của các chủng vi rút VNNB phân lập ở Việt Nam trong các năm khác nhau và từ các vật chủ khác nhau sử dụng trong nghiên cứu . Kết quả nhận dạng của chủng gốc và chủng sản xuất bằng phương pháp ELISA . Kết quả kiểm tra LD50 trên não chuột Swiss của chủng gốc BV- MSV-0210 . Kết quả kiểm tra LD50trên não chuột Swiss của chủng sản xuất BV- WSV-0310 . Kết quả kiểm tra hiệu giá chủng gốc BV-MSV-0210bằng thử nghiệm tạo đám hoại tử (PFU) trên tế bào BHK21 . Kết quả kiểm tra hiệu giá chủng sản xuất BV-WSV-0310 bằng thử nghiệm tạo đám hoại tử (PFU) trên tế bào BHK21 . Tỷ lệ tương đồng về nucleotide và protein gen mã hóa kháng nguyên E của chủng gốc (BV-MSV-0210) và chủng sản xuất (BV-WSV-0310) so với trình tự vùng gen E của các chủng virút VNNB phân lập ở Việt Nam trong các năm khác nhau và từ các vật chủ khác nhau . Vị trí các epitope và vị trí của các axit amin quyết định tính kháng nguyên thuộc epitope protein E của chủng sản xuất (BV-WSV-0310), chủng tham chiếu (Beijing-1 Kanonji), chủng vi rút VNNB phân lập ở người năm 2014 và chủng vắc xin SA14-14-2.62 viii LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail. Tính ổn định hiệu giá chủng gốcBV-MSV-0210 và chủng sản xuất BV- WSV-0310 khi bảo quản trong nitrogen lỏng . Hiệu giá chủng sản xuất BV-WSV-0310 khi bảo quản ở -20oC . Hiệu giá chủng sản xuất BV-WSV-0310 khi bảo quản ở 2-8oC . Kết quả thử nghiệm vô trùng . Kết quả kiểm tra Mycoplasma chủng gốc và chủng sản xuất . Kết quả kiểm tra vi rút ngoại lai trên động vật thử nghiệm của chủng gốc và chủng sản xuất . Kết quả kiểm tra vi rút ngoại lai trên tế bào của chủng gốc và chủng sản xuất . Kết quả kiểm tra an toàn chung trên chuột nhắt và chuột lang thí nghiệm của 10 lô vắc xin JECEVAX . Kết quả kiểm tra chất gây sốt trên thỏ của 10 lô vắc xin JECEVAX. Kết quả đánh giá cảm quan, tỷ trọng và vô trùng của 10 lô vắc xin JECEVAX . Kết quả kiểm định các chỉ số hóa học của 10 lô vắc xin JECEVAX .