CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Đặc điểm sinh học Cây Rau má là một loại thảo mộc thuộc họ hoa tán (Apiaceae) có tên khoa học: Centella asiatica (L. Loài này thường được gọi là “brahmi” trong tiếng Hindi, “mandu kaparni” trong tiếng Phạn, , “Indian pennywort” trong tiếng Anh, và “gotu kola” ở nhiều nơi khác trên thế giới.1 Đặc điểm thực vật Cây Rau má có có độ dài từ 7 đến 70cm. Với các đặc điểm hình thái như bảng 1.
đặc điểm hình thái cây rau má STT Bộ phận Đặc điểm 1 Thân Gầy, mảnh, nhẵn, phân nhánh nhiều, mọc bò, thân non có lông, ở các mấu thân sẽ bén rễ [5], [6] 2 Lá Màu xanh vàng, mỏng, mọc xen kẽ với cuống lá dài từ 3 đến 8cm [5]. Thường tụ từ 2 đến 5 lá ở mấu, mọc so le [6], phiến lá gần tròn hoặc có hình thận [7], ở những nhánh có hoa thì mép khía tai bèo rộng từ 2 đến 4cm, ở những nhánh thường thì dài từ 10 đến 12cm [6] 3 Hoa Mọc ở nách lá, hình tán đơn, có từ 1 đến 5 hoa nhỏ có màu đỏ tía nhạt hoặc trắng [7], không có cuống, cánh hoá có hình trái xoan hoặc tam giác, bầu có hình cầu, , bao phấn có hình mắt chim, chỉ nhị ngắn [6]. 4 Quả Dẹt, rộng từ 3 đến 5mm [5], đỉnh lõm, 7 đến 9 cạnh lồi, màu nâu đen, có vân mạng, có lông tơ hoặc nhẵn [6].2 Phân bố Cây Rau má- Centella asiatica thường được tìm thấy ở nơi ấm ướt, mát mẻ, mọc thành đám ở bờ ruộng, bãi hoang, dọc đường sắt, ven đường [7]… phân bố khắp các nước nhiệt đới và cận nhiệt đới từ độ cao 200 đến 2100m so với mực nước biển [8]. Nó có nguồn gốc từ Châu Á, Châu Phi, Châu Mỹ và Châu Đại Dương như trong hình 1.
Cây Rau má được trồng phổ biến ở nhiều nơi hoặc có thể mọc hoang. Phân bố của cây Rau má trên thế giới 1.2 Thành phần hoá học Centella asiatica đã được nghiên cứu rộng rãi để xác định các thành phần hóa học. Nó là một nguồn giàu axit amin (ví dụ: alanin, serine, aspartate và glutamate), phenol (ví dụ: kaempferol và quercetin), terpenoids (ví dụ: asiaticoside, cen telloside, madecassoside và brahmoside) và carbohydrate (ví dụ: glucose, mesoinositol và centellose), một số loại vitamin ( ví dụ: B1, B2, B3, C, K) [9], [10].2 TỔNG QUAN CÁC HỘI CHỨNG SA SÚT TRÍ TUỆ 1.1 Tình hình bệnh sa sút trí tuệ Chứng sa sút trí tuệ xảy ra chủ yếu ở người trên 60 tuổi, già hoá dân số dẫn đến số lượng bệnh nhân mắc chứng sa sút trí tuệ ngày càng tăng nhanh [11]. Có hơn 9,9 triệu trường hợp mắc sa sút trí tuệ mới mỗi năm trên toàn thế giới, nghĩa là cứ 3,2 giây lại có một trường hợp mới.
Đã có 60% người bị sa sút trí tuệ sống ở các nước có thu nhập thấp và trung bình, dự báo đến năm 2050, con số này sẽ tăng lên 71%, phần lớn sự gia tăng số người mắc chứng sa sút trí tuệ là ở các nước đang phát triển [1]. Theo số liệu từ tổ chức y tế thế giới (WHO) chứng sa sút trí tuệ có những tác động xã hội và kinh tế đáng kể về chi phí chăm sóc y tế và xã hội. Năm 2018, 1 nghìn tỷ đô la Mỹ đã được chi trên toàn thế giới để điều trị chứng sa sút trí tuệ. Đến năm 2030, dự kiến con số này sẽ tăng lên 2 tỷ đô la Mỹ.
Có nhiều loại chứng sa sút trí tuệ khác nhau. Phổ biến nhất là bệnh Alzheimer, các dạng chủ yếu khác bao gồm: sa sút trí tuệ tiền đình thái dương, sa sút trí tuệ não mạch, bệnh thể dạng Lewy,… [12], [13].2 Các bệnh sa sút trí tuệ phổ biến Trong số các bệnh về suy giảm trí nhớ, Alzheimer là bệnh phổ biến nhất [14]. Bệnh Alzheimer là nguyên nhân hàng đầu của chứng sa sút trí tuệ và được đặc trưng bởi sự suy giảm dần dần trong chức năng nhận thức, bắt đầu bằng sự suy giảm trí nhớ. Thoái hóa thần kinh và sự suy giảm kết nối của các tế bào thần kinh cholinergic vì những lý do sinh học khác nhau theo thời gian là nguyên nhân gây ra bệnh Alzheimer.
Sự mất kết nối synap cholinergic được chỉ định là nguyên nhân chính gây nên bệnh Alzheimer. Bệnh được biểu hiện bởi sự có mặt của các mảng bám amyloid betaᵦ (A) ngoại bào và các đám rối tơ thần kinh (NFTs ) nội bào. Các đám rối tơ thần kinh là một bó sợi nhỏ xoắn vào nhau, cấu thành từ một loại protein gọi là ‘tau’. Các mảng bám amyloid betaᵦ này là những khối bất thường của một loại protein gọi là beta amynoid.
Các tế bào thần kinh bị các đám rối tơ thần kinh và các mảng bám amyloid betaᵦ ngăn chặn sự giao tiếp khiến chúng bị chết đi [15]. Tỷ lệ mắc bệnh Alzheimer tăng theo độ tuổi, cụ thể sau từ 5 đến 10 năm thì tăng gấp đôi. Đối với những người trong độ tuổi 65–69, 70–74, 75–79, 80–84 và 85 tuổi trở lên thì tỷ lệ mắc bệnh Alzheimer được ước tính là 0,6%, 1,0%, 2,0%, 3,3% và 8,4%. Tỷ lệ hiện mắc cũng tăng theo cấp số nhân theo độ tuổi, tăng từ 3% trong số những người 65–74, lên gần 50% ở những người 85 tuổi trở lên [16].
Sa sút trí tuệ não mạch (Vascular dementia-VaD) đứng thứ hai sau Alzheimer, chiếm 15% các trường hợp sa sút trí tuệ. Nhưng không giống như bệnh Alzheimer, không có phương pháp điều trị được cấp phép nào cho chứng sa sút trí tuệ não mạch [17]. VaD được định nghĩa là mất chức năng nhận thức do thiếu máu cục bộ hoặc xuất huyết não do bệnh mạch máu não hoặc bệnh lý tim mạch. Chẩn đoán người mắc VaD cần có các biểu hiện sau: mất tri giác, thường chủ yếu là vùng dưới vỏ; tổn thương mạch máu não được chứng minh bằng hình ảnh; mối liên hệ thời gian giữa đột quỵ và chứng sa sút trí tuệ; và loại trừ các nguyên nhân khác của chứng sa sút trí tuệ.
VaD sau đột quỵ có thể do bệnh mạch máu lớn với nhiều cơn đột quỵ (sa sút trí tuệ đa tuyến) hoặc do một cơn đột quỵ duy nhất (đột quỵ chiến lược VaD). Một dạng phổ biến là VaD thiếu máu cục bộ dưới vỏ gây ra do tắc mạch máu nhỏ với nhiều tuyến lệ và do tổn thương giảm thông do hẹp các tiểu động mạch tuỷ, như trong bệnh Binswanger. Không giống như AD, trong VaD, rối loạn chức năng điều hành sẽ thường xuất hiện, nhưng suy giảm trí nhớ ở mức độ nhẹ hoặc thậm chí có n 6 thể không xuất hiện. Các chất ức chế cholinesterase được sử dụng cho AD cũng hữu ích trong VaD.
Các phương pháp phòng ngừa bệnh nên tập trung vào việc giảm đột quỵ và bệnh tim mạch, trong đó chú ý đến việc kiểm soát các yếu tố có nguy cơ như tăng huyết áp, đái tháo đường, tăng cholesterol máu và tăng phospho máu [18]. Bệnh thể dạng Lewy (Lewy body disease - DLB): là một rối loạn thoái hóa thần kinh bao gồm các protein sợi thần kinh được phosphoryl hóa bất thường, kết hợp với ubiquitin và α-synuclein dẫn đến chứng mất trí tiến triển chậm và không ngừng cho đến khi chết. Các nghiên cứu về mức độ phổ biến cho thấy đây là bệnh sa sút trí tuệ phổ biến thứ hai ở người cao tuổi. Thể Lewy và bệnh lý liên quan đến thể Lewy được tìm thấy từ thân não đến vỏ não và trong nhiều trường hợp, có liên quan đồng thời đến bệnh lý Alzheimer.
Biểu hiện của DLB thường là một trong những suy giảm nhận thức vỏ não và dưới vỏ, với rối loạn chức năng điều hành, không gian thị giác và một phần về trí nhớ, đặc biệt là trong giai đoạn đầu. Các đặc điểm của bệnh bao gồm bao gồm rối loạn hành vi giấc ngủ REM, độ nhạy cảm với thuốc an thần nghiêm trọng và sự hấp thu chất vận chuyển dopamine thấp ở hạch cơ bản về hình ảnh thần kinh chức năng. Các tính năng hỗ trợ bổ sung thường xảy ra trong DLB, nhưng với độ đặc hiệu thấp hơn, bao gồm ngã và ngất lặp đi lặp lại, mất ý thức thoáng qua, không rõ nguyên nhân, rối loạn chức năng tự chủ nghiêm trọng, ảo giác ở các phương thức khác, ảo tưởng được hệ thống hóa, trầm cảm, bảo tồn tương đối cấu trúc thùy thái dương trung gian về hình ảnh thần kinh cấu trúc, hoạt động sóng chậm nổi bật trên điện não đồ và xạ hình cơ tim hấp thu thấp. Việc hỗ trợ bệnh nhân DLB bao gồm các can thiệp dược lý và không dùng thuốc đối với các rối loạn về nhận thức, tâm thần kinh, vận động và giấc ngủ của nó [18], [19].3 CẤU TRÚC VÀ VAI TRÒ CỦA ACETYLCHOLINESTERASE ENZYME (ACHE) TRONG BỆNH SA SÚT TRÍ TUỆ Enzyme acetylcholinesterase (AChE) là một loại enzym tham gia xúc tác quá trình thủy phân este liên kết với acetylcholine (ACh) để chấm dứt hoạt động truyền xung động của ACh thông qua các khớp thần kinh cholinergic, ở cả hệ thần kinh trung ương và ngoại vi [20].
Trung tâm hoạt động xúc tác của AChE là vùng kỵ nước, bao gồm hai vị trí: i) vị trí este (ES); và ii) vị trí liên n 7 kết cơ chất anion (AS). AS liên kết với amin bậc bốn tích điện dương của ACh, các chất nền cation và chất ức chế khác. ES chứa một bộ ba xúc tác bao gồm Ser200, Glu327 và His440 [21]. Trong đó, Ser200 chịu trách nhiệm thủy phân các este choline bằng cách chuyển proton và tương tác cation giữa axit amin thơm và amoni bậc bốn của Ach [22].
Gen mã hóa cho AChE có thể hình thành 3 mRNA khác biệt nhờ quá trình cắt nối phức tạp các exon của gen mã hóa AchE, qua đó tạo nên các protein khác nhau. Các protein có trình tự đầu C khác nhau, xác định khả năng hình thành các dạng monomer hoặc oligomeric khác nhau (Hình 1. Hầu hết AChE được tìm thấy dưới dạng tetrameric liên kết với màng tế bào thần kinh. Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng, sự phản ứng của hệ thần kinh với các điều kiện stress làm thay đổi sự biểu hiện của gen AchE, dẫn đến hình thành protein ưu thế.
Trong điều kiện bình thường, dạng AChE-S (dạng 'khớp thần kinh', thường tồn tại dưới dạng tetrameric G4 liên kết màng) được tạo ra nhiều hơn đáng kể so sánh với dạng AChE-R (thường tồn tại ở dạng hòa tan, monomeric G1). Tuy nhiên, trong điều kiện căng thẳng như sau chấn thương đầu hoặc trong căng thẳng tâm lý [23] và nhiễm độc antiAChE [24], biểu hiện của dạng AChE-R tăng lên rất nhiều do quá trình cắt nối mRNA bị thay đổi. AChE-R có thể góp phần vào suy giảm cấp tính của suy nhược thần kinh [25].