ĐẶT VẤN ĐỀ Bệnh nhân sau phẫu thuật thay van tim cơ học được khuyến cáo sử dụng thuốc chống đông kháng vitamin K suốt đời để ngăn ngừa huyết khối van và các biến cố huyết khối tắc mạch [1]. Mặc dù thuốc chống đông kháng vitamin K đem lại lợi ích lâm sàng rõ ràng, tuy nhiên các biến cố chảy máu khi sử dụng nhóm thuốc này có thể rất nghiêm trọng [2]. Thuốc chống đông kháng vitamin K là nguyên nhân phổ biến gây ra các phản ứng có hại của thuốc tại khoa cấp cứu và nguy cơ chảy máu nặng từ 7% đến 8% mỗi năm [3], [4]. Bên cạnh đó, những sai sót trong kê đơn thuốc chống đông kháng vitamin K cũng được báo cáo với tỷ lệ cao [5].
Do đó, việc nỗ lực giảm thiểu sai sót trong kê đơn và sử dụng thuốc chống đông kháng vitamin K hết sức cần thiết. Mô hình quản lý sử dụng thuốc chống đông có sự khác biệt về cách thức vận hành và chất lượng giữa các quốc gia, các vùng miền và các bệnh viện trên thế giới. Tuy nhiên, nhiều nghiên cứu trên thế giới cho thấy tuân thủ điều trị đầy đủ và tăng cường kiến thức của bệnh nhân góp phần cải thiện kết quả điều trị với thuốc chống đông kháng vitamin K [6], [7]. Trung tâm tim mạch - Bệnh viện E được thành lập theo Quyết định số 3099/QĐ - BYT ngày 26/8/2009 với nhiệm vụ điều trị các bệnh lý tim mạch và lồng ngực.
Hiện nay, Trung tâm Tim mạch - Bệnh viện E là một trong những cơ sở có số lượng lớn bệnh nhân phẫu thuật thay van tim cơ học hàng năm trên cả nước. Tuy nhiên, tối ưu hóa liều thuốc chống đông kháng vitamin K ở bệnh nhân sau phẫu thuật thay van tim cơ học gặp phải nhiều thách thức do nhóm thuốc này có khoảng điều trị hẹp và liều lượng bị ảnh hưởng bởi nhiều yếu tố, bên cạnh đó là những khó khăn liên quan đến phân liều thuốc và việc cung ứng đầy đủ các hàm lượng thuốc chống đông kháng vitamin K tại bệnh viện không phải lúc nào cũng sẵn có. Ngoài ra, đối tượng bệnh nhân khá đa dạng, bao gồm cả bệnh nhân lớn tuổi, có nhiều bệnh mắc kèm, do vậy việc tối ưu liều thuốc chống đông kháng vitamin K cũng như tư vấn để nâng cao kiến thức cho bệnh nhân không thực sự dễ dàng. Hiện nay, việc nâng cao hiệu quả điều trị bằng thuốc chống đông kháng vitamin K là một trong những vấn đề đang được quan tâm tại Trung tâm để góp phần giảm bớt gánh nặng cho các Khoa cấp cứu cũng như đảm bảo an toàn cho bệnh nhân sử dụng.
1 Tuy nhiên, đây cũng là một vấn đề khó khăn, đòi hỏi sự phối hợp chặt chẽ giữa nhân viên y tế và người bệnh. Việc phát hiện và giải quyết được các vấn đề liên quan đến sử dụng thuốc chống đông kháng vitamin K ngoại trú, bao gồm các vấn đề liên quan tới đơn kê và kiến thức, tuân thủ sử dụng thuốc sẽ mang lại lợi ích lâu dài cho người bệnh. Xuất phát từ thực tiễn trên, chúng tôi tiến hành thực hiện nghiên cứu: “Phân tích thực trạng sử dụng thuốc chống đông kháng vitamin K ở bệnh nhân sau phẫu thuật thay van tim cơ học điều trị ngoại trú tại Trung tâm tim mạch - Bệnh viện E” với hai mục tiêu sau: Mục tiêu 1: Phân tích đặc điểm kê đơn thuốc chống đông kháng vitamin K và khả năng đạt thời gian INR trong khoảng điều trị mục tiêu trên các bệnh nhân sau phẫu thuật thay van tim cơ học điều trị ngoại trú tại Trung tâm tim mạch - Bệnh viện E. Mục tiêu 2: Phân tích kiến thức, tuân thủ sử dụng thuốc chống đông kháng vitamin K và ảnh hưởng của các yếu tố này đến khả năng đạt thời gian INR trong khoảng điều trị mục tiêu ở bệnh nhân sau phẫu thuật thay van tim cơ học điều trị ngoại trú tại Trung tâm tim mạch - Bệnh viện E.
Tổng quan về sử dụng thuốc chống đông kháng vitamin K Thuốc chống đông kháng vitamin K (VKA) đã được sử dụng trong lâm sàng trong nhiều thập kỉ qua. Ở Việt Nam, warfarin và acenocoumarol là những VKA được sử dụng phổ biến nhất. Trong khuôn khổ luận văn, chúng tôi tập trung tổng quan về acenocoumarol – VKA duy nhất được sử dụng để phòng ngừa huyết khối cho bệnh nhân sau phẫu thuật thay van tim cơ học tại Trung tâm tim mạch – Bệnh viện E trong thời gian nghiên cứu. Tổng quan chung về acenocoumarol 1.
Cơ chế tác dụng và dược động học acenocoumarol - Cơ chế tác dụng acenocoumarol: Acenocoumarol có cấu trúc giống vitamin K. Các thuốc này ức chế enzyme vitamin K epoxid – reductase 1 (VKOR1), dẫn tới ngăn cản quá trình carboxyl hóa (chuyển acid glutamic thành acid gamma - carboxyglutamic) của tiền thân của các yếu tố đông máu II, VII, IX, X thành các yếu tố đông máu II, VII, IX, X có hoạt tính, từ đó làm giảm tổng hợp các yếu tố đông máu. Đồng thời, acenocoumarol ức chế các protein C và S là các chất làm đông máu. Do vậy, acenocoumarol có tác dụng chống đông máu [8].
- Dược động học acenocoumarol: Bảng 1. Các đặc tính dược động học của acenocoumarol [9], [10], [11] Hoạt chất Acenocoumarol Đặc tính Sinh khả dụng 60% Khởi phát tác dụng 24-48 giờ Liên kết với protein Hơn 98% huyết tương Chuyển hóa CYP2C9 Thời gian bán thải 8-11 giờ Thải trừ qua thận Thải trừ qua thận hầu hết ở dạng đã chuyển hóa, còn rất ít hoạt tính chống đông 3 - Hấp thu: Acenocoumarol được hấp thu nhanh qua đường tiêu hóa. Sinh khả dụng đường uống đạt 60%. - Phân bố: Thuốc gắn mạnh với protein huyết tương (hơn 98%).
- Chuyển hóa: Acenocoumarol bị chuyển hóa ở gan bởi hệ enzyme cytochrome P450, chủ yếu bởi CYP2C9. - Thải trừ: Thời gian bán thải của acenocoumarol là 8-11 giờ. Thuốc đào thải chủ yếu qua nước tiểu (60%) dưới dạng chuyển hóa và một phần qua phân (29%). Theo dõi điều trị acenocoumarol Hiện nay INR (International Normalized Ratio) được xem là xét nghiệm chuẩn để đánh giá mức độ chống đông bằng VKA.
INR là đại lượng không thứ nguyên, được tính theo công thức: INR = [PT bệnh nhân ∶ PT đối chứng]ISI Trong đó: - PT: thời gian prothrombin - ISI (International Sensitive Index): chỉ số độ nhạy quốc tế, dựa trên tài liệu của tổ chức y tế thế giới WHO hoặc được xác định đối với từng phòng xét nghiệm với hệ thống và kỹ thuật xét nghiệm cụ thể [12]. Giám sát INR: Để theo dõi hiệu quả, an toàn cũng như chỉnh liều VKA, xét nghiệm INR cần được kiểm tra thường xuyên, thông thường 4 tuần một lần. Với những bệnh nhân đã được điều trị VKA lâu ngày và INR được duy trì ổn định, tần suất theo dõi INR có thể được kéo dài [13]. Hướng dẫn của Hội bác sĩ lồng ngực Hoa Kỳ (ACCP) năm 2012 và Hướng dẫn của Hiệp hội huyết học Hoa Kỳ (ASH) năm 2018 đã đề xuất tăng tần số xét nghiệm INR lên đến 12 tuần đối với bệnh nhân có INR ổn định [14], [15].
Chỉ định sử dụng acenocoumarol trên bệnh nhân thay van tim cơ học Bệnh nhân sau phẫu thuật thay van tim cơ học phải điều trị suốt đời bằng VKA [1], [16]. Thuốc chống đông đường uống tác dụng trực tiếp (DOAC) không được dùng cho bệnh nhân thay van tim cơ học. Việc sử dụng dabigatran trên bệnh nhân van tim cơ học phải dừng lại sớm do biến cố huyết khối và chảy máu cao trong thử nghiệm lâm sàng [17]. Bên cạnh đó, các DOAC khác không chứng minh được lợi ích trên bệnh nhân van tim cơ học so với VKA [18], [19].
Bệnh nhân thay van tim cơ học nên bắt đầu sử dụng VKA vào ngày đầu tiên sau phẫu thuật kết hợp với liệu pháp bắc cầu với heparin không phân đoạn hoặc heparin trọng lượng phân tử thấp cho đến khi đạt được INR điều trị [20]. Kết quả về an toàn và hiệu quả của heparin không phân đoạn và heparin trọng lượng phân tử thấp khi kết hợp với VKA là tương đương nhau [21]. Khi đạt được INR điều trị ổn định ≥ 24 giờ, có thể ngừng liệu pháp bắc cầu. Nguy cơ huyết khối tắc mạch cao nhất sau phẫu thuật thay van từ 1 đến 6 tháng.
Việc sử dụng thuốc chống huyết khối hiệu quả và kiểm soát các yếu tố nguy cơ gây huyết khối tắc mạch giúp phòng ngừa lâu dài huyết khối van tim và huyết khối tắc mạch [22]. Liều lượng và chỉnh liều Các hướng dẫn điều trị cập nhật thống nhất chỉ định VKA trong dự phòng huyết khối ở bệnh nhân van tim cơ học [1], [16]. Việc sử dụng chúng gặp nhiều thách thức do khoảng điều trị hẹp và liều dùng bị ảnh hưởng bởi nhiều yếu tố như đa hình gen, tương tác thuốc, chế độ ăn [23]. Vì vậy, cần theo dõi INR liên tục ở những bệnh nhân điều trị bằng VKA [24].
Acenocoumarol thường được sử dụng một lần vào cùng một thời điểm mỗi ngày. Ở bệnh nhân người lớn có thời gian thromboplastin bình thường, nên dùng acenocoumarol 4 mg ở ngày đầu tiên. Nếu bệnh nhân đang dùng heparin, có thể giảm liều. Không cần dùng liều nạp nếu giá trị PT/INR bình thường.
Vào ngày thứ hai, liều acenocoumarol dao động trong khoảng 4 - 8 mg. Việc điều trị nên được bắt đầu một cách cẩn thận nếu thời gian thromboplastin ban đầu bất thường. Bệnh nhân cao tuổi hoặc người suy dinh dưỡng có thể cần sử dụng liều thấp hơn. Liều duy trì (thường là 1 - 8 mg/ngày) được xác định dựa trên các thông số xét nghiệm thông thường và điều 5 chỉnh dựa trên xét nghiệm INR [25], [26].
Acenocoumarol được chỉnh liều theo từng nấc 0,5 - 1mg tùy theo ngưỡng INR tại thời điểm chỉnh liều [26], [27]. Biến cố huyết khối và chảy máu ở bệnh nhân van tim cơ học sử dụng acenocoumarol Giá trị INR dưới mức điều trị có liên quan đến việc tăng nguy cơ huyết khối. Ngược lại, INR trên mức điều trị có liên quan đến tăng nguy cơ chảy máu, trong đó nghiêm trọng nhất là chảy máu nội sọ [12]. * Biến cố huyết khối Hai biến cố huyết khối chính của van nhân tạo là huyết khối tắc mạch và huyết khối van nhân tạo (PVT).
Nguy cơ huyết khối ở van cơ học cao hơn so với van sinh học [1], [16]. - Huyết khối tắc mạch: Nguy cơ huyết khối tắc mạch thay đổi theo thời gian sau khi thay van cơ học (cao nhất ở giai đoạn đầu), vị trí van (van hai lá cao hơn van động mạch chủ) và loại van (cao nhất đối với van thế hệ cũ, đặc biệt là van bi).