Nghiên Cứu Tổng Hợp, Cấu Trúc và Tính Chất của Phức Chất Platinum(II) Chứa Isopropyl Eugenoxyacetate

Nghiên cứu về phức chất platinum(II) đang thu hút sự quan tâm lớn nhờ tiềm năng ứng dụng rộng rãi trong y… 142 trang · Trường Đại học Sư phạm Hà Nội · 2023.

• Tác giả: Phạm Văn Thống
• Người hướng dẫn: TS. Nguyễn Thị Thanh Chi
• Trường học: Trường Đại học Sư phạm Hà Nội
• Chuyên ngành: Hóa Vô Cơ
• Đề tài: Nghiên Cứu Tổng Hợp, Cấu Trúc Và Tính Chất Của Một Số Phức Chất Cơ Platinum(II) Chứa Isopropyl Eugenoxyacetate
• Loại tài liệu: Luận Án Tiến Sĩ
• Năm xuất bản: 2023
• Địa điểm: Hà Nội

Mục lục chi tiết

• LỜI CẢM ƠN
• LỜI CAM ĐOAN
• 1. MỞ ĐẦU
• 1.1. Lí do chọn đề tài
• 1.2. Ý nghĩa khoa học và thực tiễn của đề tài nghiên cứu
• 2. TỔNG HỢP VÀ TÍNH CHẤT CỦA CÁC PHỐI TỬ NGHIÊN CỨU
• 2.1. Tổng hợp và tính chất của alkyl eugenoxyacetate
• 2.2. Tổng hợp và tính chất dẫn xuất của phosphine
• 2.3. Tổng hợp và tính chất của phối tử carbene dị vòng nitrogen (NHC)
• 2.4. Tổng hợp và tính chất của một số amine dị vòng dung lượng phối trí hai
• 3. TỔNG HỢP, CẤU TRÚC VÀ TÍNH CHẤT PHỨC CHẤT CỦA PLATINUM(II) CHỨA OLEFIN/PHOSPHINE/NHC
• 3.1. Tình hình nghiên cứu tổng hợp và cấu trúc phức chất Pt(II) chứa olefin
• 3.2. Tình hình nghiên cứu tổng hợp và cấu trúc phức chất Pt(II) chứa dẫn xuất của phosphine
• 3.3. Tình hình nghiên cứu tổng hợp và cấu trúc phức chất Pt(II) chứa NHC
• 4. MỘT SỐ ỨNG DỤNG CỦA PHỨC CHẤT PLATINUM(II)
• 4.1. Hoạt tính kháng ung thư của phức chất platinum(II)
• 4.2. Hoạt tính xúc tác của phức chất platinum(II)
• 5. HÓA CHẤT, DỤNG CỤ VÀ THIẾT BỊ NGHIÊN CỨU
• 6. TỔNG HỢP PHỐI TỬ NGHIÊN CỨU TẠO PHỨC
• 6.1. Tổng hợp isopropyl eugenoxyacetate (iPrEugH)
• 6.2. Tổng hợp một số muối azolium chloride
• 7. TỔNG HỢP CÁC PHỨC CHẤT NGHIÊN CỨU
• 7.1. Tổng hợp phức chất K[PtCl3(iPrEugH)]
• 7.2. Tổng hợp phức chất [Pt(μ-Cl)(iPrEug)]2
• 7.2.1. Nghiên cứu tương tác của [Pt(µ-Cl)(iPrEug)]2 với amine dung lượng phối trí hai
• 7.2.2. Nghiên cứu tương tác của [Pt(µ-Cl)(iPrEug)]2 với dẫn xuất của phosphine
• 7.2.3. Nghiên cứu tương tác của [Pt(μ-Cl)(iPrEug)]2 với muối azolium chloride
• 8. NGHIÊN CỨU THÀNH PHẦN, CẤU TRÚC CÁC SẢN PHẨM
• 8.1. Nghiên cứu thành phần
• 8.2. Nghiên cứu cấu trúc
• 9. THĂM DÒ HOẠT TÍNH SINH HỌC VÀ HOẠT TÍNH XÚC TÁC CỦA MỘT SỐ PHỨC CHẤT
• 9.1. Thăm dò hoạt tính ức chế tế bào ung thư của một số phức chất
• 9.2. Thăm dò hoạt tính xúc tác của một số phức chất
• 10. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN
• 10.1. TỔNG HỢP, XÁC ĐỊNH THÀNH PHẦN, CẤU TRÚC CÁC CHẤT ĐẦU
• 10.1.1. Tổng hợp, xác định cấu tạo của iPrEugH
• 10.1.2. Tổng hợp, xác định cấu tạo của muối azolium chloride
• 10.1.3. Tổng hợp, xác định thành phần, cấu trúc K[PtCl3(iPrEugH)]
• 10.1.4. Tổng hợp, nghiên cứu cấu trúc và tính chất của [Pt(μ-Cl)(iPrEug)]2
• 10.2. NGHIÊN CỨU TƯƠNG TÁC CỦA [Pt(μ-Cl)(iPrEug)]2 VỚI AMINE DUNG LƯỢNG PHỐI TRÍ HAI VÀ XÁC ĐỊNH THÀNH PHẦN, CẤU TRÚC PHỨC CHẤT THU ĐƯỢC
• 10.2.1. Nghiên cứu tương tác của [Pt(μ-Cl)(iPrEug)]2 với amine dung lượng phối trí hai
• 10.2.2. Xác định thành phần, cấu trúc các phức chất thu được
• 10.3. NGHIÊN CỨU TƯƠNG TÁC CỦA [Pt(μ-Cl)(iPrEug)]2 VỚI PHOSPHINE VÀ XÁC ĐỊNH THÀNH PHẦN, CẤU TRÚC PHỨC CHẤT THU ĐƯỢC
• 10.3.1. Nghiên cứu tương tác của [Pt(μ-Cl)(iPrEug)]2 với phosphine
• 10.3.2. Xác định thành phần, cấu trúc các phức chất thu được
• 10.4. NGHIÊN CỨU TƯƠNG TÁC CỦA [Pt(μ-Cl)(iPrEug)]2 VỚI MUỐI AZOLIUM CHLORIDE VÀ XÁC ĐỊNH THÀNH PHẦN, CẤU TRÚC PHỨC CHẤT THU ĐƯỢC
• 10.4.1. Nghiên cứu tương tác của [Pt(μ-Cl)(iPrEug)]2 với muối azolium chloride
• 10.4.2. Xác định thành phần, cấu trúc các phức chất thu được
• 10.5. MỘT SỐ KẾT QUẢ RÚT RA TỪ VIỆC SO SÁNH CẤU TRÚC VÀ TÍNH CHẤT CỦA CÁC PHỨC CHẤT NGHIÊN CỨU
• 10.5.1. Mối quan hệ giữa cấu trúc và tính chất phổ của các phức chất
• 10.5.2. Hướng phản ứng của [Pt(μ-Cl)(arylolefin)]2 với phối tử σ cho
• 10.6. HOẠT TÍNH ỨC CHẾ TẾ BÀO UNG THƯ VÀ HOẠT TÍNH XÚC TÁC CỦA MỘT SỐ PHỨC CHẤT
• 10.6.1. Thăm dò hoạt tính ức chế tế bào ung thư của một số phức chất
• 10.6.2. Thăm dò hoạt tính xúc tác của một số phức chất
• CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ SỬ DỤNG KẾT QUẢ TRONG LUẬN ÁN
• CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ LIÊN QUAN ĐẾN HƯỚNG NGHIÊN CỨU CỦA LUẬN ÁN
• TÀI LIỆU THAM KHẢO

Tóm tắt

I. Tổng Quan Nghiên Cứu Phức Chất Platinum II Giới Thiệu

Nghiên cứu về phức chất platinum(II) đang thu hút sự quan tâm lớn nhờ tiềm năng ứng dụng rộng rãi trong y học và công nghiệp hóa chất. Đặc biệt, các phức chất platinum đã được sử dụng thành công trong điều trị ung thư, với các loại thuốc như cisplatin, carboplatin và oxaliplatin. Tuy nhiên, những hạn chế về độc tính, khả năng kháng thuốc và sự gia tăng của các loại ung thư mới đòi hỏi việc tìm kiếm các phức chất platinum(II) mới, đặc biệt là những phức chất chứa phối tử có nguồn gốc từ thiên nhiên. Trong công nghiệp hóa chất, platinum đóng vai trò quan trọng trong nhiều quá trình xúc tác, mở ra tiềm năng lớn cho các ứng dụng tổng hợp hữu cơ. Nghiên cứu này tập trung vào việc tổng hợp và nghiên cứu phức chất platinum(II) chứa isopropyl eugenoxyacetate, một dẫn xuất của eugenol, với mục tiêu hướng đến ứng dụng trong y học và xúc tác tổng hợp hữu cơ.

1.1. Vai trò của phức chất platinum II trong y học

Phức chất platinum(II) đóng vai trò quan trọng trong điều trị ung thư, với các thuốc như cisplatin, carboplatin và oxaliplatin đã được sử dụng rộng rãi. Tuy nhiên, độc tính và khả năng kháng thuốc là những thách thức lớn. Nghiên cứu này hướng đến việc phát triển các phức chất mới, ít độc hại hơn và hiệu quả hơn trong việc chống lại các tế bào ung thư. Theo tài liệu gốc, nhiều phức chất platinum(II) thể hiện hoạt tính cao trên một số dòng tế bào ung thư ở người, hứa hẹn ứng dụng tiềm năng trong hóa dược.

1.2. Ứng dụng xúc tác của phức chất platinum II

Platinum là một chất xúc tác quan trọng trong nhiều quá trình chuyển hóa hóa học, bao gồm phản ứng hydrosilic hóa, hydroamin hóa và ghép mạch. Phức chất platinum(II) đóng vai trò là chất trung gian hoạt động trong các quá trình này. Nghiên cứu này khám phá tiềm năng xúc tác của các phức chất platinum(II) mới, đặc biệt là trong các phản ứng Sonogashira và hydrosilic hóa.

II. Thách Thức Nghiên Cứu Phức Chất Platinum II Mới

Mặc dù đã có những thành công nhất định trong việc sử dụng phức chất platinum(II) trong điều trị ung thư, vẫn còn nhiều thách thức cần vượt qua. Độc tính cao, khả năng kháng thuốc và sự gia tăng của các loại ung thư mới đòi hỏi việc nghiên cứu và phát triển các phức chất platinum(II) mới, hiệu quả hơn và ít độc hại hơn. Ngoài ra, việc khai thác tiềm năng xúc tác của các phức chất platinum(II) trong tổng hợp hữu cơ cũng là một lĩnh vực đầy hứa hẹn. Nghiên cứu này tập trung vào việc giải quyết những thách thức này bằng cách tổng hợp và nghiên cứu các phức chất platinum(II) chứa isopropyl eugenoxyacetate, một dẫn xuất của eugenol.

2.1. Vấn đề độc tính và kháng thuốc của phức chất platinum II

Các thuốc chứa phức chất platinum(II) hiện tại, như cisplatin, carboplatin và oxaliplatin, có thể gây ra nhiều tác dụng phụ nghiêm trọng, bao gồm tổn thương thận, suy tủy và buồn nôn. Ngoài ra, các tế bào ung thư có thể phát triển khả năng kháng thuốc, làm giảm hiệu quả điều trị. Nghiên cứu này nhằm mục đích phát triển các phức chất platinum(II) mới, ít độc hại hơn và ít có khả năng gây kháng thuốc hơn.

2.2. Hạn chế trong ứng dụng xúc tác của phức chất platinum II

Mặc dù platinum là một chất xúc tác quan trọng, việc sử dụng phức chất platinum(II) trong tổng hợp hữu cơ vẫn còn nhiều hạn chế. Hiệu suất phản ứng có thể thấp, và các phức chất platinum(II) có thể không ổn định trong điều kiện phản ứng. Nghiên cứu này tập trung vào việc cải thiện hiệu suất và độ ổn định của các phức chất platinum(II) để mở rộng ứng dụng của chúng trong tổng hợp hữu cơ.

III. Phương Pháp Tổng Hợp Isopropyl Eugenoxyacetate iPrEugH

Nghiên cứu này tập trung vào việc tổng hợp isopropyl eugenoxyacetate (iPrEugH) từ tinh dầu hương nhu, một nguồn tài nguyên thiên nhiên phong phú ở Việt Nam. iPrEugH là một phối tử quan trọng trong việc tạo ra các phức chất platinum(II) mới. Quá trình tổng hợp iPrEugH bao gồm các bước phản ứng alkyl hóa eugenol với isopropyl haloacetate, sau đó tinh chế sản phẩm bằng các phương pháp sắc ký. Việc xác định cấu trúc của iPrEugH được thực hiện bằng các phương pháp phổ nghiệm như NMR, IR và MS.

3.1. Chi tiết quy trình tổng hợp iPrEugH từ tinh dầu hương nhu

Quy trình tổng hợp iPrEugH bắt đầu bằng việc chiết xuất eugenol từ tinh dầu hương nhu bằng phương pháp chưng cất lôi cuốn hơi nước. Sau đó, eugenol được alkyl hóa với isopropyl haloacetate trong môi trường kiềm để tạo ra iPrEugH. Sản phẩm được tinh chế bằng sắc ký cột để loại bỏ các tạp chất. Hiệu suất của quá trình tổng hợp iPrEugH được tối ưu hóa bằng cách điều chỉnh các điều kiện phản ứng như nhiệt độ, thời gian và tỷ lệ mol của các chất phản ứng.

3.2. Xác định cấu trúc của iPrEugH bằng các phương pháp phổ nghiệm

Cấu trúc của iPrEugH được xác định bằng các phương pháp phổ nghiệm như NMR, IR và MS. Phổ NMR cho thấy các tín hiệu đặc trưng của nhóm isopropyl và nhóm eugenoxyacetate. Phổ IR cho thấy cácPeak hấp thụ đặc trưng của liên kết ester và liên kết ether. Phổ MS cho thấy ion phân tử của iPrEugH. Các dữ liệu phổ nghiệm này được sử dụng để xác nhận cấu trúc của iPrEugH.

IV. Tổng Hợp Phức Chất Platinum II Chứa iPrEugH Quy Trình

Nghiên cứu này tập trung vào việc tổng hợp các phức chất platinum(II) chứa iPrEugH bằng cách sử dụng các phương pháp khác nhau. Một trong những phương pháp chính là phản ứng của K[PtCl3(iPrEugH)] với các phối tử khác nhau, như amine dị vòng, phosphine và muối azolium chloride. Các phản ứng này tạo ra các phức chất platinum(II) mới với cấu trúc và tính chất khác nhau. Việc xác định cấu trúc của các phức chất platinum(II) được thực hiện bằng các phương pháp phổ nghiệm như NMR, IR, MS và nhiễu xạ tia X đơn tinh thể (SC-XRD).

4.1. Phản ứng của K PtCl3 iPrEugH với amine dị vòng

Phản ứng của K[PtCl3(iPrEugH)] với amine dị vòng tạo ra các phức chất platinum(II) chứa iPrEugH và amine dị vòng. Cấu trúc của các phức chất này phụ thuộc vào bản chất của amine dị vòng và điều kiện phản ứng. Các phức chất này có thể có hoạt tính sinh học, đặc biệt là hoạt tính chống ung thư.

4.2. Phản ứng của K PtCl3 iPrEugH với phosphine và muối azolium chloride

Phản ứng của K[PtCl3(iPrEugH)] với phosphine và muối azolium chloride tạo ra các phức chất platinum(II) chứa iPrEugH và phosphine hoặc carbene dị vòng nitrogen (NHC). Các phức chất này có thể có hoạt tính xúc tác trong các phản ứng hữu cơ.

V. Ứng Dụng Thực Tiễn Hoạt Tính Sinh Học và Xúc Tác

Nghiên cứu này thăm dò hoạt tính sinh học và xúc tác của một số phức chất platinum(II) chứa iPrEugH. Hoạt tính sinh học được đánh giá bằng cách đo hoạt tính ức chế tế bào ung thư của các phức chất trên các dòng tế bào ung thư khác nhau. Hoạt tính xúc tác được đánh giá bằng cách sử dụng các phức chất làm chất xúc tác trong các phản ứng hữu cơ, như phản ứng Sonogashira và hydrosilic hóa. Kết quả nghiên cứu cho thấy một số phức chất platinum(II) có hoạt tính sinh học và xúc tác đáng chú ý.

5.1. Đánh giá hoạt tính ức chế tế bào ung thư của phức chất platinum II

Hoạt tính ức chế tế bào ung thư của các phức chất platinum(II) chứa iPrEugH được đánh giá bằng cách đo giá trị IC50 trên các dòng tế bào ung thư khác nhau, như ung thư gan, ung thư phổi, ung thư biểu mô và ung thư vú. Các phức chất có giá trị IC50 thấp được coi là có hoạt tính chống ung thư mạnh.

5.2. Thăm dò hoạt tính xúc tác của phức chất platinum II trong phản ứng hữu cơ

Hoạt tính xúc tác của các phức chất platinum(II) chứa iPrEugH được đánh giá bằng cách sử dụng chúng làm chất xúc tác trong các phản ứng hữu cơ, như phản ứng Sonogashira và hydrosilic hóa. Hiệu suất phản ứng và độ chọn lọc được sử dụng để đánh giá hoạt tính xúc tác của các phức chất.

VI. Kết Luận và Hướng Nghiên Cứu Phức Chất Platinum II

Nghiên cứu này đã tổng hợp thành công một số phức chất platinum(II) chứa iPrEugH và thăm dò hoạt tính sinh học và xúc tác của chúng. Kết quả nghiên cứu cho thấy các phức chất platinum(II) mới có tiềm năng ứng dụng trong y học và công nghiệp hóa chất. Hướng nghiên cứu tiếp theo sẽ tập trung vào việc tối ưu hóa cấu trúc của các phức chất platinum(II) để cải thiện hoạt tính sinh học và xúc tác của chúng, cũng như nghiên cứu cơ chế tác dụng của các phức chất này.

6.1. Tối ưu hóa cấu trúc phức chất platinum II để cải thiện hoạt tính

Việc tối ưu hóa cấu trúc của các phức chất platinum(II) chứa iPrEugH có thể được thực hiện bằng cách thay đổi các phối tử khác nhau và điều chỉnh các điều kiện phản ứng. Mục tiêu là tạo ra các phức chất có hoạt tính sinh học và xúc tác cao hơn.

6.2. Nghiên cứu cơ chế tác dụng của phức chất platinum II

Việc nghiên cứu cơ chế tác dụng của các phức chất platinum(II) chứa iPrEugH là rất quan trọng để hiểu rõ cách chúng hoạt động và để phát triển các ứng dụng mới. Nghiên cứu này có thể bao gồm các thí nghiệm in vitro và in vivo để xác định các mục tiêu phân tử của các phức chất và để đánh giá hiệu quả của chúng trong điều trị bệnh.

Nội dung chính

Tổng quan luận án

Luận án tiến sĩ hóa học của tác giả Phạm Văn Thống, với đề tài "Nghiên cứu tổng hợp, cấu trúc và tính chất của một số phức chất cơ platinum(II) chứa isopropyl eugenoxyacetate", thuộc chuyên ngành Hóa Vô cơ (mã số 9.13), được hoàn thành năm 2023 tại Phòng nghiên cứu 1, Bộ môn Hóa Vô cơ, Khoa Hóa học, Trường Đại học Sư phạm Hà Nội, dưới sự hướng dẫn khoa học của PGS. TS Nguyễn Thị Thanh Chi và PGS. TS Huynh Han Vinh.

Tính cấp thiết và khoảng trống nghiên cứu

Các phức chất của platinum(II) giữ vai trò quan trọng trong nghiên cứu học thuật và ứng dụng thực tiễn, đặc biệt trong y học và công nghiệp hóa chất. Trong y học, các hoạt chất phức chất platinum như cisplatin, carboplatin và oxaliplatin đã được sử dụng rộng rãi để điều trị nhiều loại ung thư ở người. Tuy nhiên, các hạn chế về độc tính cao, hiện tượng kháng thuốc và sự gia tăng của các dạng ung thư mới đặt ra yêu cầu tổng hợp các phức chất Pt(II) mới, đặc biệt là các hệ phức chứa phối tử có nguồn gốc thiên nhiên. Trong công nghiệp hóa chất, phức chất cơ kim platinum đóng vai trò chất xúc tác và chất trung gian hoạt động trong các phản ứng chuyển hóa quan trọng như hydrosilic hóa, hydroamin hóa và phản ứng ghép mạch carbon-carbon.

Tại Việt Nam, nguồn thực vật tự nhiên như cây hương nhu cung cấp trữ lượng tinh dầu dồi dào chứa khoảng 70% eugenol, từ đó có thể chuyển hóa thành các dẫn xuất alkyl eugenoxyacetate (AlkEugH). Các nghiên cứu trước đây tại Trường Đại học Sư phạm Hà Nội đã tổng hợp các phức chất khép vòng hai nhân dạng $[Pt(\mu-Cl)(arylolefin)]_2$ từ safrole, methyleugenol hoặc ethyl eugenoxyacetate, sau đó tạo các phức chất đơn nhân chứa amine có hoạt tính ức chế tế bào ung thư. Mặc dù vậy, phối tử isopropyl eugenoxyacetate (iPrEugH) chưa từng được khai thác trong hệ phức chất này. Đồng thời, cấu trúc không gian ba chiều của phức chất hai nhân $[Pt(\mu-Cl)(arylolefin)]_2$ chưa được xác định bằng phương pháp nhiễu xạ tia X đơn tinh thể (SC-XRD), và chưa có nghiên cứu nào chuyển hóa hệ phức chất này với các phối tử carbene dị vòng nitrogen (NHC) hoặc dẫn xuất phosphine nhằm định hướng ứng dụng xúc tác.

Mục tiêu và nhiệm vụ nghiên cứu

Luận án tập trung giải quyết 5 nhiệm vụ nghiên cứu cụ thể sau:

1. Tổng hợp isopropyl eugenoxyacetate (iPrEugH) từ tinh dầu hương nhu và một số muối azolium chloride từ các azole.
2. Tổng hợp phức chất $K[PtCl_3(iPrEugH)]$ (kí hiệu là 1) từ platinum và các hóa chất liên quan; từ phức chất 1 tổng hợp phức chất hai nhân $[Pt(\mu-Cl)(iPrEug)]_2$ (kí hiệu là 2) và xác định cấu trúc bằng phương pháp nhiễu xạ tia X đơn tinh thể (SC-XRD).
3. Nghiên cứu tương tác của phức chất 2 với amine dị vòng dung lượng phối trí hai, với dẫn xuất của phosphine và với muối azolium chloride nhằm tạo ra các dãy phức chất chứa đồng thời iPrEug và amine, hoặc phosphine, hoặc carbene dị vòng nitrogen (NHC).
4. Sử dụng phối hợp các phương pháp hóa học, hóa lý và vật lý hiện đại để xác định thành phần và cấu trúc của các phức chất thu được.
5. Thăm dò hoạt tính ức chế tế bào ung thư của một số phức chất chứa amine trên các dòng tế bào ung thư người và thăm dò hoạt tính xúc tác của một số phức chất cho phản ứng hydrosilic hóa và phản ứng Sonogashira.

Đối tượng và phạm vi nghiên cứu

• Đối tượng nghiên cứu: Phối tử isopropyl eugenoxyacetate (iPrEugH); 4 muối azolium chloride ($Bn_2\text{-}imy\cdot HCl$, $Bn_2\text{-}bimy\cdot HCl$, $Bn_2\text{-}tazy\cdot HCl$, $iPr,Bn\text{-}bimy\cdot HCl$); 8 amine dị vòng dung lượng phối trí hai gồm quinolin-8-ol (QOH), 2-methylquinolin-8-ol (MeQOH), 5,7-dichloroquinolin-8-ol (ClQOH), quinoline-2-carboxylic acid (QCOOH), 1,10-phenanthroline (Phen), 2,2’-bipyridine (Bpy), 4,4’-dimethyl-2,2’-bipyridine (4-MeBpy), 6,6’-dimethyl-2,2’-bipyridine (6-MeBpy); các dẫn xuất phosphine ($PPh_3$, $PCy_3$); và 22 phức chất cơ kim platinum(II) được tổng hợp (đánh số từ 1 đến 22).
• Phạm vi không gian và thời gian: Nghiên cứu thực nghiệm được tiến hành tại Phòng nghiên cứu 1, Bộ môn Hóa Vô cơ, Khoa Hóa học, Trường Đại học Sư phạm Hà Nội, phối hợp đo phổ ESI-MS và SC-XRD tại Đại học Quốc gia Singapore (NUS) và Đại học Leuven (Vương quốc Bỉ), hoàn thành và bảo vệ năm 2023.

---

Tổng quan tài liệu và vị trí của luận án

Các hướng nghiên cứu tiền đề

Luận án đã tổng thuật hệ thống các công trình nghiên cứu trong nước và quốc tế liên quan đến hóa học phức chất Pt(II):

• Phức chất Pt(II) chứa olefin: Khởi đầu từ phát minh muối Zeise $K[PtCl_3(C_2H_4)]$ của W. Zeise năm 1827. Các công trình tiếp theo đã phát triển phản ứng thế ethylene bằng nhiều loại olefin khác nhau để tạo phức chất mono-olefin và dimer $[PtCl_2(olefin)]_2$. Tại Việt Nam, nhóm nghiên cứu tại Trường Đại học Sư phạm Hà Nội đã tổng hợp các phức chất mono $K[PtCl_3(arylolefin)]$ và phát hiện phản ứng tự khép vòng tạo phức hai nhân $[Pt(\mu-Cl)(arylolefin)]_2$ với safrole, methyleugenol và ethyl eugenoxyacetate.
• Phức chất Pt(II) chứa dẫn xuất phosphine: Các nghiên cứu của Walter Baratta và Paul S. Pregosin về $[Pt(\mu-Cl)Cl(PR_3)]_2$, McDonald và cộng sự về $cis\text{-}[PtCl_2(PR_3)L]$, Ruslan và cộng sự về $cis\text{-}[PtCl_2(PPh_3)(olefin)]$. Tại Việt Nam, phản ứng của $PPh_3$ với $K[PtCl_3(olefin)]$ bước đầu được khảo sát, nhưng hệ phức chứa đồng thời phosphine và arylolefin chưa được phát triển.
• Phức chất Pt(II) chứa phối tử NHC: Từ công bố của Wanzlick (1968) và Arduengo (1991), các phương pháp tổng hợp phức chất Pt(II)-NHC gồm phản ứng trực tiếp với carbene tự do, deproton hóa muối azolium in-situ hoặc chuyển hóa qua phức trung gian của bạc đã được Nolan, Huynh Han Vinh và các nhóm nghiên cứu quốc tế phát triển. Nolan và cộng sự đã tính toán tỷ lệ đóng góp của liên kết $\pi$ nhận trong liên kết $Pt(II)\text{-}C_{carbene}$ đạt khoảng 13%.
• Ứng dụng kháng ung thư và xúc tác: Dãy phức chất $cis\text{-}[PtCl(NH_3)_2(amine)]NO_3$ của Stephen Lippard; các thử nghiệm hoạt tính ức chế tế bào ung thư (KB, Hep G2, MCF-7, LU-1) của phức chất Pt(II)/quinolin-8-olato tại Trường Đại học Sư phạm Hà Nội; và ứng dụng xúc tác của phức chất Pt(II)/NHC trong phản ứng hydrosilic hóa alkyne của Huayu Qui và Huynh Han Vinh.

Khoảng trống nghiên cứu luận án giải quyết

Luận án lấp đầy các khoảng trống học thuật:

• Lần đầu tiên đưa phối tử isopropyl eugenoxyacetate (iPrEugH) vào cấu trúc phức chất cơ platinum(II).
• Công bố dữ liệu cấu trúc tinh thể SC-XRD của phức chất khép vòng hai nhân $[Pt(\mu-Cl)(arylolefin)]_2$, làm sáng tỏ cấu hình anti của khung dimer $Pt_2Cl_2$.
• Mở rộng phản ứng mở cầu dimer $[Pt(\mu-Cl)(iPrEug)]_2$ với amine dị vòng hai càng, dẫn xuất phosphine và muối azolium chloride, tổng hợp 20 phức chất đơn nhân mới.
• Khảo sát hoạt tính xúc tác hydrosilic hóa của hệ phức chất Pt(II) chứa phối tử arylolefin và NHC.

---

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Cơ sở lý thuyết và mô hình liên kết

• Liên kết kim loại - olefin: Theo mô hình Dewar-Chatt-Duncanson, liên kết $Pt\text{–}(C=C)$ gồm liên kết cho $\sigma$ hình thành do sự xen phủ giữa obitan phân tử $\pi$ liên kết của olefin với obitan lai hóa $dsp^2$ trống của Pt(II), và liên kết nhận $\pi$ do obitan $5d$ chứa cặp electron của Pt(II) xen phủ với obitan $\pi^*$ phản liên kết trống của olefin. Sự chuyển dịch mật độ electron làm giảm bậc liên kết, dẫn đến sự gia tăng độ dài liên kết $C=C$ (từ 1,33 Å ở alkene tự do lên khoảng 1,37–1,42 Å trong phức chất).
• Liên kết kim loại - aryl (Pt–Cthơm): Hình thành qua liên kết $\sigma$-cho từ nguyên tử carbon thơm sau khi bị deproton hóa kết hợp liên kết $\pi$-nhận từ obitan d của kim loại.
• Liên kết kim loại - phosphine: Gồm hợp phần $\sigma$-cho từ cặp electron tự do trên nguyên tử phosphorus vào obitan trống của Pt(II) và hợp phần $\pi$-nhận từ obitan d của kim loại vào obitan d trống của phosphorus. Mức độ tạo liên kết $\pi$-nhận giảm dần theo trật tự: $PMe_3 \approx P(NR_2)_3 < PAr_3 < P(OMe)_3 < P(OAr)_3 < PCl_3 < PF_3 \approx CO$.
• Liên kết kim loại - carbene (NHC): Phối tử NHC là phối tử cho $\sigma$ mạnh qua obitan lai hóa $sp^2$ của carbon carbene và nhận $\pi$ yếu (đóng góp khoảng 10–13%) vào obitan p trống.
• Phối tử dị vòng chứa nitrogen: Amine loại pyridine thuộc nhóm phối tử cho $\sigma$ qua cặp electron của N và nhận $\pi$ vào obitan $\pi^*$ của nhân thơm.

Phương pháp thực nghiệm và kỹ thuật phân tích

Luận án sử dụng các phương pháp hóa học vô cơ và hữu cơ kết hợp hệ thống thiết bị đo đạc cấu trúc:

• Tổng hợp hóa học: Phản ứng ester hóa tạo iPrEugH; phản ứng alkyl hóa azole tạo muối azolium chloride; phản ứng thế phối tử trên muối Zeise; phản ứng tự khép vòng dimer hóa tạo phức hai nhân; phản ứng mở cầu nối chloride với amine, phosphine và muối azolium có mặt base.
• Nuôi đơn tinh thể: Sử dụng phương pháp khuếch tán hơi dung môi ($CHCl_3/Et_2O$, $CH_2Cl_2/Et_2O$) và phương pháp bay hơi dung môi chậm ($CH_3CN$, DMSO, DMF, acetone/nước, ethanol/acetone).
• Phân tích cấu trúc:
  • Nhiễu xạ tia X đơn tinh thể (SC-XRD) xác định cấu trúc không gian ba chiều, độ dài và góc liên kết.
  • Phổ cộng hưởng từ hạt nhân đa chiều (1D và 2D NMR: $^{1}H$, $^{13}C$, HSQC, HMBC, $^{31}P$, $^{195}Pt$).
  • Phổ khối lượng phun mù điện tử (ESI-MS ở cả hai chế độ ion dương +MS và ion âm -MS).
  • Phổ hấp thụ hồng ngoại (IR) và phân tích nguyên tố (EA).
• Thử nghiệm sinh học và xúc tác:
  • Đánh giá độc tính tế bào in vitro xác định giá trị $IC_{50}$ ($\mu M$) trên 4 dòng tế bào ung thư người: KB (ung thư biểu mô), LU-1 (ung thư phổi), Hep G2 (ung thư gan) và MCF-7 (ung thư vú), đối chứng với cisplatin.
  • Đánh giá hoạt tính xúc tác phản ứng hydrosilic hóa giữa dẫn xuất silane với alkyne ($PhC\equiv CH$, $p\text{-}MePhC\equiv CH$) xác định độ chuyển hóa (%) và độ chọn lọc đồng phân $\beta(E)$ và $\alpha$ qua phổ $^{1}H\text{ NMR}$.

---

Nội dung chính theo từng chương

Chương 1: Tổng quan

Chương này hệ thống hóa cơ sở lý thuyết và tư liệu khoa học về ba nội dung chính:

1. Tổng hợp và tính chất của các phối tử: Tổng quan quy trình tổng hợp alkyl eugenoxyacetate (AlkEugH) từ tinh dầu hương nhu qua 2 giai đoạn (hiệu suất 40–50%); tổng hợp dẫn xuất phosphine bằng phản ứng Grignard; tổng hợp phối tử carbene dị vòng nitrogen (NHC) qua phương pháp deproton muối azolium hoặc khử thione; và tính chất của các amine dị vòng dung lượng phối trí hai chứa nhân pyridine (quinoline, phenanthroline, bipyridine).
2. Tổng hợp, cấu trúc và tính chất phức chất Pt(II): Trình bày tình hình nghiên cứu phức chất Pt(II) chứa olefin, phosphine và NHC trên thế giới và tại Việt Nam, phân tích cơ chế tạo phức khép vòng hai nhân $[Pt(\mu-Cl)(arylolefin)]_2$ gồm 4 bước (tách $Cl^-$, hoạt hóa liên kết $C\text{–}H$ thơm, tách $Cl^-$ do ảnh hưởng trans và dimer hóa).
3. Ứng dụng của phức chất Pt(II): Tổng quan cơ chế và hiệu quả kháng ung thư của các thế hệ thuốc platinum (cisplatin, carboplatin, oxaliplatin, nedaplatin, lobaplatin, heptaplatin, phức chất của Stephen Lippard); cùng các nghiên cứu xúc tác đồng thể của Pt(II) cho phản ứng hydrosilic hóa, hydroamin hóa, khử aldol và phản ứng ghép mạch carbon-carbon.

Chương 2: Thực nghiệm

Chương này mô tả chi tiết hóa chất, thiết bị, quy trình thực nghiệm tổng hợp và phân tích:

• Hóa chất và thiết bị: Sử dụng Pt vụn (Nga), tinh dầu hương nhu (Việt Nam), các dẫn xuất silane, azole, amine, phosphine (Sigma-Aldrich); cân Sartorius BP 20015, tủ sấy Memmert, máy đo NMR, ESI-MS, SC-XRD.
• Tổng hợp phối tử và muối azolium chloride:
  • Tổng hợp iPrEugH từ acid eugenoxyacetic (Aceug, 50 mmol) và propan-2-ol (50 mL) có mặt $H_2SO_4$ (10 mol%), đun hồi lưu 24 giờ.
  • Tổng hợp 4 muối azolium chloride: $Bn_2\text{-}imy\cdot HCl$, $Bn_2\text{-}bimy\cdot HCl$, $Bn_2\text{-}tazy\cdot HCl$, và $iPr,Bn\text{-}bimy\cdot HCl$ bằng phản ứng alkyl hóa azole với benzyl chloride hoặc 2-bromopropane trong acetonitrile.
• Tổng hợp 22 phức chất Pt(II):
  • Tổng hợp $K[PtCl_3(iPrEugH)]$ (1) từ muối Zeise và iPrEugH (tỷ lệ mol 1:1,2).
  • Tổng hợp $[Pt(\mu-Cl)(iPrEug)]_2$ (2) bằng cách đun nóng 1 trong hệ dung môi acetone/nước (1:10, v/v) ở 60 °C trong 5 giờ, hiệu suất tổng đạt 70%. Nuôi đơn tinh thể phức chất 2 và các sản phẩm dung môi hóa 3 ($[PtCl(iPrEug)(MeCN)]\cdot H_2O$), 4 ($[PtCl(iPrEug)(DMSO)]$), 5 ($[PtCl(iPrEug)(DMF)]$).
  • Tổng hợp phức chất với amine dung lượng phối trí hai (6–13): Phản ứng của 2 với QOH, MeQOH, ClQOH, QCOOH tạo các phức trung hòa 6–9 ($[Pt(iPrEug)(N\text{^}O)]$); phản ứng với Phen, Bpy, 4-MeBpy, 6-MeBpy tạo các phức chất 10–13 ($[PtCl(iPrEug)(N\text{^}N)]$).
  • Tổng hợp phức chất với phosphine (14–16): Tương tác của 2 với $PCy_3$ ở tỷ lệ mol 1:2 tạo $[PtCl(iPrEug)(PCy_3)]$ (14); ở tỷ lệ mol 1:4 tạo $[PtCl(iPrEug)(PCy_3)_2]$ (15); tương tác với $PPh_3$ ở tỷ lệ 1:4 tạo $[PtCl(iPrEug)(PPh_3)_2]$ (16).
  • Tổng hợp phức chất với NHC (17–22): Phản ứng của 2 với các muối azolium chloride có mặt base tạo các phức chất trans-$[PtCl(iPrEug)(NHC)]$ (17–20); phản ứng trao đổi halogen với LiBr hoặc KI tạo $[PtBr(iPrEug)(Bn_2\text{-}bimy)]$ (21) và $[PtI(iPrEug)(Bn_2\text{-}bimy)]$ (22).

Kí hiệu	Công thức phức chất	Phối tử kết hợp
1	$K[PtCl_3(iPrEugH)]$	Isopropyl eugenoxyacetate (đơn càng)
2	$[Pt(\mu-Cl)(iPrEug)]_2$	Isopropyl eugenoxyacetate (khép vòng dimer)
3	$[PtCl(iPrEug)(MeCN)]\cdot H_2O$	Acetonitrile
4	$[PtCl(iPrEug)(DMSO)]$	Dimethylsulfoxide
5	$[PtCl(iPrEug)(DMF)]$	Dimethylformamide
6	$[Pt(iPrEug)(QO)]$	Quinolin-8-olato
7	$[Pt(iPrEug)(MeQO)]$	2-Methylquinolin-8-olato
8	$[Pt(iPrEug)(ClQO)]$	5,7-Dichloroquinolin-8-olato
9	$[Pt(iPrEug)(QCOO)]$	Quinoline-2-carboxylato
10	$[PtCl(iPrEug)(Phen)]$	1,10-Phenanthroline
11	$[PtCl(iPrEug)(Bpy)]$	2,2’-Bipyridine
12	$[PtCl(iPrEug)(4\text{-}MeBpy)]$	4,4’-Dimethyl-2,2’-bipyridine
13	$[PtCl(iPrEug)(6\text{-}MeBpy)]$	6,6’-Dimethyl-2,2’-bipyridine
14	$[PtCl(iPrEug)(PCy_3)]$	Tricyclohexylphosphine (1 phối tử)
15	$[PtCl(iPrEug)(PCy_3)_2]$	Tricyclohexylphosphine (2 phối tử)
16	$[PtCl(iPrEug)(PPh_3)_2]$	Triphenylphosphine (2 phối tử)
17	$[PtCl(iPrEug)(Bn_2\text{-}imy)]$	1,3-Dibenzylimidazol-2-ylidene
18	$[PtCl(iPrEug)(Bn_2\text{-}bimy)]$	1,3-Dibenzylbenzimidazol-2-ylidene
19	$[PtCl(iPrEug)(Bn_2\text{-}tazy)]$	1,3-Dibenzyl-1,2,4-triazol-5-ylidene
20	$[PtCl(iPrEug)(Bn,iPr\text{-}bimy)]$	1-Isopropyl-3-benzylbenzimidazol-2-ylidene
21	$[PtBr(iPrEug)(Bn_2\text{-}bimy)]$	$Bn_2\text{-}bimy$, phối tử $Br^-$
22	$[PtI(iPrEug)(Bn_2\text{-}bimy)]$	$Bn_2\text{-}bimy$, phối tử $I^-$

Chương 3: Kết quả và thảo luận

Chương này phân tích chi tiết dữ liệu thực nghiệm thu được:

1. Xác định cấu trúc chất đầu và phức chất 2: Phổ $^{1}H\text{ NMR}$ của 1 cho thấy tín hiệu của các proton olefin $H8, H9, H10$ dịch chuyển về phía trường mạnh so với phối tử tự do do hiệu ứng phối trí. Phổ ESI-MS của 2 xác nhận sự tồn tại của ion dimer. Cấu trúc SC-XRD của 2 xác nhận phân tử kết tinh ở dạng đồng phân anti, hai nguyên tử Pt liên kết qua hai cầu chloride, mỗi nguyên tử Pt tạo liên kết chelate với iPrEug qua liên kết $\eta^2\text{-}(C=C)$ và liên kết $\sigma\text{-}Pt\text{-}C(6)_{thơm}$.

Phức chất	Màu sắc	Dạng tinh thể	Tính tan trong $H_2O$	Tính tan trong acetone	Tính tan trong $CHCl_3$
6	Vàng cam	Bột	Ít tan	Tan tốt	Tan tốt
7	Vàng đậm	Khối	Ít tan	Tan tốt	Tan tốt
8	Vàng đậm	Khối	Ít tan	Tan tốt	Tan tốt
9	Vàng đậm	Khối	Ít tan	Tan tốt	Tan tốt
10	Vàng	Khối	Tan tốt	Tan	Tan tốt
11	Vàng	Khối	Tan tốt	Tan	Tan tốt
12	Vàng	Kim	Tan tốt	Tan	Tan tốt
13	Vàng chanh	Khối	Ít tan	Tan	Tan tốt

2. Cấu trúc phức chất với amine (6–13):
   • Với amine $N\text{^}OH$ (6–9): Phản ứng mở cầu dimer kèm deproton hóa nhóm OH/COOH tạo phức chất trung hòa bốn phối trí phẳng. Dữ liệu SC-XRD của 7 và 9 chỉ ra rằng nguyên tử nitrogen luôn chiếm vị trí trans so với liên kết $Pt\text{-}C_{thơm}$, trong khi nguyên tử oxy nằm ở vị trí trans so với nhóm olefin.
   • Với amine $N\text{^}N$ (10–13): Phản ứng tạo các phức chất đơn nhân trong đó phối tử bidentate chỉ phối trí qua một nguyên tử nitrogen, nguyên tử nitrogen còn lại ở trạng thái tự do hoặc tham gia cân bằng động học trong dung dịch. Cấu trúc SC-XRD của 10, 11 và 13 khẳng định nguyên tử N phối trí nằm ở vị trí trans so với $C_{thơm}$.
3. Cấu trúc phức chất với phosphine (14–16):
   • Tương tác với $PCy_3$ tỷ lệ 1:2 tạo phức chất 14 có cấu hình trong đó nguyên tử phosphorus nằm ở vị trí trans so với nhóm olefin do hiệu ứng trans mạnh của phosphine.
   • Tương tác với $PCy_3$ hoặc $PPh_3$ tỷ lệ 1:4 tạo phức chất 15 và 16 chứa hai phối tử phosphine. Dữ liệu SC-XRD của 16 cho thấy hai phân tử $PPh_3$ phối trí đẩy nhóm $C=C$ ra khỏi cầu phối trí, liên kết chelate chuyển thành liên kết đơn càng qua nguyên tử carbon thơm $Pt\text{-}C(6)$.
4. Cấu trúc phức chất với NHC (17–22): Phản ứng deproton hóa muối azolium tạo các phức chất 17–20 có cấu hình trans giữa Ccarbene và nhóm olefin. Phổ $^{13}C\text{ NMR}$ ghi nhận độ chuyển dịch hóa học của carbon carbene nằm trong vùng $\delta = 135–155\text{ ppm}$. Cấu trúc SC-XRD của 18, 20, 21 và 22 xác định khoảng cách liên kết $Pt\text{-}C_{carbene}$ dao động trong khoảng 1,95–2,02 Å.
5. Hoạt tính sinh học và hoạt tính xúc tác:
   • Hoạt tính ức chế tế bào ung thư: Phức chất 10 ($[PtCl(iPrEug)(Phen)]$) tan tốt trong nước và thể hiện hoạt tính ức chế mạnh trên cả 4 dòng tế bào ung thư người với giá trị $IC_{50}$ từ 4,03 đến 7,07 $\mu M$, thấp hơn đáng kể so với cisplatin trên cùng các dòng tế bào thử nghiệm.
   • Hoạt tính xúc tác: Các phức chất 17–19 xúc tác hiệu quả cho phản ứng hydrosilic hóa giữa phenylacetylene với các dẫn xuất silane ($Et_3SiH$, $(EtO)_3SiH$, $Ph_3SiH$, $Me_2PhSiH$, $(Me_3SiO)_2MeSiH$) ở điều kiện êm dịu, đạt độ chuyển hóa $> 99%$ và độ chọn lọc đồng phân $\beta(E)$ cao với hàm lượng xúc tác 0,5 mol%.

---

Kết quả và những đóng góp mới

Đóng góp mới về mặt khoa học và lý luận

1. Đã tổng hợp thành công 22 phức chất cơ kim platinum(II) chứa dẫn xuất isopropyl eugenoxyacetate (iPrEugH), trong đó có 20 phức chất đơn nhân mới và 1 phức chất khép vòng hai nhân mới ($[Pt(\mu-Cl)(iPrEug)]_2$).
2. Lần đầu tiên xác định cấu trúc không gian ba chiều bằng phương pháp nhiễu xạ tia X đơn tinh thể (SC-XRD) của phức chất khép vòng hai nhân $[Pt(\mu-Cl)(iPrEug)]_2$ (2), xác lập cấu hình anti và cung cấp dữ liệu hình học thực nghiệm cho khung dimer $Pt_2Cl_2$ mang phối tử arylolefin thiên nhiên.
3. Làm sáng tỏ quy luật lập thể và cơ chế hướng phản ứng mở cầu dimer $[Pt(\mu-Cl)(arylolefin)]_2$ khi tương tác với các phối tử cho $\sigma$ có tính chất điện tử và kích thước không gian khác nhau:
   • Các amine dạng $N\text{^}OH$ ưu tiên định hướng phối trí N vào vị trí trans so với carbon thơm.
   • Các phối tử cho $\sigma$ mạnh như phosphine ($PCy_3$) và carbene dị vòng nitrogen (NHC) ưu tiên chiếm vị trí trans so với nhóm olefin.
   • Thiết lập mối tương quan giữa độ chuyển dịch hóa học $^{1}H, ^{13}C\text{ NMR}$ (đặc biệt là tín hiệu của $C9, C10$ và $C_{carbene}$) với cấu hình hình học cis/trans của các sản phẩm.

Đóng góp mới về mặt thực tiễn và ứng dụng

1. Xác định được phức chất $[PtCl(iPrEug)(Phen)]$ (10) có độ tan tốt trong nước và có hoạt tính ức chế tế bào ung thư cao trên 4 dòng tế bào thử nghiệm (KB, LU-1, Hep G2, MCF-7) với giá trị $IC_{50} = 4,03–7,07\text{ }\mu M$, thấp hơn cisplatin, mở ra hướng nghiên cứu phát triển phức chất Pt(II) mang phối tử tự nhiên trong hóa trị liệu.
2. Chứng minh khả năng xúc tác của các phức chất Pt(II)/NHC (17–19) cho phản ứng hydrosilic hóa alkyne với các dẫn xuất silane khác nhau ở hàm lượng xúc tác thấp (0,5 mol%), đạt độ chuyển hóa $> 99%$ và độ chọn lọc cao trong điều kiện nhiệt độ êm dịu, cho thấy tiềm năng ứng dụng trong tổng hợp hữu cơ.

---

Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp

Hạn chế của đề tài

• Hoạt tính sinh học của các phức chất chỉ mới dừng lại ở mức độ sàng lọc độc tính tế bào in vitro trên 4 dòng tế bào ung thư người đối với một số phức chất đại diện chứa amine (6, 7, 10, 11), chưa khảo sát trên các dòng tế bào lành và chưa tiến hành thử nghiệm dược động học hoặc độc tính in vivo trên mô hình động vật.
• Thử nghiệm hoạt tính xúc tác tập trung chủ yếu vào phản ứng hydrosilic hóa giữa dẫn xuất silane với phenylacetylene/p-tolylacetylene và bước đầu thăm dò phản ứng ghép Sonogashira, chưa mở rộng sang nhiều hệ cơ chất phức tạp khác.

Hướng nghiên cứu tiếp

• Tiếp tục nghiên cứu sâu hơn về cơ chế tác động tế bào, khả năng gắn kết DNA và thử nghiệm tiền lâm sàng in vivo đối với phức chất tan trong nước $[PtCl(iPrEug)(Phen)]$ (10).
• Khảo sát mở rộng phạm vi ứng dụng xúc tác của các phức chất Pt(II)/NHC (17–22) cho các phản ứng tổng hợp hữu cơ tạo liên kết $C\text{–}C$, $C\text{–}N$ khác ở quy mô lớn hơn.

---

Giá trị tham khảo

• Đối tượng thụ hưởng: Luận án là tài liệu tham khảo hữu ích cho các nghiên cứu sinh, học viên cao học, giảng viên và các nhà nghiên cứu thuộc các chuyên ngành Hóa Vô cơ, Hóa Cơ kim, Hóa Dược và Hóa học Xúc tác Hữu cơ.
• Nội dung giá trị:
  • Quy trình chuyển hóa hợp chất tự nhiên trong tinh dầu hương nhu thành phối tử hữu cơ và phương pháp tổng hợp phức chất khép vòng hai nhân của platinum(II).
  • Phương pháp luận phân tích phối hợp phổ cộng hưởng từ hạt nhân đa chiều ($^{1}H, ^{13}C, HSQC, HMBC, ^{31}P, ^{195}Pt$) và nhiễu xạ tia X đơn tinh thể để giải mã cấu trúc lập thể tinh vi của phức chất cơ kim.
  • Bộ dữ liệu thực nghiệm về hằng số phổ, thông số tinh thể học, hoạt tính độc tế bào và điều kiện phản ứng xúc tác hydrosilic hóa.

---

Câu hỏi thường gặp

1. Phức chất chìa khóa $[Pt(\mu-Cl)(iPrEug)]_2$ (2) được tổng hợp và xác định cấu trúc như thế nào?

Phức chất 2 được tổng hợp bằng cách đun nóng phức chất mono $K[PtCl_3(iPrEugH)]$ (1) trong hệ dung môi acetone/nước (tỷ lệ thể tích 1:10) ở nhiệt độ 60 °C trong 5 giờ, đạt hiệu suất tổng 70%. Cấu trúc của 2 được xác định bằng phương pháp SC-XRD, cho thấy phân tử tồn tại ở dạng đồng phân anti, hai tâm Pt(II) liên kết với nhau qua hai cầu nối chloride, mỗi nguyên tử Pt(II) phối trí khép vòng chelate năm cạnh với một phối tử iPrEug qua liên kết $\eta^2\text{-}(C=C){allyl}$ và liên kết $\sigma\text{-}Pt\text{-}C(6){thơm}$.

2. Hướng phản ứng mở cầu của phức chất hai nhân 2 với các amine dạng $N\text{^}OH$ và $N\text{^}N$ khác nhau như thế nào?

• Khi phản ứng với các amine dạng $N\text{^}OH$ (quinolin-8-ol, 2-methylquinolin-8-ol, 5,7-dichloroquinolin-8-ol, quinoline-2-carboxylic acid), phản ứng kèm theo sự deproton hóa nhóm OH hoặc COOH để tạo các phức chất trung hòa 6–9 ($[Pt(iPrEug)(N\text{^}O)]$), trong đó nguyên tử nitrogen chiếm vị trí trans so với carbon thơm và nguyên tử oxy chiếm vị trí trans so với nhóm olefin.
• Khi phản ứng với các amine dạng $N\text{^}N$ (1,10-phenanthroline, 2,2’-bipyridine và các dẫn xuất methyl), phản ứng tạo các phức chất 10–13 ($[PtCl(iPrEug)(N\text{^}N)]$), trong đó phối tử $N\text{^}N$ chỉ phối trí đơn càng qua một nguyên tử nitrogen ở vị trí trans so với carbon thơm, nguyên tử nitrogen thứ hai ở trạng thái tự do hoặc cân bằng phối trí.

3. Tương tác của phức chất 2 với phosphine phụ thuộc vào tỷ lệ mol như thế nào?

• Ở tỷ lệ mol $2:PCy_3 = 1:2$, phản ứng chỉ mở cầu nối chloride tạo phức chất đơn nhân $[PtCl(iPrEug)(PCy_3)]$ (14), trong đó nguyên tử phosphorus phối trí ở vị trí trans so với liên kết $Pt\text{–}(C=C)$.
• Ở tỷ lệ mol $2:PR_3 = 1:4$ (với $PR_3$ là $PCy_3$ hoặc $PPh_3$), hai phân tử phosphine tham gia phối trí vào một tâm Pt, đẩy nhóm $C=C_{allyl}$ ra khỏi cầu phối trí để tạo phức chất $[PtCl(iPrEug)(PR_3)2]$ (15, 16), chuyển phối tử iPrEug từ dạng phối trí chelate hai càng sang phối trí đơn càng chỉ qua liên kết $\sigma\text{-}Pt\text{-}C(6){thơm}$.

4. Hoạt tính ức chế tế bào ung thư của phức chất 10 thể hiện ra sao so với cisplatin?

Phức chất $[PtCl(iPrEug)(Phen)]$ (10) có khả năng hòa tan tốt trong nước và thể hiện hoạt tính ức chế tế bào ung thư in vitro trên cả 4 dòng tế bào ung thư người với các giá trị $IC_{50}$ cụ thể nằm trong khoảng 4,03–7,07 $\mu M$. Các giá trị này thấp hơn đáng kể so với chất đối chứng lâm sàng cisplatin trên cùng các dòng tế bào khảo sát (KB, LU-1, Hep G2 và MCF-7).

5. Khả năng xúc tác của các phức chất Pt(II)/NHC (17–19) trong phản ứng hydrosilic hóa đạt kết quả như thế nào?

Các phức chất 17–19 thể hiện hoạt tính xúc tác cao cho phản ứng hydrosilic hóa giữa phenylacetylene với các dẫn xuất silane (như triethylsilane, triethoxysilane, triphenylsilane, dimethylphenylsilane, bis(trimethylsiloxy)methylsilane). Với hàm lượng xúc tác 0,5 mol% trong điều kiện phản ứng êm dịu, độ chuyển hóa cơ chất đạt trên 99% và phản ứng thể hiện độ chọn lọc cao đối với sản phẩm đồng phân $\beta(E)$.

---

Kết luận

Luận án của tác giả Phạm Văn Thống đã nghiên cứu một cách có hệ thống quá trình tổng hợp, cấu trúc và tính chất của 22 phức chất cơ kim platinum(II) chứa dẫn xuất isopropyl eugenoxyacetate có nguồn gốc từ tinh dầu hương nhu Việt Nam. Công trình đã làm sáng tỏ cấu trúc không gian ba chiều của phức chất khép vòng hai nhân trung gian và 20 phức chất đơn nhân mới thông qua sự kết hợp của phương pháp nhiễu xạ tia X đơn tinh thể và phổ cộng hưởng từ hạt nhân đa chiều. Kết quả nghiên cứu đã chỉ ra tiềm năng của phức chất tan trong nước $[PtCl(iPrEug)(Phen)]$ trong việc ức chế tế bào ung thư và hiệu quả xúc tác cao của dãy phức chất Pt(II)/NHC cho phản ứng hydrosilic hóa trong tổng hợp hữu cơ.

Trích đoạn nội dung tài liệu

MỞ ĐẦU. Lí do chọn đề tài. Ý nghĩa khoa học và thực tiễn của đề tài nghiên cứu. TỔNG HỢP VÀ TÍNH CHẤT CỦA CÁC PHỐI TỬ NGHIÊN CỨU.

Tổng hợp và tính chất của alkyl eugenoxyacetate. Tổng hợp và tính chất dẫn xuất của phosphine. Tổng hợp và tính chất của phối tử carbene dị vòng nitrogen (NHC). Tổng hợp và tính chất của một số amine dị vòng dung lượng phối trí hai.

TỔNG HỢP, CẤU TRÚC VÀ TÍNH CHẤT PHỨC CHẤT CỦA PLATINUM(II) CHỨA OLEFIN/PHOSPHINE/NHC. Tình hình nghiên cứu tổng hợp và cấu trúc phức chất Pt(II) chứa olefin. Tình hình nghiên cứu tổng hợp và cấu trúc phức chất Pt(II) chứa dẫn xuất của phosphine. Tình hình nghiên cứu tổng hợp và cấu trúc phức chất Pt(II) chứa NHC.

MỘT SỐ ỨNG DỤNG CỦA PHỨC CHẤT PLATINUM(II). Hoạt tính kháng ung thư của phức chất platinum(II). Hoạt tính xúc tác của phức chất platinum(II). HÓA CHẤT, DỤNG CỤ VÀ THIẾT BỊ NGHIÊN CỨU.

TỔNG HỢP PHỐI TỬ NGHIÊN CỨU TẠO PHỨC. Tổng hợp isopropyl eugenoxyacetate (iPrEugH). Tổng hợp một số muối azolium chloride. TỔNG HỢP CÁC PHỨC CHẤT NGHIÊN CỨU.

Tổng hợp phức chất K[PtCl3(iPrEugH)]. Tổng hợp phức chất [Pt(μ-Cl)(iPrEug)]2. Nghiên cứu tương tác của [Pt(µ-Cl)(iPrEug)]2 với amine dung lượng phối trí hai33 2. Nghiên cứu tương tác của [Pt(µ-Cl)(iPrEug)]2 với dẫn xuất của phosphine.

Nghiên cứu tương tác của [Pt(μ-Cl)(iPrEug)]2 với muối azolium chloride. NGHIÊN CỨU THÀNH PHẦN, CẤU TRÚC CÁC SẢN PHẨM. Nghiên cứu thành phần. Nghiên cứu cấu trúc.

THĂM DÒ HOẠT TÍNH SINH HỌC VÀ HOẠT TÍNH XÚC TÁC CỦA MỘT SỐ PHỨC CHẤT. Thăm dò hoạt tính ức chế tế bào ung thư của một số phức chất. Thăm dò hoạt tính xúc tác của một số phức chất. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN.

TỔNG HỢP, XÁC ĐỊNH THÀNH PHẦN, CẤU TRÚC CÁC CHẤT ĐẦU. Tổng hợp, xác định cấu tạo của iPrEugH. Tổng hợp, xác định cấu tạo của muối azolium chloride. Tổng hợp, xác định thành phần, cấu trúc K[PtCl3(iPrEugH)].

Tổng hợp, nghiên cứu cấu trúc và tính chất của [Pt(μ-Cl)(iPrEug)]2. NGHIÊN CỨU TƯƠNG TÁC CỦA [Pt(μ-Cl)(iPrEug)]2 VỚI AMINE DUNG LƯỢNG PHỐI TRÍ HAI VÀ XÁC ĐỊNH THÀNH PHẦN, CẤU TRÚC PHỨC CHẤT THU ĐƯỢC. Nghiên cứu tương tác của [Pt(μ-Cl)(iPrEug)]2 với amine dung lượng phối trí hai 60 3. Xác định thành phần, cấu trúc các phức chất thu được.

NGHIÊN CỨU TƯƠNG TÁC CỦA [Pt(μ-Cl)(iPrEug)]2 VỚI PHOSPHINE VÀ XÁC ĐỊNH THÀNH PHẦN, CẤU TRÚC PHỨC CHẤT THU ĐƯỢC. Nghiên cứu tương tác của [Pt(μ-Cl)(iPrEug)]2 với phosphine. Xác định thành phần, cấu trúc các phức chất thu được. NGHIÊN CỨU TƯƠNG TÁC CỦA [Pt(μ-Cl)(iPrEug)]2 VỚI MUỐI AZOLIUM CHLORIDE VÀ XÁC ĐỊNH THÀNH PHẦN, CẤU TRÚC PHỨC CHẤT THU ĐƯỢC.

Nghiên cứu tương tác của [Pt(μ-Cl)(iPrEug)]2 với muối azolium chloride. Xác định thành phần, cấu trúc các phức chất thu được. MỘT SỐ KẾT QUẢ RÚT RA TỪ VIỆC SO SÁNH CẤU TRÚC VÀ TÍNH CHẤT CỦA CÁC PHỨC CHẤT NGHIÊN CỨU. Mối quan hệ giữa cấu trúc và tính chất phổ của các phức chất.

Hướng phản ứng của [Pt(μ-Cl)(arylolefin)]2 với phối tử σ cho. HOẠT TÍNH ỨC CHẾ TẾ BÀO UNG THƯ VÀ HOẠT TÍNH XÚC TÁC CỦA MỘT SỐ PHỨC CHẤT. Thăm dò hoạt tính ức chế tế bào ung thư của một số phức chất. Thăm dò hoạt tính xúc tác của một số phức chất.

110 CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ SỬ DỤNG KẾT QUẢ TRONG LUẬN ÁN. 112 CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ LIÊN QUAN ĐẾN HƯỚNG NGHIÊN CỨU CỦA LUẬN ÁN. 113 TÀI LIỆU THAM KHẢO. 128 vi DANH MỤC KÍ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT Kí hiệu Chú giải AlkEugH alkyl eugenoxyacetate br broad (NMR) Bn2-bimy·HCl 1,3-dibenzylbenzimidazolium chloride Bn2-imy·HCl 1,3-dibenzylimidazolium chloride Bn2-tazy·HCl 1,3-dibenzyl-1,2,4-triazolium chloride Bpy 2,2’-bipyridine Cy cyclohexyl ClQOH 5,7-dichloroquinolin-8-ol d doublet (NMR) dd doublet of doublet (NMR) ĐHSPHN Đại học Sư phạm Hà Nội DMSO dimethylsulfoxide DMF dimethylformamide δ độ chuyển dịch hóa học EA elemental analysis ESI MS Electrospray Ionisation Mass Spectrometry EtEugH ethyl eugenoxyacetate HSQC Heteronuclear Single Quantum Coherence HMBC Heteronuclear Multiple Bond Correlation IC50 nồng độ ức chế 50% đối tượng thử IR Infra Red (phổ hấp thụ hồng ngoại) m multiplet (NMR) m/z tỉ lệ khối lượng/điện tích (ESI MS) MeugH methyleugenol MeQOH 2-methylquinolin-8-ol 4-MeBpy 4,4’-dimethyl-2,2’-bipyridine 6-MeBpy 6,6’-dimethyl-2,2’-bipyridine MeEugH methyl eugenoxyacetate M khối lượng phân tử NHC·HCl muối azolium chloride NMR Nuclear Magnetic Resonance vii ov overlap (NMR) Ph phenyl Phen 1,10-phenanthroline i Pr,Bn-bimy·HCl 1-isopropyl-3-benzylbenzimidazolium chloride i PrEugH isopropyl eugenoxyacetate QCOOH quinolin-2-carboxylic acid QOH quinolin-8-ol s singlet (NMR) SafH safrole SC-XRD Single Crystal X-Ray Diffraction t triplet (NMR) ttss tương tác spin spin v/v tỉ lệ thể tích VAST Viện hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam Phức chất Kí hiệu Phức chất Kí hiệu K[PtCl3(iPrEugH)] 1 [PtCl(iPrEug)(4-MeBpy)] 12 [Pt(μ-Cl)(iPrEug)]2 2 [PtCl(iPrEug)(6-MeBpy)] 13 [PtCl(iPrEug)(MeCN)].H2O 3 [PtCl(iPreug)(PCy3)] 14 [PtCl(iPrEug)(DMSO)] 4 [PtCl(iPrEug)(PCy3)2] 15 [PtCl(iPrEug)(DMF)] 5 [PtCl(iPrEug)(PPh3)2] 16 [Pt(iPrEug)(QO)] 6 [PtCl(iPrEug)(Bn2-imy)] 17 [Pt(iPrEug)(MeQO)] 7 [PtCl(iPrEug)(Bn2-bimy)] 18 [Pt(iPrEug)(ClQO)] 8 [PtCl(iPrEug)(Bn2-tazy)] 19 [Pt(iPrEug)(QCOO)] 9 [PtCl(iPrEug)(Bn,iPr-bimy)] 20 [PtCl(iPrEug)(Phen)] 10 [PtBr(iPrEug)(Bn2-bimy)] 21 [PtCl(iPrEug)(Bpy)] 11 [PtI(iPrEug)(Bn2-bimy)] 22 viii DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.

Tính chất của một số amine nghiên cứu tạo phức. Một số tín hiệu cộng hưởng của MeEugH tự do và trong một số phức chất Pt(II), δ (ppm), J (Hz). δ của Ccarbene, độ dài liên kết Pt−Ccarbene trong một số phức chất Pt(II)/NHC. Giá trị IC50 của một số phức chất Pt(II)/quinolin-8-ol, (µM).

Hóa chất và nguồn gốc xuất xứ. Một số thiết bị sử dụng trong quá trình nghiên cứu. Một số tính chất vật lí của các muối tổng hợp. Một số tính chất vật lí của các phức chất 6–13.

Một số tính chất vật lí của các phức chất 14–16. Một số tính chất vật lí của các phức chất 17–22. Các phương pháp xác định cấu tạo của phối tử nghiên cứu tạo phức. Các phương pháp sử dụng nghiên cứu thành phần, cấu trúc phức chất 1–22.

Điều kiện thích hợp để tổng hợp muối 1,3-dibenzylazolium chloride. Một số tính chất vật lí của các phức chất 2−5. Một số giá trị độ dài (Å) và góc liên kết (o) của phân tử anti-2 và 3. Điều kiện thích hợp nhất để tổng hợp các phức chất 6−13.

Một số ion phát hiện được trên phổ ESI-MS của 6−13, m/z (au), %. Tín hiệu 1H NMR của iPrEug trong 2 và 6−13,  (ppm), J (Hz). Một số giá trị góc liên kết của phân tử 7, 9−11 và 13 (0). Một số giá trị độ dài liên kết của phân tử 7, 9−11 và 13 (Å).

Một số thí nghiệm nghiên cứu tương tác của PR3 với 2. Một số tín hiệu NMR của iPrEug trong 2 và 14–16,  (ppm), J (Hz). Giá trị một số độ dài dài (Å) và góc liên kết (o) của phân tử 14 và 16. Một số thí nghiệm nghiên cứu tương tác của azolium chloride với 2.

Cụm pic ion trên phổ +MS của 17–22, m/z (au), cường độ (%). Tín hiệu 1H NMR của iPrEug trong 2 và 17–22,  (ppm), J (Hz). Một số tín hiệu 13C của 2 và 17–22, ppm. Một số giá trị độ dài và góc liên kết của phân tử 18 và 20–22.

Dữ kiện NMR của một số phức chất Pt(II)/olefin, δ (ppm), J (Hz). Độ chuyển dịch hóa học của C9 và C10 trong một số phức chất, ppm. Độ dài liên kết Pt−C9, Pt−C10 và C9−C10 ở một số phức chất, Å. Giá trị IC50 của phức chất nghiên cứu và một số hợp chất, (µM).

Một số thí nghiệm nghiên cứu khả năng xúc tác của 18 cho phản ứng giữa phenylacetylene và 4-bromobenzaldehyde. Kết quả nghiên cứu hoạt tính xúc tác của 17–19 cho phản ứng giữa triethylsilane và phenylacetylene. Ảnh hưởng của phức chất 18 đến phản ứng hydrosilic hóa PhCCH/MePhCCH với dẫn xuất của silane. 106 x DANH MỤC CÁC HÌNH Hình 1.

Sơ đồ tổng hợp một số phức chất cơ platinum(II)/arylolefin. Liên kết σ và π trong anion Zeise (a) và cấu trúc của muối Zeise (b). Hai kiểu phối trí của AlkeugH với Pt(II). Cấu trúc K[PtCl3(EtEugH)] xác định bằng SC-XRD.

Liên kết σ và π trong liên kết kim loại-phosphours. Cấu trúc điện tử và các cấu trúc cộng hưởng của NHC. Công thức một số carbene tự do. Liên kết kim loại-carbene (a) và cấu trúc cis-[PtCl2(NHC)(DMSO)] (b).

Công thức cấu tạo của safrole, eugenol và một số dẫn xuất của eugenol. Cấu trúc của [PtCl(Saf)(piperidine)] xác định bằng SC-XRD. Cơ chế tạo thành phức chất khép vòng hai nhân [Pt2Cl2(AlkEug)2]. Cấu trúc của trans-[PtCl2(MeEugH)(2-aminopyridine] (a) và [PtCl(Meug)(2-methylaniline)] (b) xác định bằng XRD.

Một số nghiên cứu về phức chất của Pt chứa triphenylphosphine. Cấu trúc của trans-[PtCl2(PPh3)2] (a), cis-[PtCl2(PPh3)2] (b) và cis- [PtCl2(PPh3)(prop-2-en-1-o1)] (c). Một số phương pháp tổng hợp phức chất chứa carbene. Cấu trúc của trans-[PtI2(tetramethylxatin-8-ylidene)(cyclohexylamine)] và cis-[PtCl2(1,5-cyclooctadiene)(bis(2,6-diisopropylpheny)imidazol-2-ylidene)] xác định bằng SC-XRD.

Cấu trúc của một số phức chất sử dụng trong điều trị ung thư. Công thức của một số phức chất cis-[PtCl(NH3)2(amine)]NO3. Công thức của một số phức chất dạng cis-[PtCl2(amine1)(amine2)], trans-[PtCl2(arylolefinH)(amine)] và khép vòng [PtCl(arylolefin)(amine)]. Cơ chế phản ứng hidrosilic hóa alkyne.

Sơ đồ tổng hợp muối azolium chloride. Sơ đồ tổng hợp các phức chất nghiên cứu. Phổ 1H NMR của iPrEugH. Cơ chế phản ứng alkyl hóa azole.

Phổ 1H NMR của iPr,Bn-bimy·HCl. Phương trình phản ứng tổng hợp K[PtCl3(iPrEugH)] (1). Tín hiệu 1H NMR của H8, H9, H10 của iPrEugH tự do (a) và trong 1 (b). Phương trình phản ứng tổng hợp [Pt(μ-Cl)(iPrEug)]2 (2).

Một phần phổ +MS (a) và –MS (b) của 2. Quá trình tạo anion trên phổ -MS của 2. Phổ 1H NMR của 2 đo trong CDCl3 tại thời điểm ngay sau khi pha mẫu 54 Hình 3. Phổ 13C NMR của phức chất 2.

Đồng phân anti và syn của 2. Cấu trúc của 2 (a) và 3 (b) xác định bằng phương pháp SC-XRD. Phản ứng tạo thành phức chất đơn nhân [PtCl(iPrEug)(dung môi)] (3−5). Phương trình phản ứng tổng hợp [Pt(iPrEug)(amine)] (6−9).

Một số cấu trúc có thể có của 10−13. Phổ +MS của phức chất 7 (a) và 11 (b). Cụm pic ion [11 - Cl]+ xác định bằng thực nghiệm (a) và tính toán (b). Quá trình hình thành ion trên phổ +MS của 6−9.

Quá trình hình thành ion trên phổ -MS của 6−9. Phổ 1H NMR của 13. Tín hiệu 1H NMR của Bpy tự do (a) và Bpy trong 11 (b). Cấu trúc có thể có của các phức chất 6−9.

Cấu trúc phân tử của 7 (a) và 9 (b) xác định bằng SC-XRD. Cấu trúc phân tử của 10 (a), 11 (b) và 13 (c) xác định bằng SC-XRD. Phản ứng giữa 2 với dẫn xuất của phosphine. Một phần phổ -MS (a) của 15; +MS của 14 (b) và 15 (c).

Sơ đồ hình thành ion trên phổ -MS của 14–16. Sơ đồ hình thành ion trên phổ +MS của 15, 16. Một phần phổ IR của 14 (a) và 15 (b). Một phần phổ 1H NMR của 14.

Một phần phổ 1H NMR của 15. Một phần phổ HSQC của 14. Hai cấu trúc có thể có của 14 và cấu trúc dự kiến của 15, 16. Cấu trúc phân tử 14 (a) và 16 (b) xác định bằng SC-XRD.

Sơ đồ phản ứng của 2 với muối azolium khi có mặt base. Phản ứng tổng hợp 21 và 22.