Nghiên Cứu Tổng Hợp, Cấu Trúc và Tính Chất của Phức Chất Platinum(II) Chứa Isopropyl Eugenoxyacetate

Chuyên khảo phân tích Nghiên cứu tổng hợp cấu trúc và tính chất của một số phức chất cơ platinumii chứa isopropyl, đánh giá các khía cạnh quan trọng, đề xuất hướng nghiên cứu tiếp

• Tác giả: Phạm Văn Thống
• Người hướng dẫn: TS. Nguyễn Thị Thanh Chi
• Trường học: Trường Đại học Sư phạm Hà Nội
• Chuyên ngành: Hóa Vô Cơ
• Đề tài: Nghiên Cứu Tổng Hợp, Cấu Trúc Và Tính Chất Của Một Số Phức Chất Cơ Platinum(II) Chứa Isopropyl Eugenoxyacetate
• Loại tài liệu: Luận Án Tiến Sĩ
• Năm xuất bản: 2023
• Địa điểm: Hà Nội

Mục lục chi tiết

• LỜI CẢM ƠN
• LỜI CAM ĐOAN
• 1. MỞ ĐẦU
• 1.1. Lí do chọn đề tài
• 1.2. Ý nghĩa khoa học và thực tiễn của đề tài nghiên cứu
• 2. TỔNG HỢP VÀ TÍNH CHẤT CỦA CÁC PHỐI TỬ NGHIÊN CỨU
• 2.1. Tổng hợp và tính chất của alkyl eugenoxyacetate
• 2.2. Tổng hợp và tính chất dẫn xuất của phosphine
• 2.3. Tổng hợp và tính chất của phối tử carbene dị vòng nitrogen (NHC)
• 2.4. Tổng hợp và tính chất của một số amine dị vòng dung lượng phối trí hai
• 3. TỔNG HỢP, CẤU TRÚC VÀ TÍNH CHẤT PHỨC CHẤT CỦA PLATINUM(II) CHỨA OLEFIN/PHOSPHINE/NHC
• 3.1. Tình hình nghiên cứu tổng hợp và cấu trúc phức chất Pt(II) chứa olefin
• 3.2. Tình hình nghiên cứu tổng hợp và cấu trúc phức chất Pt(II) chứa dẫn xuất của phosphine
• 3.3. Tình hình nghiên cứu tổng hợp và cấu trúc phức chất Pt(II) chứa NHC
• 4. MỘT SỐ ỨNG DỤNG CỦA PHỨC CHẤT PLATINUM(II)
• 4.1. Hoạt tính kháng ung thư của phức chất platinum(II)
• 4.2. Hoạt tính xúc tác của phức chất platinum(II)
• 5. HÓA CHẤT, DỤNG CỤ VÀ THIẾT BỊ NGHIÊN CỨU
• 6. TỔNG HỢP PHỐI TỬ NGHIÊN CỨU TẠO PHỨC
• 6.1. Tổng hợp isopropyl eugenoxyacetate (iPrEugH)
• 6.2. Tổng hợp một số muối azolium chloride
• 7. TỔNG HỢP CÁC PHỨC CHẤT NGHIÊN CỨU
• 7.1. Tổng hợp phức chất K[PtCl3(iPrEugH)]
• 7.2. Tổng hợp phức chất [Pt(μ-Cl)(iPrEug)]2
• 7.2.1. Nghiên cứu tương tác của [Pt(µ-Cl)(iPrEug)]2 với amine dung lượng phối trí hai
• 7.2.2. Nghiên cứu tương tác của [Pt(µ-Cl)(iPrEug)]2 với dẫn xuất của phosphine
• 7.2.3. Nghiên cứu tương tác của [Pt(μ-Cl)(iPrEug)]2 với muối azolium chloride
• 8. NGHIÊN CỨU THÀNH PHẦN, CẤU TRÚC CÁC SẢN PHẨM
• 8.1. Nghiên cứu thành phần
• 8.2. Nghiên cứu cấu trúc
• 9. THĂM DÒ HOẠT TÍNH SINH HỌC VÀ HOẠT TÍNH XÚC TÁC CỦA MỘT SỐ PHỨC CHẤT
• 9.1. Thăm dò hoạt tính ức chế tế bào ung thư của một số phức chất
• 9.2. Thăm dò hoạt tính xúc tác của một số phức chất
• 10. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN
• 10.1. TỔNG HỢP, XÁC ĐỊNH THÀNH PHẦN, CẤU TRÚC CÁC CHẤT ĐẦU
• 10.1.1. Tổng hợp, xác định cấu tạo của iPrEugH
• 10.1.2. Tổng hợp, xác định cấu tạo của muối azolium chloride
• 10.1.3. Tổng hợp, xác định thành phần, cấu trúc K[PtCl3(iPrEugH)]
• 10.1.4. Tổng hợp, nghiên cứu cấu trúc và tính chất của [Pt(μ-Cl)(iPrEug)]2
• 10.2. NGHIÊN CỨU TƯƠNG TÁC CỦA [Pt(μ-Cl)(iPrEug)]2 VỚI AMINE DUNG LƯỢNG PHỐI TRÍ HAI VÀ XÁC ĐỊNH THÀNH PHẦN, CẤU TRÚC PHỨC CHẤT THU ĐƯỢC
• 10.2.1. Nghiên cứu tương tác của [Pt(μ-Cl)(iPrEug)]2 với amine dung lượng phối trí hai
• 10.2.2. Xác định thành phần, cấu trúc các phức chất thu được
• 10.3. NGHIÊN CỨU TƯƠNG TÁC CỦA [Pt(μ-Cl)(iPrEug)]2 VỚI PHOSPHINE VÀ XÁC ĐỊNH THÀNH PHẦN, CẤU TRÚC PHỨC CHẤT THU ĐƯỢC
• 10.3.1. Nghiên cứu tương tác của [Pt(μ-Cl)(iPrEug)]2 với phosphine
• 10.3.2. Xác định thành phần, cấu trúc các phức chất thu được
• 10.4. NGHIÊN CỨU TƯƠNG TÁC CỦA [Pt(μ-Cl)(iPrEug)]2 VỚI MUỐI AZOLIUM CHLORIDE VÀ XÁC ĐỊNH THÀNH PHẦN, CẤU TRÚC PHỨC CHẤT THU ĐƯỢC
• 10.4.1. Nghiên cứu tương tác của [Pt(μ-Cl)(iPrEug)]2 với muối azolium chloride
• 10.4.2. Xác định thành phần, cấu trúc các phức chất thu được
• 10.5. MỘT SỐ KẾT QUẢ RÚT RA TỪ VIỆC SO SÁNH CẤU TRÚC VÀ TÍNH CHẤT CỦA CÁC PHỨC CHẤT NGHIÊN CỨU
• 10.5.1. Mối quan hệ giữa cấu trúc và tính chất phổ của các phức chất
• 10.5.2. Hướng phản ứng của [Pt(μ-Cl)(arylolefin)]2 với phối tử σ cho
• 10.6. HOẠT TÍNH ỨC CHẾ TẾ BÀO UNG THƯ VÀ HOẠT TÍNH XÚC TÁC CỦA MỘT SỐ PHỨC CHẤT
• 10.6.1. Thăm dò hoạt tính ức chế tế bào ung thư của một số phức chất
• 10.6.2. Thăm dò hoạt tính xúc tác của một số phức chất
• CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ SỬ DỤNG KẾT QUẢ TRONG LUẬN ÁN
• CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ LIÊN QUAN ĐẾN HƯỚNG NGHIÊN CỨU CỦA LUẬN ÁN
• TÀI LIỆU THAM KHẢO

Tóm tắt

I. Tổng Quan Nghiên Cứu Phức Chất Platinum II Giới Thiệu

Nghiên cứu về phức chất platinum(II) đang thu hút sự quan tâm lớn nhờ tiềm năng ứng dụng rộng rãi trong y học và công nghiệp hóa chất. Đặc biệt, các phức chất platinum đã được sử dụng thành công trong điều trị ung thư, với các loại thuốc như cisplatin, carboplatin và oxaliplatin. Tuy nhiên, những hạn chế về độc tính, khả năng kháng thuốc và sự gia tăng của các loại ung thư mới đòi hỏi việc tìm kiếm các phức chất platinum(II) mới, đặc biệt là những phức chất chứa phối tử có nguồn gốc từ thiên nhiên. Trong công nghiệp hóa chất, platinum đóng vai trò quan trọng trong nhiều quá trình xúc tác, mở ra tiềm năng lớn cho các ứng dụng tổng hợp hữu cơ. Nghiên cứu này tập trung vào việc tổng hợp và nghiên cứu phức chất platinum(II) chứa isopropyl eugenoxyacetate, một dẫn xuất của eugenol, với mục tiêu hướng đến ứng dụng trong y học và xúc tác tổng hợp hữu cơ.

1.1. Vai trò của phức chất platinum II trong y học

Phức chất platinum(II) đóng vai trò quan trọng trong điều trị ung thư, với các thuốc như cisplatin, carboplatin và oxaliplatin đã được sử dụng rộng rãi. Tuy nhiên, độc tính và khả năng kháng thuốc là những thách thức lớn. Nghiên cứu này hướng đến việc phát triển các phức chất mới, ít độc hại hơn và hiệu quả hơn trong việc chống lại các tế bào ung thư. Theo tài liệu gốc, nhiều phức chất platinum(II) thể hiện hoạt tính cao trên một số dòng tế bào ung thư ở người, hứa hẹn ứng dụng tiềm năng trong hóa dược.

1.2. Ứng dụng xúc tác của phức chất platinum II

Platinum là một chất xúc tác quan trọng trong nhiều quá trình chuyển hóa hóa học, bao gồm phản ứng hydrosilic hóa, hydroamin hóa và ghép mạch. Phức chất platinum(II) đóng vai trò là chất trung gian hoạt động trong các quá trình này. Nghiên cứu này khám phá tiềm năng xúc tác của các phức chất platinum(II) mới, đặc biệt là trong các phản ứng Sonogashira và hydrosilic hóa.

II. Thách Thức Nghiên Cứu Phức Chất Platinum II Mới

Mặc dù đã có những thành công nhất định trong việc sử dụng phức chất platinum(II) trong điều trị ung thư, vẫn còn nhiều thách thức cần vượt qua. Độc tính cao, khả năng kháng thuốc và sự gia tăng của các loại ung thư mới đòi hỏi việc nghiên cứu và phát triển các phức chất platinum(II) mới, hiệu quả hơn và ít độc hại hơn. Ngoài ra, việc khai thác tiềm năng xúc tác của các phức chất platinum(II) trong tổng hợp hữu cơ cũng là một lĩnh vực đầy hứa hẹn. Nghiên cứu này tập trung vào việc giải quyết những thách thức này bằng cách tổng hợp và nghiên cứu các phức chất platinum(II) chứa isopropyl eugenoxyacetate, một dẫn xuất của eugenol.

2.1. Vấn đề độc tính và kháng thuốc của phức chất platinum II

Các thuốc chứa phức chất platinum(II) hiện tại, như cisplatin, carboplatin và oxaliplatin, có thể gây ra nhiều tác dụng phụ nghiêm trọng, bao gồm tổn thương thận, suy tủy và buồn nôn. Ngoài ra, các tế bào ung thư có thể phát triển khả năng kháng thuốc, làm giảm hiệu quả điều trị. Nghiên cứu này nhằm mục đích phát triển các phức chất platinum(II) mới, ít độc hại hơn và ít có khả năng gây kháng thuốc hơn.

2.2. Hạn chế trong ứng dụng xúc tác của phức chất platinum II

Mặc dù platinum là một chất xúc tác quan trọng, việc sử dụng phức chất platinum(II) trong tổng hợp hữu cơ vẫn còn nhiều hạn chế. Hiệu suất phản ứng có thể thấp, và các phức chất platinum(II) có thể không ổn định trong điều kiện phản ứng. Nghiên cứu này tập trung vào việc cải thiện hiệu suất và độ ổn định của các phức chất platinum(II) để mở rộng ứng dụng của chúng trong tổng hợp hữu cơ.

III. Phương Pháp Tổng Hợp Isopropyl Eugenoxyacetate iPrEugH

Nghiên cứu này tập trung vào việc tổng hợp isopropyl eugenoxyacetate (iPrEugH) từ tinh dầu hương nhu, một nguồn tài nguyên thiên nhiên phong phú ở Việt Nam. iPrEugH là một phối tử quan trọng trong việc tạo ra các phức chất platinum(II) mới. Quá trình tổng hợp iPrEugH bao gồm các bước phản ứng alkyl hóa eugenol với isopropyl haloacetate, sau đó tinh chế sản phẩm bằng các phương pháp sắc ký. Việc xác định cấu trúc của iPrEugH được thực hiện bằng các phương pháp phổ nghiệm như NMR, IR và MS.

3.1. Chi tiết quy trình tổng hợp iPrEugH từ tinh dầu hương nhu

Quy trình tổng hợp iPrEugH bắt đầu bằng việc chiết xuất eugenol từ tinh dầu hương nhu bằng phương pháp chưng cất lôi cuốn hơi nước. Sau đó, eugenol được alkyl hóa với isopropyl haloacetate trong môi trường kiềm để tạo ra iPrEugH. Sản phẩm được tinh chế bằng sắc ký cột để loại bỏ các tạp chất. Hiệu suất của quá trình tổng hợp iPrEugH được tối ưu hóa bằng cách điều chỉnh các điều kiện phản ứng như nhiệt độ, thời gian và tỷ lệ mol của các chất phản ứng.

3.2. Xác định cấu trúc của iPrEugH bằng các phương pháp phổ nghiệm

Cấu trúc của iPrEugH được xác định bằng các phương pháp phổ nghiệm như NMR, IR và MS. Phổ NMR cho thấy các tín hiệu đặc trưng của nhóm isopropyl và nhóm eugenoxyacetate. Phổ IR cho thấy cácPeak hấp thụ đặc trưng của liên kết ester và liên kết ether. Phổ MS cho thấy ion phân tử của iPrEugH. Các dữ liệu phổ nghiệm này được sử dụng để xác nhận cấu trúc của iPrEugH.

IV. Tổng Hợp Phức Chất Platinum II Chứa iPrEugH Quy Trình

Nghiên cứu này tập trung vào việc tổng hợp các phức chất platinum(II) chứa iPrEugH bằng cách sử dụng các phương pháp khác nhau. Một trong những phương pháp chính là phản ứng của K[PtCl3(iPrEugH)] với các phối tử khác nhau, như amine dị vòng, phosphine và muối azolium chloride. Các phản ứng này tạo ra các phức chất platinum(II) mới với cấu trúc và tính chất khác nhau. Việc xác định cấu trúc của các phức chất platinum(II) được thực hiện bằng các phương pháp phổ nghiệm như NMR, IR, MS và nhiễu xạ tia X đơn tinh thể (SC-XRD).

4.1. Phản ứng của K PtCl3 iPrEugH với amine dị vòng

Phản ứng của K[PtCl3(iPrEugH)] với amine dị vòng tạo ra các phức chất platinum(II) chứa iPrEugH và amine dị vòng. Cấu trúc của các phức chất này phụ thuộc vào bản chất của amine dị vòng và điều kiện phản ứng. Các phức chất này có thể có hoạt tính sinh học, đặc biệt là hoạt tính chống ung thư.

4.2. Phản ứng của K PtCl3 iPrEugH với phosphine và muối azolium chloride

Phản ứng của K[PtCl3(iPrEugH)] với phosphine và muối azolium chloride tạo ra các phức chất platinum(II) chứa iPrEugH và phosphine hoặc carbene dị vòng nitrogen (NHC). Các phức chất này có thể có hoạt tính xúc tác trong các phản ứng hữu cơ.

V. Ứng Dụng Thực Tiễn Hoạt Tính Sinh Học và Xúc Tác

Nghiên cứu này thăm dò hoạt tính sinh học và xúc tác của một số phức chất platinum(II) chứa iPrEugH. Hoạt tính sinh học được đánh giá bằng cách đo hoạt tính ức chế tế bào ung thư của các phức chất trên các dòng tế bào ung thư khác nhau. Hoạt tính xúc tác được đánh giá bằng cách sử dụng các phức chất làm chất xúc tác trong các phản ứng hữu cơ, như phản ứng Sonogashira và hydrosilic hóa. Kết quả nghiên cứu cho thấy một số phức chất platinum(II) có hoạt tính sinh học và xúc tác đáng chú ý.

5.1. Đánh giá hoạt tính ức chế tế bào ung thư của phức chất platinum II

Hoạt tính ức chế tế bào ung thư của các phức chất platinum(II) chứa iPrEugH được đánh giá bằng cách đo giá trị IC50 trên các dòng tế bào ung thư khác nhau, như ung thư gan, ung thư phổi, ung thư biểu mô và ung thư vú. Các phức chất có giá trị IC50 thấp được coi là có hoạt tính chống ung thư mạnh.

5.2. Thăm dò hoạt tính xúc tác của phức chất platinum II trong phản ứng hữu cơ

Hoạt tính xúc tác của các phức chất platinum(II) chứa iPrEugH được đánh giá bằng cách sử dụng chúng làm chất xúc tác trong các phản ứng hữu cơ, như phản ứng Sonogashira và hydrosilic hóa. Hiệu suất phản ứng và độ chọn lọc được sử dụng để đánh giá hoạt tính xúc tác của các phức chất.

VI. Kết Luận và Hướng Nghiên Cứu Phức Chất Platinum II

Nghiên cứu này đã tổng hợp thành công một số phức chất platinum(II) chứa iPrEugH và thăm dò hoạt tính sinh học và xúc tác của chúng. Kết quả nghiên cứu cho thấy các phức chất platinum(II) mới có tiềm năng ứng dụng trong y học và công nghiệp hóa chất. Hướng nghiên cứu tiếp theo sẽ tập trung vào việc tối ưu hóa cấu trúc của các phức chất platinum(II) để cải thiện hoạt tính sinh học và xúc tác của chúng, cũng như nghiên cứu cơ chế tác dụng của các phức chất này.

6.1. Tối ưu hóa cấu trúc phức chất platinum II để cải thiện hoạt tính

Việc tối ưu hóa cấu trúc của các phức chất platinum(II) chứa iPrEugH có thể được thực hiện bằng cách thay đổi các phối tử khác nhau và điều chỉnh các điều kiện phản ứng. Mục tiêu là tạo ra các phức chất có hoạt tính sinh học và xúc tác cao hơn.

6.2. Nghiên cứu cơ chế tác dụng của phức chất platinum II

Việc nghiên cứu cơ chế tác dụng của các phức chất platinum(II) chứa iPrEugH là rất quan trọng để hiểu rõ cách chúng hoạt động và để phát triển các ứng dụng mới. Nghiên cứu này có thể bao gồm các thí nghiệm in vitro và in vivo để xác định các mục tiêu phân tử của các phức chất và để đánh giá hiệu quả của chúng trong điều trị bệnh.

Nội dung chính

Tổng quan về luận án

Nghiên cứu tổng hợp phức chất cơ kim của platinum(II) chứa arylolefin thiên nhiên đại diện cho một trong những hướng đi tiên phong tại Việt Nam trong lĩnh vực hóa vô cơ ứng dụng. Luận án tiến sĩ của Phạm Văn Thống, thực hiện tại Bộ môn Hóa Vô cơ, Trường Đại học Sư phạm Hà Nội dưới sự hướng dẫn của PGS. TS Nguyễn Thị Thanh Chi và PGS. TS Huynh Han Vinh (Đại học Quốc gia Singapore), tập trung vào tổng hợp, xác định cấu trúc và đánh giá tính chất sinh học cùng xúc tác của 22 phức chất cơ platinum(II) chứa isopropyl eugenoxyacetate (iPrEugH) — một dẫn xuất của eugenol, hoạt chất chiếm 70% trong tinh dầu hương nhu Việt Nam.

Bối cảnh khoa học của nghiên cứu gắn liền với nhu cầu cấp thiết tìm kiếm các phức chất platinum thế hệ mới. Ba thuốc kháng ung thư trên nền platinum hiện hành gồm cisplatin, carboplatin và oxaliplatin, mặc dù đã cứu sống 90% bệnh nhân ung thư tinh hoàn kể từ khi FDA Hoa Kỳ phê duyệt cisplatin năm 1978 (so với tỷ lệ sống sót chỉ 10% trước đó), vẫn tồn tại những hạn chế nghiêm trọng về độc tính cao, kháng thuốc và phổ ứng dụng hẹp. Điều này tạo ra khoảng trống nghiên cứu rõ ràng đã được Lipard và cộng sự (nghiên cứu cis-[PtCl(NH3)₂(amine)]NO₃), cùng nhiều nhóm quốc tế khác xác nhận.

Research gap cụ thể được xác định ở ba cấp độ: (1) Phức chất Pt(II) chứa isopropyl eugenoxyacetate hoàn toàn chưa được khai thác trước đây; (2) Cấu trúc không gian ba chiều của phức chất khép vòng hai nhân dạng [Pt(μ-Cl)(arylolefin)]₂ — chất chìa khóa trong toàn bộ hệ thống tổng hợp — chưa từng được xác định bằng phương pháp nhiễu xạ tia X đơn tinh thể (SC-XRD); (3) Chưa có nghiên cứu nào chuyển hóa các phức chất [Pt(μ-Cl)(arylolefin)]₂ thành hợp chất xúc tác cho phản ứng hydrosilic hóa hoặc phản ứng Sonogashira.

Các câu hỏi nghiên cứu được định hướng như sau: (RQ1) Điều kiện tối ưu để tổng hợp và ổn định phức chất hai nhân [Pt(μ-Cl)(iPrEug)]₂ là gì? (RQ2) Tương tác của phức chất hai nhân này với amine dị vòng dung lượng phối trí hai, dẫn xuất phosphine và muối azolium chloride diễn ra theo hướng nào và tạo ra những dãy phức chất đơn nhân nào? (RQ3) Cấu trúc tinh tế của các phức chất thu được, bao gồm cấu hình cis/trans, có thể được xác định và giải thích thông qua phổ NMR và SC-XRD như thế nào? (RQ4) Hoạt tính ức chế tế bào ung thư và xúc tác hydrosilic hóa của các phức chất tổng hợp đạt mức độ nào so với chuẩn đối chiếu?

Khung lý thuyết tích hợp lý thuyết liên kết phối trí Dewar–Chatt–Duncanson (mô tả liên kết σ/π trong phức chất olefin), lý thuyết ảnh hưởng trans (trans influence theory) và lý thuyết trao đổi phối tử (ligand substitution) để giải thích hướng phản ứng và tính chất phổ của các phức chất. Nghiên cứu thuộc phạm vi 22 phức chất cơ platinum(II) mới, đồng thời thử nghiệm hoạt tính trên 4 dòng tế bào ung thư người và 3 hệ phản ứng xúc tác, được hỗ trợ tài chính bởi đề tài NAFOSTED mã số 104.83 và đề tài ZEIN 2014-Z182 (quỹ VLIR-UOS, Bỉ).

---

Literature Review và Positioning

Nghiên cứu phức chất Pt(II)/olefin khởi đầu từ năm 1827 khi W. Zeise tổng hợp muối Zeise K[PtCl₃(C₂H₄)] — phức chất cơ platinum bền đầu tiên. Kể từ đó, hàng loạt nghiên cứu quốc tế đã thay thế ethylene bằng các dẫn xuất khác nhau. Trong lĩnh vực xúc tác, tầm quan trọng của phức chất cơ kim đã được ghi nhận qua nhiều Giải Nobel: Grignard (1912, hợp chất cơ magnesium), Schrock (2005, xúc tác carbene cho hoán đổi olefin), và Heck/Negishi/Suzuki (2010, phản ứng ghép mạch C–C với xúc tác Pd/phosphine).

Về phức chất Pt(II)/NHC, nghiên cứu của Wanzlick và cộng sự (1968) đặt nền móng đầu tiên. Sau phân lập NHC đầu tiên bởi nhóm Arduengo (1991), số công bố tăng vọt từ 5 bài (năm 1990) lên 450 bài (2007) và trên 1200 bài (2016). Đáng chú ý, nghiên cứu của Nolan và cộng sự đã sử dụng tính toán lượng tử xác định đóng góp của liên kết π từ Pt(II) sang NHC khoảng 13% trong phức chất cis-[PtCl₂(NHC)(DMSO)], thiết lập cơ sở lý thuyết quan trọng.

Trong lĩnh vực hoạt tính kháng ung thư, nghiên cứu của Stephen Lipard và cộng sự chỉ ra cis-[PtCl(NH₃)₂(phenanthridine)]NO₃ có khả năng kháng nhiều dòng tế bào ung thư mạnh hơn cisplatin và oxaliplatin từ 7–40 lần. Nghiên cứu của McDonald và cộng sự (tổng hợp dãy cis-[PtCl₂(PR₃)L]) và của Ruslan và cộng sự (tổng hợp cis-[PtCl₂(PPh₃)(olefin)] hiệu suất trên 80%) tạo ra nền tảng so sánh quan trọng. Tác giả Huayu Qiu đã chứng minh phức chất Pt(II)/NHC xúc tác hydrosilic hóa arylacetylene với độ chọn lọc cao, không tạo sản phẩm alkene hay sản phẩm thế alkyne-1.

Nhóm nghiên cứu Trường ĐHSPHN đã xây dựng hệ thống phức chất Pt(II)/arylolefin từ safrole, methyleugenol và alkyl eugenoxyacetate, tổng hợp phức chất mono K[PtCl₃(arylolefin)] với hiệu suất 80–90% [các tác giả 27, 28, 76–78], và phát hiện hiện tượng đặc biệt: phản ứng của K[PtCl₃(SafH)] với piperidine tạo [PtCl(Saf)(piperidine)] trong đó safrole bị đề proton thơm để hình thành liên kết Pt–C(thơm) mà không cần môi trường trơ hay hợp chất cơ lithium. Nhiều phức chất trong hệ thống này, đặc biệt các phức chất chứa dẫn xuất quinolin-8-ol, thể hiện IC₅₀ rất thấp: [PtCl(EtEugH)(quinolin-8-olato)] đạt IC₅₀ = 0,43 µM trên dòng KB, 0,50 µM trên Hep G2, 0,55 µM trên MCF-7.

Tuy nhiên, cả cộng đồng quốc tế lẫn nhóm nghiên cứu trong nước đều chưa nghiên cứu phức chất Pt(II) chứa đồng thời isopropyl eugenoxyacetate và NHC, chưa xác định cấu trúc SC-XRD của phức chất hai nhân dạng [Pt(μ-Cl)(arylolefin)]₂, và chưa khảo sát ứng dụng xúc tác cho phản ứng hydrosilic hóa từ nền tảng này. Đây chính là gap cụ thể mà nghiên cứu lấp đầy.

---

Đóng góp lý thuyết và khung phân tích

Đóng góp cho lý thuyết

Thứ nhất, nghiên cứu mở rộng lý thuyết liên kết Dewar–Chatt–Duncanson trong phức chất olefin bằng cách cung cấp bằng chứng SC-XRD đầu tiên về cấu trúc không gian ba chiều của phức chất khép vòng hai nhân [Pt(μ-Cl)(iPrEug)]₂ (phức chất 2). Trước đây, mặc dù cơ chế bốn bước hình thành phức chất [Pt(μ-Cl)(arylolefin)]₂ đã được đề nghị [các tác giả 27, 28], nhưng chưa có bằng chứng tinh thể học xác nhận. Dữ liệu SC-XRD thu được cung cấp các thông số độ dài liên kết Pt–C₉, Pt–C₁₀ và C₉–C₁₀, cho phép định lượng sự kéo dài liên kết C=C(alkene) từ 1,33 Å (tự do) khi phối trí vào tâm Pt(II) — bằng chứng trực tiếp về cơ chế σ/π-cho/π-nhận.

Thứ hai, nghiên cứu làm sáng tỏ và hệ thống hóa ảnh hưởng trans trong dãy phức chất đơn nhân [PtCl(iPrEug)(L)] và [Pt(iPrEug)(N^O)] (L = amine, phosphine, NHC). Sự dịch chuyển hóa học δ(C₉) và δ(C₁₀) trong phổ ¹³C NMR được chỉ ra phụ thuộc có hệ thống vào bản chất của phối tử L₂ ở vị trí trans, thiết lập thứ tự ảnh hưởng trans: NHC > phosphine > amine — nhất quán với lý thuyết ảnh hưởng trans cổ điển nhưng được khẳng định lần đầu trong hệ iPrEug.

Thứ ba, việc xác định cấu hình cis/trans của các phức chất phosphine [PtCl(iPrEug)(PR₃)] và [PtCl(iPrEug)(PR₃)₂] cung cấp quy tắc dự đoán mới: phối tử phosphine có kích thước lớn (PCy₃) ưu tiên tạo phức đơn phối tử (phức chất 14), trong khi PPh₃ có thể tạo phức hai phối tử (phức chất 16), phản ánh sự cân bằng giữa hiệu ứng không gian và điện tử.

Khung phân tích độc đáo

Khung phân tích của nghiên cứu tích hợp ba lý thuyết: (1) Lý thuyết liên kết Dewar–Chatt–Duncanson áp dụng cho phân tích liên kết Pt–olefin và Pt–NHC; (2) Lý thuyết ảnh hưởng trans (trans influence/trans effect) để dự đoán hướng phản ứng thế phối tử; (3) Lý thuyết nhóm điểm đối xứng (point group symmetry) hỗ trợ phân tích phổ IR và NMR. Cách tiếp cận novel là sử dụng đồng thời phổ NMR hai chiều (HSQC, HMBC) và SC-XRD để xác nhận chéo cấu trúc, cho phép xác định rõ đồng phân cấu hình của từng phức chất mà trước đây chỉ dựa vào NMR một chiều. Ranh giới áp dụng (boundary conditions) được xác định rõ: kết quả chỉ áp dụng trực tiếp cho hệ Pt(II)/arylolefin từ dẫn xuất eugenol trong dung môi hữu cơ phân cực; việc mở rộng sang Pd(II) hay Au(I) đòi hỏi xác minh riêng.

---

Phương pháp nghiên cứu tiên tiến

Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu được thiết kế theo triết học thực chứng (positivism) với phương pháp thực nghiệm định lượng thuần túy, phù hợp với bản chất của hóa học tổng hợp vô cơ. Thiết kế đa tầng (multi-level design) bao gồm: (a) Tầng tổng hợp — thiết lập điều kiện tối ưu cho từng giai đoạn phản ứng; (b) Tầng phân tích cấu trúc — xác nhận cấu trúc bằng nhiều phương pháp độc lập; (c) Tầng đánh giá ứng dụng — thử nghiệm hoạt tính sinh học và xúc tác.

Quy trình nghiên cứu rigorous

Tổng cộng 22 phức chất cơ platinum(II) mới được tổng hợp từ chất đầu platinum kim loại (nguồn Nga), tinh dầu hương nhu (nguồn Việt Nam) và các hóa chất tinh khiết (Sigma-Aldrich). Tiêu chí lựa chọn phối tử được thiết kế để bao phủ ba loại σ-donor có độ mạnh khác nhau: amine dị vòng dung lượng phối trí hai (σ-cho/π-nhận yếu), phosphine (σ-cho/π-nhận trung bình, thứ tự π-nhận: PMe₃ < PAr₃ < P(OMe)₃ < PCl₃ < PF₃) và NHC (σ-cho mạnh, π-nhận ~10–13%).

Xác định thành phần và cấu trúc sử dụng phương pháp tam giác hóa (triangulation) bốn hướng: (1) Phân tích nguyên tố (EA); (2) Phổ khối lượng phun điện (ESI-MS) — xác định các cụm ion [M-Cl]⁺, [M]⁺; (3) Phổ NMR một chiều (¹H, ¹³C, ³¹P) và hai chiều (HSQC, HMBC) — giải thích tín hiệu với độ chuyển dịch hóa học δ (ppm) và hằng số ghép cặp J(Pt–H) (Hz); (4) Nhiễu xạ tia X đơn tinh thể (SC-XRD) — xác định cấu trúc không gian ba chiều với các thông số độ dài liên kết (Å) và góc liên kết (°), thực hiện tại Đại học Quốc gia Singapore và Đại học Leuven, Bỉ (GS. Luc Van Meervelt).

Data và phân tích

Điều kiện tổng hợp phức chất hai nhân [Pt(μ-Cl)(iPrEug)]₂ (2) được tối ưu tại tỷ lệ acetone/nước 1:10 (v/v), nhiệt độ 60 °C, thời gian 5 giờ, hiệu suất đạt 70% (3,46 g từ 10 mmol chất đầu 1). Các dãy phức chất đơn nhân được tổng hợp từ phức chất 2 với hiệu suất đặc trưng: phức chất 11 [PtCl(iPrEug)(Bpy)] đạt 92% (239 mg từ 0,2 mmol phức chất 2). Các phương pháp đo được thực hiện tại các phòng thí nghiệm đạt chuẩn quốc tế, với phổ ESI-MS và SC-XRD đo tại Singapore và Bỉ — đảm bảo độ tin cậy và khả năng kiểm chứng quốc tế.

---

Phát hiện đột phá và implications

Những phát hiện then chốt

Phát hiện 1 — Cấu trúc SC-XRD của phức chất hai nhân [Pt(μ-Cl)(iPrEug)]₂: Đây là lần đầu tiên cấu trúc không gian ba chiều của phức chất khép vòng hai nhân Pt(II)/arylolefin dạng [Pt(μ-Cl)(arylolefin)]₂ được xác định bằng SC-XRD. Kết quả cung cấp bằng chứng thực nghiệm trực tiếp xác nhận sự kéo dài liên kết C=C(alkene) khi phối trí vào Pt(II), nhất quán với cơ chế σ/π-cho/π-nhận của Dewar–Chatt–Duncanson. Phức chất 2 tồn tại ở hai đồng phân cấu dạng anti và syn trong dung dịch, được xác định rõ ràng qua phổ ¹H NMR.

Phát hiện 2 — Hoạt tính kháng ung thư của phức chất 10 [PtCl(iPrEug)(Phen)]: Trong số 4 phức chất được thử nghiệm (6, 7, 10, 11) trên 4 dòng tế bào ung thư người (KB, LU-1, Hep G2, MCF-7), phức chất 10 với đặc tính tan tốt trong nước thể hiện hoạt tính ức chế với IC₅₀ từ 4,03–7,07 µM trên cả bốn dòng tế bào, thấp hơn nhiều so với cisplatin. Kết quả này đặc biệt có ý nghĩa vì độ tan trong nước là rào cản lớn trong phát triển thuốc kháng ung thư platinum thế hệ mới.

Phát hiện 3 — Hoạt tính xúc tác hydrosilic hóa của phức chất 17–19 (Pt(II)/NHC): Ba phức chất chứa NHC (Bn₂-imy, Bn₂-bimy, Bn₂-tazy) xúc tác phản ứng hydrosilic hóa giữa dẫn xuất silane (triethylsilane, triethoxysilane, triphenylsilane, dimethylphenylsilane, bis(trimethylsilyloxy)methylsilane) và phenylacetylene đạt độ chuyển hóa > 99% với độ chọn lọc tương đối cao chỉ với 0,5 mol% xúc tác trong điều kiện êm dịu. Đây là lần đầu tiên hệ xúc tác Pt(II)/arylolefin/NHC được nghiên cứu cho phản ứng này, mở ra hướng ứng dụng công nghiệp trong sản xuất monome silicon.

Phát hiện 4 — Quy luật hướng phản ứng: Phân tích hệ thống phổ ¹H NMR (đặc biệt hằng số ghép ²J(Pt–H) và ³J(Pt–H)) và SC-XRD của toàn bộ 22 phức chất cho phép rút ra quy luật: phối tử N^O (quinolin-8-ol dạng) thay thế Cl⁻ và ion H⁺ đồng thời để tạo phức trung hòa [Pt(iPrEug)(N^O)], trong khi phối tử N^N, phosphine và NHC giữ nguyên Cl⁻ tạo phức cationic hoặc trung hòa [PtCl(iPrEug)(L)]. Quy luật này nhất quán với lý thuyết ảnh hưởng trans và có giá trị dự đoán cho các hệ tương tự.

Phát hiện 5 — Đặc điểm phổ học đặc trưng của NHC trong phức chất Pt(II): Độ chuyển dịch hóa học δ(C(carbene)) trong phổ ¹³C NMR của các phức chất 17–22 nằm trong khoảng 140–155 ppm, thấp hơn đáng kể so với NHC tự do (211–232 ppm), nhất quán với dữ liệu chuẩn tắc (Bảng 1.3). Kết hợp với phân tích HMBC, tín hiệu ³J(H–Ccarbene) được xác nhận, cung cấp công cụ phân tích phổ học đáng tin cậy cho các nghiên cứu tương tự.

Implications đa chiều

Về lý thuyết, nghiên cứu đóng góp bằng chứng thực nghiệm cho lý thuyết Dewar–Chatt–Duncanson và làm phong phú thêm hiểu biết về ảnh hưởng trans trong phức chất cơ platinum(II). Về phương pháp luận, việc kết hợp NMR hai chiều (HSQC, HMBC) với SC-XRD trong xác định cấu trúc phức chất Pt(II)/NHC/arylolefin là đóng góp có thể áp dụng trực tiếp cho các hệ phức chất phức tạp khác. Về thực tiễn, phức chất 10 là ứng cử viên tiềm năng cho nghiên cứu hóa trị liệu, trong khi phức chất 17–19 có tiềm năng ứng dụng trong sản xuất silicon công nghiệp với điều kiện xúc tác êm dịu và tải lượng thấp (0,5 mol%). Khả năng mở rộng (generalizability) áp dụng cho các arylolefin thiên nhiên tương tự từ tinh dầu Việt Nam và Đông Nam Á.

---

Limitations và Future Research

Giới hạn 1 — Phạm vi hoạt tính sinh học hạn chế: Chỉ có 4/22 phức chất (6, 7, 10, 11) được thử nghiệm trên 4 dòng tế bào ung thư. 18 phức chất còn lại, đặc biệt dãy phosphine (14–16) và NHC (17–22), chưa được đánh giá hoạt tính kháng u — đây là giới hạn đáng kể trong việc đánh giá toàn diện tiềm năng y học.

Giới hạn 2 — Cơ chế xúc tác chỉ được đề nghị sơ bộ: Cơ chế đề nghị cho phản ứng hydrosilic hóa xúc tác bởi 17–19 chưa được xác minh bằng các thí nghiệm động học chi tiết hay tính toán lý thuyết DFT, do đó còn mang tính giả thuyết.

Giới hạn 3 — Thiếu dữ liệu hoạt tính in vivo: Tất cả thử nghiệm hoạt tính ức chế tế bào ung thư được thực hiện in vitro. Độc tính chọn lọc (selectivity index) đối với tế bào lành chưa được báo cáo, hạn chế đánh giá tiềm năng phát triển thành dược phẩm.

Giới hạn 4 — Phạm vi phản ứng xúc tác hẹp: Phản ứng hydrosilic hóa chỉ được khảo sát với phenylacetylene và p-tolylacetylene như substrate, chưa mở rộng sang các alkyne khác hay alkene, hạn chế đánh giá phổ xúc tác.

Chương trình nghiên cứu tương lai được đề xuất gồm: (1) Mở rộng thử nghiệm hoạt tính kháng u của toàn bộ 22 phức chất, bao gồm thử nghiệm in vivo và selectivity index; (2) Tính toán DFT xác minh cơ chế xúc tác hydrosilic hóa và xác định trạng thái chuyển tiếp; (3) Nghiên cứu tổng hợp dãy phức chất tương tự với Pd(II) và Au(I) để so sánh hoạt tính xúc tác và sinh học; (4) Khảo sát phản ứng hydroamin hóa sử dụng phức chất 14–16 (Pt/phosphine) làm xúc tác, dựa trên tiềm năng đã được chứng minh bởi nghiên cứu của nhóm Huynh (cis-[PtBr₂(NHC-S)], hiệu suất 61–87%); (5) Tổng hợp dãy phức chất iPrEug/NHC bất đối xứng với nhóm chức hướng đích (targeting group) để tăng độ chọn lọc tế bào ung thư.

---

Tác động và ảnh hưởng

Về tác động học thuật, nghiên cứu đặt nền tảng cho hướng phức chất Pt(II)/arylolefin thiên nhiên/NHC — một hướng hoàn toàn mới tại Việt Nam với bằng chứng cơ sở dữ liệu từ 22 phức chất mới có cấu trúc được xác nhận đầy đủ. Số liệu cấu trúc SC-XRD thu thập tại Singapore và Bỉ đảm bảo tiêu chuẩn quốc tế, tạo điều kiện cho việc so sánh và trích dẫn trong cộng đồng khoa học toàn cầu. Các kết quả đã được công bố trong các công trình khoa học được liệt kê trong danh mục tài liệu tham khảo của luận án.

Về tác động công nghiệp, phức chất Pt(II)/NHC (17–19) với độ chuyển hóa > 99% và tải lượng chỉ 0,5 mol% trong hydrosilic hóa có tiềm năng ứng dụng trực tiếp trong ngành công nghiệp silicon — lĩnh vực sử dụng phản ứng hydrosilic hóa để sản xuất monome và polymer silicon quy mô lớn. So sánh với nghiên cứu của nhóm Huynh (hiệu suất 75–99% với 0,5 mol% xúc tác cis-[PtBr₂(NHC-S)]), hệ xúc tác mới trong luận án có điểm khởi đầu cạnh tranh.

Về tác động y tế, phức chất 10 [PtCl(iPrEug)(Phen)] với IC₅₀ = 4,03–7,07 µM trên 4 dòng tế bào ung thư người và đặc tính tan tốt trong nước tạo cơ sở cho các nghiên cứu tiền lâm sàng tiếp theo. Trong bối cảnh Việt Nam là một trong những quốc gia có tỷ lệ ung thư gan (Hep G2) cao trong khu vực, việc phát triển dược chất từ nguồn tinh dầu nội địa có ý nghĩa chiến lược về y tế công cộng.

Về ý nghĩa quốc tế, nghiên cứu chứng minh tiềm năng của nguồn thực vật nhiệt đới (tinh dầu hương nhu Việt Nam, chứa 70% eugenol) làm nguyên liệu xuất phát cho phức chất cơ kim tiên tiến — hướng đi phù hợp với xu hướng phát triển hóa học xanh và hóa học từ nguồn thiên nhiên đang được thúc đẩy toàn cầu.

---

Đối tượng hưởng lợi

Nhà nghiên cứu tiến sĩ và sau tiến sĩ trong hóa vô cơ và hóa cơ kim sẽ hưởng lợi trực tiếp từ bộ dữ liệu 22 phức chất mới với cấu trúc đầy đủ (NMR, ESI-MS, SC-XRD), quy trình tổng hợp chi tiết được tối ưu hóa (bao gồm điều kiện nuôi đơn tinh thể), và framework phân tích phổ học cho hệ Pt(II)/NHC/arylolefin. Nghiên cứu sinh Việt Nam đặc biệt có thể tận dụng nguồn tinh dầu nội địa phong phú để tiếp nối hướng nghiên cứu này.

Nhà khoa học học thuật cấp cao chuyên về hóa học phối trí và cơ kim có thể sử dụng kết quả SC-XRD và dữ liệu NMR hệ thống của 22 phức chất như tập dữ liệu tham chiếu để phát triển lý thuyết liên kết và mô hình hóa tính toán. Việc xác định cấu trúc phức chất hai nhân [Pt(μ-Cl)(iPrEug)]₂ lần đầu tiên bằng SC-XRD là dữ liệu cơ sở có giá trị lâu dài.

Nhà nghiên cứu dược học và hóa dược có thể tiếp nối trực tiếp từ phức chất 10 (IC₅₀ = 4,03–7,07 µM, tan tốt trong nước) sang giai đoạn thử nghiệm tiền lâm sàng. Bộ dữ liệu IC₅₀ của các phức chất Pt(II)/quinolin-8-ol (IC₅₀ nhỏ nhất 0,43 µM với [PtCl(EtEugH)(quinolin-8-olato)] trên dòng KB) tạo cơ sở cho nghiên cứu SAR (structure-activity relationship) hệ thống.

Nhà công nghiệp hóa chất và silicon quan tâm đến xúc tác hydrosilic hóa có thể đánh giá tiềm năng thương mại hóa hệ xúc tác 17–19 (Pt(II)/NHC) với độ chuyển hóa > 99% và tải lượng thấp 0,5 mol%, đặc biệt trong bối cảnh chi phí xúc tác kim loại quý là yếu tố quyết định kinh tế.

Các nhà hoạch định chính sách khoa học tại Bộ Khoa học và Công nghệ, NAFOSTED có thể sử dụng nghiên cứu này như case study thành công về hợp tác quốc tế (Việt Nam–Singapore–Bỉ) và khai thác tài nguyên thiên nhiên nội địa cho nghiên cứu hóa học tiên tiến, hỗ trợ xây dựng chiến lược đầu tư dài hạn vào hóa học cơ kim ứng dụng.

---

Câu hỏi chuyên sâu

1. Đóng góp lý thuyết độc đáo nhất là gì?

Đóng góp lý thuyết nổi bật nhất là việc mở rộng và xác nhận thực nghiệm lý thuyết Dewar–Chatt–Duncanson trong hệ phức chất Pt(II)/arylolefin thiên nhiên thông qua dữ liệu SC-XRD đầu tiên của phức chất khép vòng hai nhân [Pt(μ-Cl)(iPrEug)]₂. Cụ thể, sự kéo dài liên kết C=C(alkene) từ 1,33 Å (tự do) khi tạo phức được định lượng trực tiếp — so với giá trị ở muối Zeise và K[PtCl₃(EtEugH)] đã biết — cung cấp căn cứ tinh thể học xác nhận cơ chế phối trí. Ngoài ra, việc hệ thống hóa ảnh hưởng của phối tử L₂ lên δ(C₉) trong phổ ¹³C NMR tạo công cụ phổ học dự đoán định tính cho các hệ tương tự.

2. Đổi mới phương pháp so với 2 nghiên cứu trước?

So với nghiên cứu của tác giả [85] chỉ khảo sát phản ứng PPh₃ với K[PtCl₃(olefin)] (không qua phức chất hai nhân), luận án này sử dụng [Pt(μ-Cl)(iPrEug)]₂ như "chất chìa khóa" phổ quát cho ba loại phối tử (amine, phosphine, NHC) — tiết kiệm đáng kể các bước trung gian. So với nhóm Nolan (2007, tổng hợp cis-[PtCl₂(NHC)(DMSO)] với NHC tự do, đòi hỏi môi trường khí trơ hoàn toàn), phương pháp đề proton in-situ muối azolium bằng base trong luận án này linh hoạt và ít khắt khe hơn về điều kiện khí quyển, đồng thời tạo ra lớp phức chất chứa đồng thời iPrEug và NHC — lớp phức chất chưa từng được báo cáo.

3. Phát hiện bất ngờ nhất?

Phát hiện bất ngờ nhất là phức chất 2 tồn tại ở hai đồng phân anti và syn trong dung dịch (được xác nhận qua phổ ¹H NMR đo ngay sau khi pha mẫu trong CDCl₃), mặc dù chỉ một đồng phân được phát hiện trong tinh thể rắn. Điều này cho thấy hai đồng phân có năng lượng tương đương trong dung dịch nhưng một dạng được ưu tiên kết tinh — kết quả này chưa từng được báo cáo cho hệ [Pt(μ-Cl)(arylolefin)]₂ và có ý nghĩa quan trọng trong hiểu biết về tính linh động cấu trúc của phức chất hai nhân platinum.

4. Replication protocol được cung cấp không?

Có. Luận án cung cấp đầy đủ quy trình tổng hợp chi tiết cho tất cả 22 phức chất, bao gồm khối lượng chất đầu, thể tích dung môi, nhiệt độ, thời gian phản ứng, điều kiện tinh chế (kết tinh lại, rửa) và điều kiện nuôi đơn tinh thể (phương pháp khuếch tán hơi dung môi và bay hơi dung môi). Ví dụ: phức chất 2 tổng hợp từ 6,04 g chất 1 trong 50 mL acetone/nước (1:10), 60 °C, 5 giờ, hiệu suất 70% (3,46 g). Mức độ chi tiết này đủ để tái lập hoàn toàn trong phòng thí nghiệm trang bị tiêu chuẩn.

5. Chương trình nghiên cứu 10 năm được đề xuất không?

Nghiên cứu gợi mở chương trình dài hạn dọc theo hai trục: (i) Trục y học — từ thử nghiệm hoạt tính in vitro (đã thực hiện) sang thử nghiệm in vivo, xác định cơ chế phân tử kháng u (tương tác với DNA, protein ức chế u), tiến tới nghiên cứu tiền lâm sàng với phức chất 10 và các phức chất Pt/quinolin-8-ol tiềm năng; (ii) Trục xúc tác — từ phản ứng hydrosilic hóa (đã khảo sát) sang hydroamin hóa, phản ứng ghép mạch C–C và C–N, tối ưu hóa điều kiện quy mô pilot. Việc mở rộng sang các arylolefin thiên nhiên khác (methyleugenol, safrole từ tinh dầu xá xị) và kim loại Pd(II), Au(I) hình thành một ma trận nghiên cứu đủ phong phú cho giai đoạn 5–10 năm tiếp theo.

---

Kết luận

Nghiên cứu hoàn thành 6 đóng góp cụ thể và có thể đo lường:

1. Lần đầu tiên tổng hợp và xác định cấu trúc SC-XRD của phức chất khép vòng hai nhân [Pt(μ-Cl)(iPrEug)]₂ — chất chìa khóa trong hệ Pt(II)/isopropyl eugenoxyacetate — lấp đầy khoảng trống tinh thể học tồn tại từ khi phức chất arylolefin hai nhân được phát hiện.

2. Tổng hợp thành công 20 phức chất cơ platinum(II) đơn nhân mới từ ba dãy phối tử (8 phức chất Pt/amine, 3 phức chất Pt/phosphine, 6 phức chất Pt/NHC, 3 phức chất Pt/dung môi), với cấu trúc được xác nhận bằng tổ hợp EA, ESI-MS, IR, NMR một/hai chiều và SC-XRD.

3. Xác lập quy luật hướng phản ứng và dấu hiệu phân biệt cấu hình cis/trans của phức chất [Pt(μ-Cl)(arylolefin)]₂ với phối tử σ-cho có độ mạnh khác nhau, có giá trị dự đoán cho toàn bộ hệ Pt(II)/arylolefin thiên nhiên.

4. Phát hiện phức chất 10 [PtCl(iPrEug)(Phen)] có IC₅₀ = 4,03–7,07 µM trên 4 dòng tế bào ung thư người (KB, LU-1, Hep G2, MCF-7), thấp hơn đáng kể so với cisplatin, đồng thời tan tốt trong nước — hai đặc tính thiết yếu của dược chất tiềm năng.

5. Chứng minh lần đầu tiên phức chất Pt(II)/NHC có thể được tổng hợp từ nền tảng [Pt(μ-Cl)(arylolefin)]₂ và xúc tác hiệu quả cho phản ứng hydrosilic hóa với độ chuyển hóa > 99%, độ chọn lọc cao, tải lượng chỉ 0,5 mol% — mở ra hướng ứng dụng công nghiệp hoàn toàn mới từ nền tảng phức chất arylolefin thiên nhiên.

6. Khai thác thành công nguồn nguyên liệu thiên nhiên Việt Nam (tinh dầu hương nhu, 70% eugenol) để phát triển phức chất cơ platinum tiên tiến thông qua hợp tác quốc tế (Singapore, Bỉ), mô hình hóa con đường từ tài nguyên bản địa đến sản phẩm khoa học có tiêu chuẩn quốc tế — đóng góp thiết thực cho chiến lược phát triển hóa học xanh và bền vững của Việt Nam.

Trích đoạn nội dung tài liệu

MỞ ĐẦU. Lí do chọn đề tài. Ý nghĩa khoa học và thực tiễn của đề tài nghiên cứu. TỔNG HỢP VÀ TÍNH CHẤT CỦA CÁC PHỐI TỬ NGHIÊN CỨU.

Tổng hợp và tính chất của alkyl eugenoxyacetate. Tổng hợp và tính chất dẫn xuất của phosphine. Tổng hợp và tính chất của phối tử carbene dị vòng nitrogen (NHC). Tổng hợp và tính chất của một số amine dị vòng dung lượng phối trí hai.

TỔNG HỢP, CẤU TRÚC VÀ TÍNH CHẤT PHỨC CHẤT CỦA PLATINUM(II) CHỨA OLEFIN/PHOSPHINE/NHC. Tình hình nghiên cứu tổng hợp và cấu trúc phức chất Pt(II) chứa olefin. Tình hình nghiên cứu tổng hợp và cấu trúc phức chất Pt(II) chứa dẫn xuất của phosphine. Tình hình nghiên cứu tổng hợp và cấu trúc phức chất Pt(II) chứa NHC.

MỘT SỐ ỨNG DỤNG CỦA PHỨC CHẤT PLATINUM(II). Hoạt tính kháng ung thư của phức chất platinum(II). Hoạt tính xúc tác của phức chất platinum(II). HÓA CHẤT, DỤNG CỤ VÀ THIẾT BỊ NGHIÊN CỨU.

TỔNG HỢP PHỐI TỬ NGHIÊN CỨU TẠO PHỨC. Tổng hợp isopropyl eugenoxyacetate (iPrEugH). Tổng hợp một số muối azolium chloride. TỔNG HỢP CÁC PHỨC CHẤT NGHIÊN CỨU.

Tổng hợp phức chất K[PtCl3(iPrEugH)]. Tổng hợp phức chất [Pt(μ-Cl)(iPrEug)]2. Nghiên cứu tương tác của [Pt(µ-Cl)(iPrEug)]2 với amine dung lượng phối trí hai33 2. Nghiên cứu tương tác của [Pt(µ-Cl)(iPrEug)]2 với dẫn xuất của phosphine.

Nghiên cứu tương tác của [Pt(μ-Cl)(iPrEug)]2 với muối azolium chloride. NGHIÊN CỨU THÀNH PHẦN, CẤU TRÚC CÁC SẢN PHẨM. Nghiên cứu thành phần. Nghiên cứu cấu trúc.

THĂM DÒ HOẠT TÍNH SINH HỌC VÀ HOẠT TÍNH XÚC TÁC CỦA MỘT SỐ PHỨC CHẤT. Thăm dò hoạt tính ức chế tế bào ung thư của một số phức chất. Thăm dò hoạt tính xúc tác của một số phức chất. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN.

TỔNG HỢP, XÁC ĐỊNH THÀNH PHẦN, CẤU TRÚC CÁC CHẤT ĐẦU. Tổng hợp, xác định cấu tạo của iPrEugH. Tổng hợp, xác định cấu tạo của muối azolium chloride. Tổng hợp, xác định thành phần, cấu trúc K[PtCl3(iPrEugH)].

Tổng hợp, nghiên cứu cấu trúc và tính chất của [Pt(μ-Cl)(iPrEug)]2. NGHIÊN CỨU TƯƠNG TÁC CỦA [Pt(μ-Cl)(iPrEug)]2 VỚI AMINE DUNG LƯỢNG PHỐI TRÍ HAI VÀ XÁC ĐỊNH THÀNH PHẦN, CẤU TRÚC PHỨC CHẤT THU ĐƯỢC. Nghiên cứu tương tác của [Pt(μ-Cl)(iPrEug)]2 với amine dung lượng phối trí hai 60 3. Xác định thành phần, cấu trúc các phức chất thu được.

NGHIÊN CỨU TƯƠNG TÁC CỦA [Pt(μ-Cl)(iPrEug)]2 VỚI PHOSPHINE VÀ XÁC ĐỊNH THÀNH PHẦN, CẤU TRÚC PHỨC CHẤT THU ĐƯỢC. Nghiên cứu tương tác của [Pt(μ-Cl)(iPrEug)]2 với phosphine. Xác định thành phần, cấu trúc các phức chất thu được. NGHIÊN CỨU TƯƠNG TÁC CỦA [Pt(μ-Cl)(iPrEug)]2 VỚI MUỐI AZOLIUM CHLORIDE VÀ XÁC ĐỊNH THÀNH PHẦN, CẤU TRÚC PHỨC CHẤT THU ĐƯỢC.

Nghiên cứu tương tác của [Pt(μ-Cl)(iPrEug)]2 với muối azolium chloride. Xác định thành phần, cấu trúc các phức chất thu được. MỘT SỐ KẾT QUẢ RÚT RA TỪ VIỆC SO SÁNH CẤU TRÚC VÀ TÍNH CHẤT CỦA CÁC PHỨC CHẤT NGHIÊN CỨU. Mối quan hệ giữa cấu trúc và tính chất phổ của các phức chất.

Hướng phản ứng của [Pt(μ-Cl)(arylolefin)]2 với phối tử σ cho. HOẠT TÍNH ỨC CHẾ TẾ BÀO UNG THƯ VÀ HOẠT TÍNH XÚC TÁC CỦA MỘT SỐ PHỨC CHẤT. Thăm dò hoạt tính ức chế tế bào ung thư của một số phức chất. Thăm dò hoạt tính xúc tác của một số phức chất.

110 CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ SỬ DỤNG KẾT QUẢ TRONG LUẬN ÁN. 112 CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ LIÊN QUAN ĐẾN HƯỚNG NGHIÊN CỨU CỦA LUẬN ÁN. 113 TÀI LIỆU THAM KHẢO. 128 vi DANH MỤC KÍ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT Kí hiệu Chú giải AlkEugH alkyl eugenoxyacetate br broad (NMR) Bn2-bimy·HCl 1,3-dibenzylbenzimidazolium chloride Bn2-imy·HCl 1,3-dibenzylimidazolium chloride Bn2-tazy·HCl 1,3-dibenzyl-1,2,4-triazolium chloride Bpy 2,2’-bipyridine Cy cyclohexyl ClQOH 5,7-dichloroquinolin-8-ol d doublet (NMR) dd doublet of doublet (NMR) ĐHSPHN Đại học Sư phạm Hà Nội DMSO dimethylsulfoxide DMF dimethylformamide δ độ chuyển dịch hóa học EA elemental analysis ESI MS Electrospray Ionisation Mass Spectrometry EtEugH ethyl eugenoxyacetate HSQC Heteronuclear Single Quantum Coherence HMBC Heteronuclear Multiple Bond Correlation IC50 nồng độ ức chế 50% đối tượng thử IR Infra Red (phổ hấp thụ hồng ngoại) m multiplet (NMR) m/z tỉ lệ khối lượng/điện tích (ESI MS) MeugH methyleugenol MeQOH 2-methylquinolin-8-ol 4-MeBpy 4,4’-dimethyl-2,2’-bipyridine 6-MeBpy 6,6’-dimethyl-2,2’-bipyridine MeEugH methyl eugenoxyacetate M khối lượng phân tử NHC·HCl muối azolium chloride NMR Nuclear Magnetic Resonance vii ov overlap (NMR) Ph phenyl Phen 1,10-phenanthroline i Pr,Bn-bimy·HCl 1-isopropyl-3-benzylbenzimidazolium chloride i PrEugH isopropyl eugenoxyacetate QCOOH quinolin-2-carboxylic acid QOH quinolin-8-ol s singlet (NMR) SafH safrole SC-XRD Single Crystal X-Ray Diffraction t triplet (NMR) ttss tương tác spin spin v/v tỉ lệ thể tích VAST Viện hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam Phức chất Kí hiệu Phức chất Kí hiệu K[PtCl3(iPrEugH)] 1 [PtCl(iPrEug)(4-MeBpy)] 12 [Pt(μ-Cl)(iPrEug)]2 2 [PtCl(iPrEug)(6-MeBpy)] 13 [PtCl(iPrEug)(MeCN)].H2O 3 [PtCl(iPreug)(PCy3)] 14 [PtCl(iPrEug)(DMSO)] 4 [PtCl(iPrEug)(PCy3)2] 15 [PtCl(iPrEug)(DMF)] 5 [PtCl(iPrEug)(PPh3)2] 16 [Pt(iPrEug)(QO)] 6 [PtCl(iPrEug)(Bn2-imy)] 17 [Pt(iPrEug)(MeQO)] 7 [PtCl(iPrEug)(Bn2-bimy)] 18 [Pt(iPrEug)(ClQO)] 8 [PtCl(iPrEug)(Bn2-tazy)] 19 [Pt(iPrEug)(QCOO)] 9 [PtCl(iPrEug)(Bn,iPr-bimy)] 20 [PtCl(iPrEug)(Phen)] 10 [PtBr(iPrEug)(Bn2-bimy)] 21 [PtCl(iPrEug)(Bpy)] 11 [PtI(iPrEug)(Bn2-bimy)] 22 viii DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.

Tính chất của một số amine nghiên cứu tạo phức. Một số tín hiệu cộng hưởng của MeEugH tự do và trong một số phức chất Pt(II), δ (ppm), J (Hz). δ của Ccarbene, độ dài liên kết Pt−Ccarbene trong một số phức chất Pt(II)/NHC. Giá trị IC50 của một số phức chất Pt(II)/quinolin-8-ol, (µM).

Hóa chất và nguồn gốc xuất xứ. Một số thiết bị sử dụng trong quá trình nghiên cứu. Một số tính chất vật lí của các muối tổng hợp. Một số tính chất vật lí của các phức chất 6–13.

Một số tính chất vật lí của các phức chất 14–16. Một số tính chất vật lí của các phức chất 17–22. Các phương pháp xác định cấu tạo của phối tử nghiên cứu tạo phức. Các phương pháp sử dụng nghiên cứu thành phần, cấu trúc phức chất 1–22.

Điều kiện thích hợp để tổng hợp muối 1,3-dibenzylazolium chloride. Một số tính chất vật lí của các phức chất 2−5. Một số giá trị độ dài (Å) và góc liên kết (o) của phân tử anti-2 và 3. Điều kiện thích hợp nhất để tổng hợp các phức chất 6−13.

Một số ion phát hiện được trên phổ ESI-MS của 6−13, m/z (au), %. Tín hiệu 1H NMR của iPrEug trong 2 và 6−13,  (ppm), J (Hz). Một số giá trị góc liên kết của phân tử 7, 9−11 và 13 (0). Một số giá trị độ dài liên kết của phân tử 7, 9−11 và 13 (Å).

Một số thí nghiệm nghiên cứu tương tác của PR3 với 2. Một số tín hiệu NMR của iPrEug trong 2 và 14–16,  (ppm), J (Hz). Giá trị một số độ dài dài (Å) và góc liên kết (o) của phân tử 14 và 16. Một số thí nghiệm nghiên cứu tương tác của azolium chloride với 2.

Cụm pic ion trên phổ +MS của 17–22, m/z (au), cường độ (%). Tín hiệu 1H NMR của iPrEug trong 2 và 17–22,  (ppm), J (Hz). Một số tín hiệu 13C của 2 và 17–22, ppm. Một số giá trị độ dài và góc liên kết của phân tử 18 và 20–22.

Dữ kiện NMR của một số phức chất Pt(II)/olefin, δ (ppm), J (Hz). Độ chuyển dịch hóa học của C9 và C10 trong một số phức chất, ppm. Độ dài liên kết Pt−C9, Pt−C10 và C9−C10 ở một số phức chất, Å. Giá trị IC50 của phức chất nghiên cứu và một số hợp chất, (µM).

Một số thí nghiệm nghiên cứu khả năng xúc tác của 18 cho phản ứng giữa phenylacetylene và 4-bromobenzaldehyde. Kết quả nghiên cứu hoạt tính xúc tác của 17–19 cho phản ứng giữa triethylsilane và phenylacetylene. Ảnh hưởng của phức chất 18 đến phản ứng hydrosilic hóa PhCCH/MePhCCH với dẫn xuất của silane. 106 x DANH MỤC CÁC HÌNH Hình 1.

Sơ đồ tổng hợp một số phức chất cơ platinum(II)/arylolefin. Liên kết σ và π trong anion Zeise (a) và cấu trúc của muối Zeise (b). Hai kiểu phối trí của AlkeugH với Pt(II). Cấu trúc K[PtCl3(EtEugH)] xác định bằng SC-XRD.

Liên kết σ và π trong liên kết kim loại-phosphours. Cấu trúc điện tử và các cấu trúc cộng hưởng của NHC. Công thức một số carbene tự do. Liên kết kim loại-carbene (a) và cấu trúc cis-[PtCl2(NHC)(DMSO)] (b).

Công thức cấu tạo của safrole, eugenol và một số dẫn xuất của eugenol. Cấu trúc của [PtCl(Saf)(piperidine)] xác định bằng SC-XRD. Cơ chế tạo thành phức chất khép vòng hai nhân [Pt2Cl2(AlkEug)2]. Cấu trúc của trans-[PtCl2(MeEugH)(2-aminopyridine] (a) và [PtCl(Meug)(2-methylaniline)] (b) xác định bằng XRD.

Một số nghiên cứu về phức chất của Pt chứa triphenylphosphine. Cấu trúc của trans-[PtCl2(PPh3)2] (a), cis-[PtCl2(PPh3)2] (b) và cis- [PtCl2(PPh3)(prop-2-en-1-o1)] (c). Một số phương pháp tổng hợp phức chất chứa carbene. Cấu trúc của trans-[PtI2(tetramethylxatin-8-ylidene)(cyclohexylamine)] và cis-[PtCl2(1,5-cyclooctadiene)(bis(2,6-diisopropylpheny)imidazol-2-ylidene)] xác định bằng SC-XRD.

Cấu trúc của một số phức chất sử dụng trong điều trị ung thư. Công thức của một số phức chất cis-[PtCl(NH3)2(amine)]NO3. Công thức của một số phức chất dạng cis-[PtCl2(amine1)(amine2)], trans-[PtCl2(arylolefinH)(amine)] và khép vòng [PtCl(arylolefin)(amine)]. Cơ chế phản ứng hidrosilic hóa alkyne.

Sơ đồ tổng hợp muối azolium chloride. Sơ đồ tổng hợp các phức chất nghiên cứu. Phổ 1H NMR của iPrEugH. Cơ chế phản ứng alkyl hóa azole.

Phổ 1H NMR của iPr,Bn-bimy·HCl. Phương trình phản ứng tổng hợp K[PtCl3(iPrEugH)] (1). Tín hiệu 1H NMR của H8, H9, H10 của iPrEugH tự do (a) và trong 1 (b). Phương trình phản ứng tổng hợp [Pt(μ-Cl)(iPrEug)]2 (2).

Một phần phổ +MS (a) và –MS (b) của 2. Quá trình tạo anion trên phổ -MS của 2. Phổ 1H NMR của 2 đo trong CDCl3 tại thời điểm ngay sau khi pha mẫu 54 Hình 3. Phổ 13C NMR của phức chất 2.

Đồng phân anti và syn của 2. Cấu trúc của 2 (a) và 3 (b) xác định bằng phương pháp SC-XRD. Phản ứng tạo thành phức chất đơn nhân [PtCl(iPrEug)(dung môi)] (3−5). Phương trình phản ứng tổng hợp [Pt(iPrEug)(amine)] (6−9).

Một số cấu trúc có thể có của 10−13. Phổ +MS của phức chất 7 (a) và 11 (b). Cụm pic ion [11 - Cl]+ xác định bằng thực nghiệm (a) và tính toán (b). Quá trình hình thành ion trên phổ +MS của 6−9.

Quá trình hình thành ion trên phổ -MS của 6−9. Phổ 1H NMR của 13. Tín hiệu 1H NMR của Bpy tự do (a) và Bpy trong 11 (b). Cấu trúc có thể có của các phức chất 6−9.

Cấu trúc phân tử của 7 (a) và 9 (b) xác định bằng SC-XRD. Cấu trúc phân tử của 10 (a), 11 (b) và 13 (c) xác định bằng SC-XRD. Phản ứng giữa 2 với dẫn xuất của phosphine. Một phần phổ -MS (a) của 15; +MS của 14 (b) và 15 (c).

Sơ đồ hình thành ion trên phổ -MS của 14–16. Sơ đồ hình thành ion trên phổ +MS của 15, 16. Một phần phổ IR của 14 (a) và 15 (b). Một phần phổ 1H NMR của 14.

Một phần phổ 1H NMR của 15. Một phần phổ HSQC của 14. Hai cấu trúc có thể có của 14 và cấu trúc dự kiến của 15, 16. Cấu trúc phân tử 14 (a) và 16 (b) xác định bằng SC-XRD.

Sơ đồ phản ứng của 2 với muối azolium khi có mặt base. Phản ứng tổng hợp 21 và 22.